帕金森病患者SIRT1/NF-κB信號通路與認知功能障礙的相關性

[摘要]"目的"研究帕金森病（Parkinson’s"disease，PD）患者沉默信息調節因子2相關酶1（silent"mating"type"information"regulation"2"homolog"1，IRT1）/核因子κB（nuclear"factor"κB，SIRT1/NF-κB）信號通路與認知功能損害（cognitive"impairment，CI）的相關性及診斷意義。方法"選取2017年9月至2021年3月于臺州市第二人民醫院住院的119例PD患者作為PD組，根據研究對象認知功能障礙情況分為PD認知功能正常（normal"cognitive，NC）組（n=33）、PD輕度認知功能障礙（mild"cognitive"impairment，MCI）組（n=58）、帕金森病癡呆（dementia"in"Parkinsons"disease，PDD）組（n=28）。另選取同期來院體檢的50例健康者為正常對照組。入院后檢測所有受試者外周血中SIRT1/NF-κB信號通路相關分子表達水平，并通過偏相關分析法分析PD患者SIRT1/NF-κB信號通路表達與認知功能的關系，采用Cox比例風險回歸模型分析影響因素，采用受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）評價SIRT1/NF-κB信號通路的診斷效能。結果"PD組患者的SIRT1"mRNA表達均低于正常組，NF"κB"mRNA表達高于對照組（Plt;0.05），進一步對PD組患者進行分層比較，發現PDD患者的SIRT1mRNA表達均低于MCI、NC患者（Plt;0.05），SIRT1"mRNA、NF-κB"mRNA與MoCA評分存在明顯相關性（r=0.637、–0.527，Plt;0.05）。Cox回歸分析結果顯示，高Hoehn-Yahr分期及高表達NF-κB"mRNA為影響PD患者發生CI的獨立危險因素，高表達SIRT1"mRNA、高教育程度為PD患者發生CI的獨立保護因素；ROC曲線分析結果顯示，SIRT1"mRNA、NF-κB"mRNA表達均可診斷PD患者繼發CI，兩者均具有良好的預測作用（Plt;0.05）。結論"PD繼發CI患者外周血中SIRT1"mRNA、NF-κB"mRNA的表達與認知功能有較強的相關性，早期加強PD患者外周血SIRT1"mRNA、NF-κB"mRNA表達的檢測，可在診斷及預后中發揮重要作用。

[關鍵詞]"帕金森??；SIRT1/NF-κB信號通路；認知功能障礙

[中圖分類號]"R573.9""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.08.008

Correlation"between"SIRT1/NF-κB"signaling"pathway"and"cognitive"impairment"in"patients"with"Parkinson’s"disease

ZHANG"Lixia，"LANG"Zegao，"WANG"Hui

Department"of"Neurology，"Taizhou"Second"People’s"Hospital，"Taizhou"317200，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"study"the"correlation"and"diagnostic"significance"of"the"silent"information"regulator"2"related"enzyme"1"（SIRT1）/nuclear"factor"kappa"B"（NF-κB）"signaling"pathway"and"cognitive"impairment"（CI）"in"patients"with"Parkinson’s"disease"（PD）."Methods"A"total"of"119"patients"with"primary"PD"diagnosed"and"treated"be"in"Taizhou"Second"People’s"Hospital"from"September"2017"to"March"2021"were"selected"as"PD"group."According"to"cognitive"function"status"of"subjects，"research"subjects"were"divided"into"normal"cognitive"（NC）"group"（n=33），"mild"cognitive"impairment"（MCI）"group"（n=58），"and"dementia"subgroup"（PDD）"group"（n=28）."In"addition，"50"healthy"people"for"physical"examination"during"the"same"period"were"selected"as"normal"control"group."After"admission，"the"peripheral"blood"levels"of"SIRT1/NF-κB"signaling"pathway"related"molecules"in"all"subjects"were"detected，"and"relationship"between"expression"of"SIRT1/NF-κB"signaling"pathway"and"cognitive"function"in"PD"patients"was"analyzed"by"partial"correlation"analysis."Cox"proportional"hazards"regression"model"was"used"to"analyze"the"influencing"factors，"and"receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"was"used"to"evaluate"the"diagnostic"efficacy"of"the"SIRT1/NF-"κB"signaling"pathway."Results"SIRT1"mRNA"expression"in"PD"group"was"significantly"lower"than"normal"control"group，"while"NF-κB"mRNA"expression"was"higher"than"normal"control"group（Plt;0.05）."PD"group"was"further"stratified"and"compared，"and"it"was"found"that"SIRT1"mRNA"expression"of"PDD"patients"was"significantly"lower"than"that"of"NC"and"MCI"patients"（Plt;0.05）."SIRT1"mRNA"and"NF-κB"mRNA"had"significant"correlation"with"MoCA"score"（r=0.637，"–0.527，"Plt;0.05）."Cox"regression"analysis"showed"that"high"H-Y"staging"and"high"expression"of"NF-κB"mRNA"were"independent"risk"factors"for"occurrence"of"CI"in"PD"patients，"and"high"expression"of"SIRT1"mRNA"and"high"education"level"were"independent"protective"factors"for"PD"patients."ROC"curve"analysis"showed"that"SIRT"1"and"NF-κB"mRNA"expression"diagnosed"secondary"CI"in"PD"patients，"and"both"had"good"predictive"effects"（Plt;0.05）."Conclusion"SIRT1"mRNA"and"NF-κB"mRNA"were"highly"expressed"in"the"peripheral"blood"of"patients"with"PD"secondary"to"CI，"and"had"strong"correlation"with"cognitive"function."Early"enhancement"of"the"detection"of"SIRT1"mRNA"and"NF-κB"mRNA"expression"in"peripheral"blood"of"PD"patients"can"play"an"important"role"in"diagnosis"and"prognosis.

[Key"words]"Parkinson’s"disease;"SIRT1/NF-κB"signaling"pathway;"Cognitive"impairment

帕金森?。≒arkinson’s"disease，PD）患者日益增加，65歲以上人群患病率為1.7%[1-2]。隨著病程的進展，約有20%～80%的PD患者會發展為帕金森病癡呆（dementia"in"Parkinson’s"disease，PDD）[3]。研究表明同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）通過調控α-突觸核蛋白、富亮氨酸重復激酶2等效應分子的轉錄激活c-Jun氨基末端激酶/應激活化蛋白激酶（C-Jun"N-terminal"kinase/stress-activated"protein"kinase，JNK/SAPK）信號通路誘導神經元細胞凋亡，從而促進PD伴認知障礙、精神障礙的發生和發展。現階段，PD患者與認知功能損害（cognitive"impairment，CI）的關聯機制尚不明確，研究表明細胞凋亡、氧化損傷、神經毒性、系統炎癥等所誘發的突觸喪失、神經元死亡在PD患者繼發CI的發生、發展過程中扮演重要角色[3-5]。沉默信息調節因子2相關酶1（silent"mating"type"information"regulation"2"homolog"1，SIRT1）可大量表達于海馬神經元內，抑制核因子κB（nuclear"factor"κB，NF-κB）轉錄，進而抑制其活性和氧化應激，有減少神經元細胞凋亡、保護神經的作用[6]。在動物實驗探索PD伴認知障礙、精神障礙發生發展的基礎上對SIRT1/NF-κB信號通路與PD患者繼發CI的關系做進一步研究，探尋其可能潛在的臨床意義。

1""對象與方法

1.1""研究對象

選取2017年9月至2021年3月于臺州市第二人民醫院住院的119例PD患者為PD組。納入標準：①符合PD診斷標準[7]；②年齡18～80歲；③能完成心理測試評估。排除標準：①帕金森疊加綜合征，血管性癡呆、阿爾茨海默病、藥源性帕金森綜合征者；②嚴重疾病如肝腎功能損害、心臟病、腫瘤等疾病；③顱內病變如腦出血、腦梗死、腫瘤、感染、中毒等。將研究對象根據帕金森病認知功能狀態及蒙特利爾認知評估量表（Montreal"cognitive"assessment，MoCA）評分[8]分為3組：PD認知功能正常（normal"cognitive，NC）組（n=33）、PD輕度認知功能障礙（mild"cognitive"impairment，MCI）組（n=58）、帕金森病癡呆（dementia"in"Parkinson’s"disease，PDD）組（n=28）。另選取同期體檢的50名健康者為正常對照組，入選者均簽署知情同意書。PD患者與正常對照組一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經臺州市第二人民醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：TZEY-"LW-2022-02）。

1.2""研究方法

1.2.1""臨床資料收集""收集納入者的年齡、性別、職業、受教育程度，病史資料，同時對患者尿酸（uric"acid，UA）、Hcy等水平進行測定，在問卷調查過程中剔除重復樣本和不合格問卷。

1.2.2""SIRT1/NF-κB信號通路相關分子檢測""早晨空腹抽取外周血4ml離心分離上清液后，取2ml血液標本提取細胞總RNA，所提取的總RNA質量和濃度均符合聚合酶鏈反應（polymerase"chain"reaction，PCR）要求，測定A260、A280值，并計算總RNA濃度，–80℃凍存，所有樣本均于1個月內集中檢測。按照反轉錄試劑盒說明書，選擇2"μl"RNA溶液行反轉錄，獲得互補脫氧核糖核酸（complementary"DNA，cDNA）模板。以β-肌動蛋白（β-actin）為內參，反轉錄-PCR（rever"transcription-"PCR，RT-PCR）法檢測SIRT1、編碼NF-κB的信使核糖核酸（NF-κB"messenger"RNA，NF-κB"mRNA）表達，反應完畢后，計算機自動分析并得出各樣本的拷貝數。反應條件：95℃預變性30s；95℃變性10s；60℃退火20s；70℃延伸10s，共40個循環。為避免因各樣本總RNA濃度的不同或其他不可控因素導致的誤差，同一條件檢測3次取平均值[9]。

1.2.3""MoCA評分標準""MoCA根據臨床經驗并參考精神狀態檢查量表編制[10]：主要包括語言、記憶、抽象思維、執行功能、視結構技能、注意與集中、計算和定向力等7個認知領域；若受教育年限lt;12年，則測定分基礎上加1分校正偏差。該量表總分30分，26分以上屬于正常，分值與認知功能呈正相關關系。評定由患者主治醫師完成，確保結果可靠。

1.3""統計學方法

采用SPSS"19.0統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（"）表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。相關關系檢驗采用Person相關分析，多因素分析采用Cox回歸模型，采用受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）分析診斷價值。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""研究對象的一般資料比較

PD患者不同亞組間受教育程度、病程、Hoehn-Yahr分期、統一帕金森病評定量表（unified"Parkinson’s"disease"rating"scale，UPDRS）-Ⅲ、MoCA總分等比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見表1。

2.2""研究對象SIRT1/NF-κB信號通路相關分子比較

PD組患者的SIRT1"mRNA表達均低于正常對照組，NF-κB"mRNA表達高于正常對照組（Plt;0.05），PDD組患者SIRT1"mRNA表達均低于MCI組、NC組，（Plt;0.05），NF-κB"mRNA表達則呈現相反趨勢。

2.3""PD患者SIRT1/NF-κB信號通路相關分子與MoCA評分的相關性分析

Pearson分析結果表明，PD患者外周血中SIRT1"mRNA、NF-κB"mRNA與MoCA評分呈負相關（r=0.623、–0.508，Plt;0.05）。采用偏相關分析法，校正文化程度、高血壓后，發現SIRT1"mRNA、NF-κB"mRNA與MoCA評分仍存在明顯相關性（r=0.637、–0.527，Plt;0.05）。

2.4""PD患者發生CI的多因素Cox回歸分析

Cox回歸分析結果顯示，高Hoehn-Yahr分期及高表達NF-κB"mRNA為影響PD患者發生CI的獨立危險因素，高表達SIRT1"mRNA、高教育程度為PD患者發生CI的獨立保護因素。見表2。

2.5""SIRT1/NF-κB信號通路相關分子對PD患者繼發CI診斷價值的ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示，SIRT1"mRNA、NF-κB"mRNA表達均可診斷PD患者繼發CI（Plt;0.05）。SIRT1"mRNA以≤0.95作為預測的臨界值，曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.760，敏感度和特異性最高分別為80.91%和87.09%；NF-κB"mRNA以≥4.00作為預測的臨界值，AUC為0.772，敏感度和特異性最高分別為79.59%和85.92%。兩者擬合預測的AUC、敏感度、特異性分別為0.875、86.81%、90.36%。見圖1。

3""討論

PD是一種中老年人慢性神經系統變性疾病，約有20%～57%的PD患者在診斷后3～5個月內出現PD-MCI，甚至部分患者進展為PDD[2]。既往對PD-CI的預測因素包括年齡、運動障礙嚴重程度及表型、認知量表，但上述指標與診斷醫師的主觀性及臨床經驗密切相關[11-14]。研究表明神經炎癥參與多種神經變性疾病的致病過程，SIRT1在海馬神經元內表達豐富，參與神經變性疾病的發生、發展[15-17]。NF-κB屬于Rel轉錄因子蛋白家族，是SIRT1的下游作用靶點之一，可共同介導機體DNA損傷修復、氧化應激、炎性反應等生理過程[18]。Kang等[19]研究表明通過上調SIRT1抑制NF-κB途徑可保護細胞免受線粒體功能障礙，進一步起到對PD神經損傷的保護作用。研究證實SIRTl可直接乙?；疦F-κB，導致NF-κB的核定位信號區丟失，抑制其磷酸化、核轉錄，進一步減緩炎癥因子和趨化因子的產生，防止炎癥引起的神經元損傷[20]。

本研究PD組患者的NF-κB"mRNA表達均高于正常對照組，PD組患者的SIRT1"mRNA表達均低于正常對照組，PDD組患者的SIRT1mRNA表達均低于MCI組、NC組，同時NF-κB"mRNA表達則呈相反趨勢，提示PD患者伴有SIRT1/NF-κB信號通路紊亂現象。SIRT1/NF-κB信號通路相關分子與PD患者認知功能相關。

綜上，PD繼發CI患者外周血中的SIRT1"mRNA、NF-κB"mRNA表達與認知功能障礙有較強的相關性。SIRT1"mRNA、NF-κB"mRNA表達異?？勺鳛轭A測CI的獨立評估標志物，兩者診斷PD繼發CI時均有良好的敏感度和特異性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] Zhang"Z"X，"Roman"G"C，"Hong"Z，"et"al."Parkinson’s"disease"in"China："Prevalence"in"Beijing，"Xian"and"Shanghai[J]."Lancet，"2005，"365"（9459）："595–597.

[2] Xu"T，"Dong"W，"LiuJ，"et"al."Disease"burden"of"Parkinson’s"disease"in"China"and"its"provinces"from"1990"to"2021："Findings"from"the"global"burden"of"disease"study"2021[J]."Lancet"Reg"Health"West"Pac，"2024，"46："101078.

[3] Sezgin"M，"Bilgic"B，"Tinaz"S，"et"al."Parkinson’s"disease"dementia"and"lewy"body"disease[J]."Semin"Neurol，"2019，"39（2）："274–282.

[3] Anastasopoulos"D."Tremor"in"Parkinson’s"disease"may"arise"from"interactions"of"central"rhythms"with"spinal"reflex"loop"oscillations[J]."J"Parkinson’s"Dis，"2020，"10（2）："383–392.

[4] Oltra"J，"Segura"B，"Uribe"C，"et"al."Sex"differences"in"brain"atrophy"and"cognitive"impairment"in"Parkinson’s"disease"patients"with"and"without"probable"rapid"eye"movement"sleep"behavior"disorder[J]."J"Neurol，"2021，"45（16）："1–9.

[5] Hauser"R"A，"Lew"M"F，"Comella"C"L，"et"al."Nighttime"and"morning"OFF"improvements"with"opicapone"in"patients"with"Parkinson’s"disease"and"motor"fluctuations："BIPARK-1"and"BIPARK-2"pooled"subanalyses[J]."Parkinson"Relat"Disord，"2020，"79（24）："53–54.

[6] Tang"X"L，"Wang"X，"Fang"G，"et"al."Resveratrol"ameliorates"sevoflurane-induced"cognitive"impairment"by"activating"the"SIRT1/NF-κB"pathway"in"neonatal"mice[J]."J"Nutr"Biochem，"2020，"90（17）："1085–1090.

[7] Postuma"R"B，"Berg"D，"Stern"M，"et"al."MDS"clinical"diagnostic"criteria"for"Parkinson’s"disease[J]."Mov"Disord，"2015"，"30（12）："1591–1601.

[8] 中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組，"中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙學組，"中華醫學會神經病學分會神經心理與行為神經病學學組."帕金森病癡呆的診斷標準與治療指南（第二版）[J]."中華神經科雜志，"2021，"54（8）："762–771.

[9] QU"C，"QU"C，"XU"L."Nuclear"receptor"TLX"may"be"through"regulating"the"SIRT1/NF-κB"pathway"to"ameliorate"cognitive"impairment"in"chronic"cerebral"hypoperfusion[J]."Brain"Res"Bull，"2021，"166（28）："142–149.

[10] Nasreddine"Z"S，"Patel"B"B."Validation"of"montreal"cognitive"assessment，"MoCA，"alternate"french"versions[J]."Canadian"J"Neurol"Sci，"2016，"43（5）："665–671.

[11] Wallace"E"R，"Segerstrom"S"C，"van"Horne"C"G."Meta-analysis"of"cognition"in"Parkinson’s"disease"mild"cognitive"impairment"and"dementia"progression[J].""Neuropsychol"Rev，"2022，"32（1）："149–160.

[12] Zhang"L，"Chen"Y，"Liang"X，"et"al."Prediction"of"quality"of"life"in"patients"with"parkinson’s"disease"with"and"without"excessive"daytime"sleepiness："A"longitudinal"study[J]."Front"Aging"Neurosci，"2022，"14："846563.

[13] Bari"B"A，"Chokshi"V，"Schmidt"K，"et"al."Locus"coeruleus-norepinephrine："Basic"functions"and"insights"into"Parkinson’s"disease[J]."Neur"Regenerat"Res，"2020，"15（6）："1006–1013.

[14] Waddington"J"L."Psychosis"in"Parkinson’s"disease"and"parkinsonism"innbsp;antipsychotic-naive"schizophrenia"spectrum"psychosis："Clinical，"nosological"and"pathobiological"challenges[J]."Acta"Pharmacol"Sin，"2020，"41（3）："513–519.

[15] Li"R"，"Li"Y，"Mu"M，"et"al."Multifunctional"nanoprobe"for"the"delivery"of"therapeutic"siRNA"and"real-time"molecular"imaging"of"Parkinson’s"disease"biomarkers[J]."ACS"Appl"Mater"Inter，"2021，"13（10）："36–42.

[16] Santaella"A，"Kuiperij"H"B，"Rumund"A"V，"et"al."Inflammation"biomarker"discovery"in"Parkinson’s"disease"and"atypical"parkinsonisms[J]."BMC"Neurol，"2020，"20（1）："332–337.

[17] Li"M，"Meng"N，"Guo"X，"et"al."Dl-3-n-butylphthalide"promotes"remyelination"and"suppresses"inflammation"by"regulating"AMPK/SIRT1"and"STAT3/NF-κB"signaling"in"chronic"cerebral"hypoperfusion[J]."Front"Aging"Neurosci，"2020，"12（7）："137–143.

[18] Fan"X，"Zhang"L，"Li"H，"et"al."Role"of"homocysteine"in"the"development"and"progression"of"Parkinson’s"disease[J]."Ann"Clin"Transl"Neurol，"2020，"7（11）："2332–2338.

[19] Kang"S，"Li"J，"Yao"Z，"et"al."Cannabidiol"induces"autophagy"to"protects"neural"cells"from"mitochondrial"dysfunction"by"upregulating"sirt1"to"inhibits"NF-κB"and"NOTCH"pathways[J]."Front"Cell"Neurosci，"2021，"15（4）："601–605.

[20] Ali"A，"Shah"S"A，"Zaman"N，"et"al."Vitamin"D"exerts"neuroprotection"via"SIRT1/nrf-2/"NF-kB"signaling"pathways"against"D-galactose-induced"memory"impairment"in"adult"mice[J]."Neurochem"Int，"2021，"10（5）："93–99.

（收稿日期：2024–10–23）

（修回日期：2025–02–10）