基質金屬蛋白酶–9調控膝骨關節炎的機制及中醫藥干預

[摘要]"膝骨關節炎（knee"osteoarthritis，KOA）是一種常見的以膝關節發生退行性改變為基礎的關節疾病，并伴隨有半月板損傷、滑膜炎癥、髕骨軟化、韌帶損傷等，目前KOA的確切發病機制尚未明確。基質金屬蛋白酶–9（matrix"metalloproteinase–9，MMP–9）及其特異性抑制劑組織金屬蛋白酶抑制物可降解細胞外基質，在KOA進程中發揮重要作用。本文旨在探討MMP–9在KOA中的作用機制，并分析其作為治療靶點的潛力，綜合分析中醫藥對MMP–9的調控作用。

[關鍵詞]"膝骨關節炎；基質金屬蛋白酶–9；軟骨降解；中醫藥

[中圖分類號]"R274.9""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.13.025

膝骨關節炎（knee"osteoarthritis，KOA）是骨關節炎（osteoarthritis，OA）的常見形式，有較高的發病率和致殘率，且患病率隨著人口老齡化和預期壽命的增長逐年上升[1]。KOA的發病機制復雜，涉及滑膜炎癥、軟骨及軟骨下骨退變、關節炎癥、血管生成、骨質增生等，肥胖、年齡、創傷等因素可通過多種途徑加劇滑膜炎癥、軟骨退變和骨重塑等病理過程，最終導致關節疼痛、僵硬和活動障礙，嚴重影響患者的日常生活功能[2]。KOA發病時促炎與抗炎介質分泌失衡，導致軟骨降解或變性，骨重塑（骨贅形成）或其他炎性改變（滑膜炎）最終使關節內的形態學改變[3-4]。機械負荷可通過激活Hippo信號通路激活核因子–κB（nuclear"factor–κB，NF–κB）信號通路，誘導炎癥和細胞外基質（extracellular"matrix，ECM）降解[5]。近年來研究發現某些基質金屬蛋白酶（matrix"metalloproteinase，MMP）特別是MMP–9及其特異性抑制劑組織金屬蛋白酶抑制物（tissue"inhibitor"of"metalloproteinase–1，TIMP–1）對KOA的發生發展有重要影響[6]。本文旨在探討MMP–9在KOA發生發展中的作用機制，并深入分析MMP–9作為治療靶點的潛力，評估中醫藥對MMP–9的調控作用，為未來KOA的治療研究提供參考。

1""MMP-9的結構與功能調節

MMP–9是一種重要的MMP，在軟骨降解和關節炎癥中發揮重要作用，可降解各種ECM成分，如膠原蛋白、蛋白聚糖和彈性蛋白，導致軟骨退化和破壞[7]。MMP家族包括膠原酶、明膠酶、基質溶素和膜型MMP等，可降解ECM各種蛋白組分，參與炎癥細胞引起的組織破壞，還作為效應分子參與炎癥反應[8-9]。MMP–9又稱明膠酶B，是明膠酶的主要成分之一，可調節ECM重塑，參與骨重塑過程[10-11]。

生理條件下MMP/TIMP的相對平衡是ECM降解的關鍵。TIMP–1通過與MMP–9前體形成復合物抑制其活化；或與激活后的MMP–9結合，使其失去活性[12]。MMP水平升高及與TIMP之間的動態失衡是KOA發病的重要機制[13]。

2""MMP-9誘發和加重KOA的作用機制

MMP–9作為參與KOA進程的關鍵蛋白水解酶，其表達失調直接影響軟骨基質成分的平衡，過度表達可促進Ⅱ型膠原的降解，破壞關節軟骨ECM的合成與降解之間的平衡，并與KOA的發病機制密切相關。此外，MMP–1、MMP–2等其他MMP的過度表達也可能參與KOA的進程。

2.1""軟骨降解

MMP–9可通過多種途徑參與軟骨降解過程。""①能夠直接降解Ⅱ型膠原和蛋白聚糖，導致軟骨的退化和破壞[14]；②通過蛋白水解的方式，激活其他MMP，如激活MMP–13啟動軟骨降解，或激活炎癥信號通路（如NF–κB），增加軟骨破壞，協同加重軟骨的降解，破壞軟骨細胞功能，形成惡性循環[15]；③在機械應力作用下，激活促分裂原活化的蛋白質激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）、NF–κB和Wnt信號通路來調節MMP–9的表達和活性，促進ECM降解，同時，軟骨的力學特性改變，增加關節對機械應力的敏感度，加劇機械應力對軟骨的損傷，促進KOA的發展[16]；④遺傳因素可影響MMP–9的表達水平、活性及對機械應力的敏感度，從而影響KOA的發生發展[17]。如攜帶MMP–9-1562T等位基因的個體，MMP–9表達和活性增加，KOA風險增加[18]。攜帶-66T等位基因的個體，TIMP–1表達和活性降低，削弱對MMP的抑制作用，加速軟骨降解。此外，MMP–9和TIMP–1的基因多態性破壞MMP/TIMP的平衡，加劇KOA的發展。

2.2""炎癥反應

MMP–9可通過激活NF–κB、MAPK信號通路促進炎癥介質如白細胞介素–1β（interleukin–1β，IL–1β）和腫瘤壞死因子–α（tumour"necrosis"factor–α，TNF–α）釋放，促進關節腔內的炎癥反應[19-20]。同時MMP–9也參與招募免疫細胞，釋放更多炎癥因子，進一步促進軟骨降解和骨質破壞，加重KOA的炎癥反應[21-22]。此外，IL–1β、TNF–α等主要炎癥因子又可促進軟骨細胞和滑膜細胞中的MMP–9表達，形成正反饋循環，加劇KOA的炎癥反應。

2.3""血管生成

MMP–9可促進血管生成。一方面，MMP–9通過調控MAPK和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等信號通路，刺激血管內皮生長因子表達，促進血管內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成，提供新生血管的形成途徑[23-24]；另一方面，MMP–9影響生長因子如骨形態發生蛋白（bone"morphogenetic"protein，BMP）、轉化生長因子–β和成纖維細胞生長因子的活性，從而影響骨重塑及軟骨細胞的增殖、分化和代謝，加劇軟骨的降解和骨質破壞，并在KOA進程中加劇炎癥反應[25-26]。在KOA進程中，血管生成導致炎癥細胞浸潤和炎癥因子釋放增加，加劇關節炎癥；新生血管又為關節腔提供更多的血液供應，進一步加重軟骨降解和骨質破壞。

2.4""骨重塑

MMP–9參與骨重塑，既可促進骨形成，也可促進骨吸收[27]。①促進骨形成：MMP–9通過降解基質，釋放生長因子，激活骨祖細胞，提供充足的血液供應；同時調控骨骼發育相關的Wnt和BMP信號通路，促進骨形成[28]。②促進骨吸收：MMP–9激活破骨細胞，降解包括Ⅰ型膠原蛋白在內的骨基質，促進破骨細胞的附著和骨吸收；并調控骨骼重塑相關的NF–κB受體激活蛋白配體/NF–κB受體激活蛋白/護骨因子信號通路，促進骨吸收[29]。在KOA中，MMP–9活性的增加可促進骨吸收和骨贅形成，加重癥狀。

MMP–9由關節軟骨中的單核細胞和巨噬細胞分泌，其表達水平與KOA的嚴重程度呈正相關，并隨著軟骨磨損加重而升高。MMP–9可降解α1抗胰蛋白酶，保持中性粒細胞彈性蛋白酶活性，加強MMP-13活性，促進炎癥進展[30]。中性粒細胞彈性蛋白酶的水平和活性可反映疾病的狀態和嚴重程度。研究發現膿毒性膝關節炎中MMP–9表達顯著高于無菌性炎癥（風濕性關節炎、OA），且感染性滲出液中的MMP–9/TIMP–1比值升高[31-32]。微陣列數據集分析發現MMP–9和Ⅲ型膠原蛋白α1鏈是OA的潛在生物標記物，其表達水平可被IL–1β上調[33]。大鼠糖尿病OA模型中，關節腔內MMP–9的過度表達加重病理形態學變化[34]。TNF–α和前列腺素E2均能使MMP–9表達升高，MMPs/TIMP–1比例失衡，加重軟骨基質破壞，參與KOA的進程[32]。

3""MMP-9在KOA中的研究進展及中醫藥調控

3.1""MMP-9的表達水平

血清中的MMP–9主要來源于軟骨、滑膜及血管內皮細胞等，其水平升高反映機體軟骨降解和炎癥反應的活躍程度。研究表明KOA患者關節液中MMP–9的含量明顯高于正常人，且KOA越嚴重，關節液中MMP–9的含量越高[35]。在KOA早期階段，軟骨組織中MMP–9表達開始上調，并隨著KOA的進展不斷加重，形成惡性循環，進一步加速軟骨降解。同時，滑膜組織中的MMP–9水平也顯著升高，進一步加重滑膜炎癥，促進軟骨降解。因此，MMP-9表達水平可作為KOA診斷和預后評估的參考標準，但仍需更多臨床研究驗證。

3.2""MMP-9在KOA中的中醫藥調控

中醫藥在KOA的防治中展現出獨特的優勢，強調從整體出發，調整機體陰陽平衡和氣血運行，改善關節微環境，抑制軟骨降解。研究發現中醫藥可通過多種途徑干預MMP–9的表達和活性，防治KOA。①抑制MMP–9表達：活血化瘀類中藥丹參、紅花等通過抑制MMP–9表達減緩軟骨基質降解。丹參可通過抑制NF–κB信號通路激活，減少MMP–9轉錄和表達[36]；紅花的主要成分紅花黃素可調控NF–κB和MAPK信號通路，降低MMP–9表達[37]。清熱解毒類中藥金銀花、蒲公英等可抑制炎癥反應，抑制MMP–9表達。金銀花提取物可通過抑制TNF–α、IL–1β等促炎因子釋放，減少MMP–9表達[38]；蒲公英提取物可抑制巨噬細胞活化，減少炎癥細胞浸潤，降低MMP–9表達[39]。熟地黃、枸杞子等補肝腎的中藥可改善軟骨細胞代謝，抑制MMP–9表達[40]。黃芪提取物在體外干預實驗中下調MMP–9表達，減緩ECM分解，保護軟骨延緩KOA進展[41]。②調節MMP–9的活性：一些中藥單體如姜黃素等可通過抑制血管生成和滑膜增生，調節相關信號通路，發揮保護軟骨下骨的作用[42]；中藥提取物黃芪多糖等可抑制Toll樣受體4/NF–κB"p65信號通路激活，改善KOA的軟骨降解、氧化應激和炎癥反應，減輕關節損傷[43]。中藥蠲痹膠囊可顯著降低兔血清中MMP–9含量，減少軟骨基質降解，達到改善關節功能的目的[44]。

研究發現多種中藥成分如姜黃素、白藜蘆醇、熊果酸、丹皮酚、綠原酸等可通過抑制NF–κB、MAPK信號通路從而抑制MMP–9表達[45-48]；此外，黃芪多糖、三七皂苷等可改善關節微環境、促進軟骨細胞修復[49]。呂娜等[50]發現針刺聯合艾灸治療可降低KOA患者的MMP–9、TIMP–1含量和MMP–9/TIMP–1比值。然而，目前關于中醫藥對MMP–9調控作用的臨床研究仍較少，且樣本量有限，還需進一步的研究驗證這些結果。

4""MMP-9在KOA中的治療潛力

研究發現MMP–9/MMP–14軸可作為對骨損耗疾病狀態進行干預的潛在靶標，靶向該軸可同時阻斷MMP–9的酶解作用和炎癥放大效應，為KOA提供多靶點治療策略[51]。針對MMP–9在KOA中的治療策略主要包括：①小分子抑制劑[52]：通過直接抑制MMP–9活性，減少軟骨基質降解和緩解炎癥反應。GM6001[53-54]、Marimastat和Batimastat等在體外實驗中顯示出顯著的抑制作用，但臨床應用中存在如骨骼肌疼痛和肝臟毒性等不良反應，中醫藥中的活性成分可通過調控MMP–9的轉錄或翻譯途徑，為開發低毒高效的抑制劑提供新思路。②單克隆抗體：MED13404可阻斷MMP–9活性及炎癥信號通路，目前還處于臨床試驗階段，初步結果表明可緩解關節軟骨退化。聯合中醫藥的輔助作用可增強其療效并減輕不良反應。③基因治療：使用反義寡核苷酸或siRNA沉默MMP–9表達，從轉錄水平抑制其合成，可阻斷軟骨基質降解。聯合中醫藥可增強基因載體的靶向性，提高其安全性。④生物抑制劑：如IL–1抑制劑和TNF–α抑制劑，阻斷炎癥因子信號通路可間接降低MMP–9表達，中醫藥與之聯用可通過多途徑協同降低MMP–9表達，增強治療效果。此外，中藥本身含有豐富的抗炎成分，多種傳統草藥和復方已被證實能有效降低MMP–9水平，其作用機制可能涉及調節炎癥反應、促進軟骨修復及抑制關節退變等多個方面，與非甾體抗炎藥和糖皮質激素相比，中醫藥展現出更溫和且全面的治療特點[55]。未來需進一步研究這些治療策略的有效性和安全性，并針對MMP–9開發更安全、更高效的抑制劑，同時可考慮聯合其他治療方法，如抗炎藥物、生長因子等，達到更好的治療效果。

5""總結與展望

MMP–9在KOA的發生發展中發揮重要作用，是潛在的治療靶點，針對MMP–9的治療策略如MMP–9抑制劑和基因治療有望為KOA患者帶來新的治療選擇。同時，中醫藥在調控MMP–9方面具有獨特的優勢，未來可將MMP–9作為治療KOA的重要靶點，結合中醫藥的優勢，開發更有效和精準的治療方法。此外，還應深入研究MMP–9在KOA病理生理學中的具體作用機制及與其他治療靶點之間的相互作用，并建立更有效的診斷和預后模型。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–26）

（修回日期：2025–04–17）