基于專利挖掘的中藥復方干預化療后骨髓抑制研究

[摘要]"目的"探討中藥復方專利干預化療后骨髓抑制的處方配伍規律，為中藥研發提供參考。方法"檢索國家知識產權局專利庫從建庫至2024年10月29日的中藥復方專利干預化療后骨髓抑制的處方數據。共納入63項專利，涉及中藥668味。對納入中藥進行頻次、性味歸經統計及關聯規則和聚類分析，并構建核心網絡。結果"中藥性味以涼、溫及甘、苦、辛為主，多歸肺、肝、脾三經，高頻藥物有黃芪、當歸等，常用藥對有黃芪–當歸，黃芪–白術等。結論"本研究利用數據挖掘探討中藥復方專利干預化療后骨髓抑制的處方配伍規律，當歸、黃芪是化療后骨髓抑制治療的核心中藥。

[關鍵詞]"化療后骨髓抑制；專利；復方；數據挖掘

[中圖分類號]"R273；R289.5""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.08.019

Post-chemotherapy"myelosuppression"after"Chinese"medicine"compound"intervention"chemotherapy"based"on"patent"mining

JIN"Wang1，"LI"Sheng2，"PAN"Yinping3

1.Department"of"Oncology，"Zhejiang"Xinda"Hospital，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China;"2.Intensive"Care"Unit，"Huzhou"Wuxing"District"Hospital"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China;"3.Respiratory"Medicine，Huzhou"Hospital"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"prescription"compatibility"of"post-chemotherapy"myelosuppression"after"traditional"Chinese"medicine"（TCM）"compound"patent，"and"provide"reference"for"research"and"development"of"Chinese"medicine."Methods"Search"formulary"data"of"post-chemotherapy"myelosuppression"after"TCM"compound"patent"from"the"patent"database"from"buiding"to"October"29，2024."A"total"of"63"patents"were"included，"involving"668"flavors"of"TCM."The"frequency，"properties"and"taste"statistics，"association"rules"and"cluster"analysis"were"conducted，"and"core"network"was"constructed."Results"Chinese"medicine"flavor"were"mainly"cool，"warm，"sweet，"bitter，"xin，"mostly"return"to"the"lung，"liver，"spleen"three"classics，"high"frequency"drugs"included"Huangqi，"Danggui，"etc."Common"medicine"included"Huangqi-Danggui，"Huangqi-Baizhu，"etc."Conclusion"This"study"uses"data"mining"to"explore"the"prescription"compatibility"rule"of"post-chemotherapy"myelosuppression"after"TCM"compound"patent"intervention."Huangqi"and"Danggui"are"core"Chinese"medicine"treating"post-chemotherapy"myelosuppression.

[Key"words]"Post-chemotherapy"myelosuppression;"Patents;"Compound"TCM;"Data"mining

惡性腫瘤是全球面臨的重大健康問題，2022年全球癌癥新發病例近2000萬，死亡970萬，其中亞洲地區新增和死亡病例數均居全球第一，尤以中國占比最大[1]。惡性腫瘤目前仍以化學治療為最常用、最重要的治療方式，貫穿治療始終。但因其無差別殺傷細胞，不可避免導致一些不良反應，以化療后骨髓抑制最為常見。其主要表現為白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數減少，及免疫力下降等，進而導致感染、貧血及出血等嚴重并發癥，導致治療延期，甚至危及患者生存。

現代醫學治療骨髓抑制已取得一定成效，但仍存在弊端，其治療價格昂貴，同時現代醫學藥物可引起諸多不良反應。因此，如何有效且無不良反應地解決化療后骨髓抑制愈發引起重視。中醫藥治療注重整體觀和辨證論治，對臨床治療化療引起的骨髓抑制發揮越來越重要的作用[2]。中藥對化療藥物本身可起到增效減毒，提高患者對化學治療的耐受性和依從性，同時中醫藥可治療腫瘤本身及其他并發癥，其有效性、安全性在大量臨床研究中得以證實。本研究旨在挖掘中藥復方專利干預化療后骨髓抑制的配伍規律，為臨床治療化療后骨髓抑制提供新的用藥參考。

1""資料與方法

1.1""資料來源

在中國專利公布公告網站（http：//epub.cnipa.gov.cn）選擇發明公布及發明授權類型，以化療后骨髓抑制為關鍵詞進行檢索，對每一項專利進行篩查并2次核對得到最終專利數據。數據檢索時間為網站建立起至2024年10月29日。最終納入專利63項。納入標準：①干預化療后骨髓抑制的中藥復方（含中藥萃取物）專利；②專利名稱未說明干預化療后骨髓抑制，但其摘要或詳情頁中說明可干預化療后骨髓抑制的專利。排除標準：①非干預化療后骨髓抑制的專利；②食品、飲品、保健品類專利；③使用方法為外用的專利。中藥名規范優先參考《中華人民共和國藥典》2020年版[3]、《中華本草》[4]、《中藥大辭典》[5]進行規范。若專利復方組成相同，該藥物組僅錄入1次。最終納入專利63項。

1.2""統計學方法

采用SPSS"Modeler18.0軟件進行中藥頻數統計，并運用Apriori關聯規則進行關聯分析，設置最大前項數為2，條件支持度≥10%，規則置信度≥70%。導入Cytoscape"3.10.2構建中藥核心復雜網絡彌補Apriori算法評判標準相對單一的不足。計算中藥節點在網絡中的拓撲學屬性值，包括中藥連接度、接近中心性等，據此挖掘核心藥物關系，建構核心網絡。利用SPSS"Statistics"26.0進行系統聚類分析。

2""結果

2.1""專利公布情況

納入的63項專利公布時間為1994年4月至2024年10月，其中1994年至2004年共公布專利7項，2005年至2015年共公布專利14項，2016年至2024年共公布專利42項。

2.2""藥物頻數分析

納入專利共涉及處方63首，中藥頻次共668次，涉及中藥186味，單項專利最多28味，平均（10.60±5.02）味。高頻藥物有黃芪、當歸、白術、雞血藤等，見表1。中藥性味歸經專利復方的中藥多歸肺、肝、脾三經，性味以涼、溫及甘、苦、辛居多，見圖1。中藥功效專利復方的中藥多用補虛藥，其次為活血化瘀藥及清熱藥，補虛藥中尤以補氣藥占比最大，其次為補血藥、補陰藥。

2.3""中藥的關聯分析

國家專利中藥復方干預化療后骨髓抑制常用的對藥有黃芪–當歸、黃芪–白術、黃芪–雞血藤、黃芪–女貞子、白術–茯苓、黃芪–枸杞子、當歸–熟地黃等。常用的角藥組合：黃芪–熟地黃–當歸、黃芪–雞血藤–當歸、白術–茯苓–當歸等。見圖2，表2。

2.4""核心中藥網絡構建與聚類分析

將SPSS"modeler關聯分析數據導入Cytoscape軟件得到網絡，2次計算各節點連接度的中位數為27，選取連接度大于27的藥物構建網絡2，再次計算網絡2中連接度中位數為46、接近中心性中位數為0.584及頻數值中位數為3，選取大于此中位數的藥物構建核心網絡，頻次最高的核心藥物是黃芪，核心關系圖見圖3。通過系統聚類分析，得到5個聚類藥物組合，核心組合為當歸、黃芪、雞血藤、熟地黃、黨參、女貞子、枸杞子、淫羊藿、白芍、甘草、白術、茯苓、人參、川芎。見表3。

3""討論

骨髓抑制是抗腫瘤化學治療中最常見的不良反應之一，臨床上癌癥患者常因化療后骨髓抑制導致治療延期、中斷，嚴重時導致感染、貧血及出血等并發癥而危及生命[6]?，F代醫學對治療化療后骨髓抑制的遠期療效不如意，而中醫中藥治療對此有著重要的作用及優勢[7]。

骨髓抑制患者常表現為乏力、頭暈、納差等癥狀，在中醫范疇可歸屬“虛勞”范疇[8]。虛勞首見于《金匱要略》，以臟腑氣血、陰陽虛衰，久虛成勞為主要病機，以五臟虛證為主要表現?；熀蠊撬枰种浦饕獮樗幎緭p傷脾胃，氣血生化無源，或直犯骨髓，致精氣血虧虛，以正虛毒聚及臟腑功能失調為主要病機，且化療藥物多大寒、大熱，屬藥毒范疇[9-10]?？梢妰烧咴诓C及癥候上有高度一致性。

通過頻次統計得高頻藥物有黃芪、當歸、白術、雞血藤、女貞子等，中藥功效大類整體以補虛藥為主，占所有藥物的60.78%，其中尤以補氣藥為最，其次為補血藥及補陰藥等。若將補虛藥、止血藥等歸為扶正類，將活血化瘀、清熱藥、瀉下藥等歸為祛邪，則扶正與祛邪的比值約為6"："4，可見復方中藥治療化療后骨髓抑制以扶正為主，祛邪輔之，總體體現扶正祛邪的治法。黃芪具補氣養血、行滯通痹、托毒排膿之功，能使有形之血生于無形之氣，是補中益氣之要藥[11]。研究表明黃芪有增強機體免疫力、抗腫瘤、保護心血管等作用[12]；黃芪注射液可防治肺癌、胃癌等化療的不良反應，明顯降低骨髓抑制等不良反應的發生率[13]。當歸有補血活血之效，為補血之圣藥，常用于血虛諸癥。研究證明當歸的主要有效成份——當歸多糖可促進大鼠分泌促紅細胞生成素，明顯改善貧血[14]。盧遷等[15]用黃芪當歸湯顯著改善肺癌晚期患者化療后造血微環境，促進骨髓造血細胞生長，達到緩解骨髓抑制并改善免疫功能的作用。

本研究從藥物性味分析，中藥復方專利藥性以涼性最多，溫性次之，熱性藥最少，藥味以甘味藥最多，苦、辛次之。歸經以入肺經最多，其次為肝、胃、脾經。黃芪味甘，性微溫，入肺、肝經；當歸，味甘、辛，性溫，入肝、心、脾經；白術，味苦、甘，性溫，入脾、胃經，三者藥味、歸經涵蓋出現最多的甘、苦、辛味及肺、肝、胃、脾經，均為甘味藥。中藥復方中藥性以涼、溫性居多，寒、平次之，寒涼藥性多為清熱解毒藥，溫平藥性多見于補虛藥，體現扶正祛邪的總體治則。

本研究關聯規則分析國家專利中藥復方干預化療后骨髓抑制常用的對藥有黃芪–當歸、黃芪–白術、黃芪–雞血藤、黃芪–女貞子、白術–茯苓、黃芪–枸杞子、當歸–熟地黃等。常用角藥組合有黃芪–熟地黃–當歸、黃芪–雞血藤–當歸、白術–茯苓–當歸等。這些對藥、角藥基本是臨床常用的藥對組合，功效多為補氣生血，益精填髓，適用于虛勞諸證。

本研究系統聚類分析得到5個聚類藥物組合，其中核心聚類藥物組合：當歸、黃芪、雞血藤、熟地黃、黨參、女貞子、枸杞子、淫羊藿、白芍、甘草、白術、茯苓、人參、川芎。該組合主要由黃芪八珍湯構成，亦即十全大補湯去肉桂，八珍湯即四君子湯合四物湯。黃芪八珍湯具有氣血雙補、兼具活血的功效，藥物組合中女貞子、枸杞子滋補肝腎陰精，淫羊藿滋補腎陽，諸藥合用，共奏氣血、陰陽皆補之功，兼具活血、行氣之效[16]。張華豪等[17]發現八珍湯可有效降低腫瘤放化療后骨髓抑制的發生并提升腫瘤近期治療效果。

本研究存在一定不足：本研究納入的專利數偏少，未行量效及證型分析。綜上，本研究利用數據挖掘探討國家中藥復方專利干預化療后骨髓抑制的處方配伍規律，以期為治療化療后骨髓抑制的臨床用藥提供參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] SIEGEL"R"L，"GIAQUINTO"A"N，"JEMAL"A."Cancer"statistics，"2024[J]."Cancer"J"Clin，"2024，"74（1）："12–49.

[2] 薈萃，"楊靜."抗腫瘤藥物引起骨髓抑制的中西醫治療研究進展[J]."中西醫結合研究，"2024，"16（4）："245–249.

[3] 國家藥典委員會."中華人民共和國藥典[M]."北京："中國醫藥科技出版社，"2020.

[4] 沈丕安."中華本草[M]."上海："上海科學普及出版社，"2017.

[5] 南京中醫藥大學."中藥大辭典[M]."2版."上海："上?？茖W技術出版社，"2014.

[6] EPSTEIN"R"S，"AAPRO"M"S，"BASU"ROY"U"K，"et"al."Patient"burden"and"real-world"management"of"chemotherapy-"induced"myelosuppression："Results"from"an"online"survey"of"patients"with"solid"tumors[J]."Adv"Thera，"2020，"37（8）："3606–3618.

[7] 王錦捷，"張靜，"陳曉旭，nbsp;等."中醫藥治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的Meta分析[J]."時珍國醫國藥，"2020，"31（2）："485–489.

[8] 胡圣涓，"楊婕，"孫韜."從《金匱要略》探討骨髓抑制的中醫辨治[J]."陜西中醫，"2023，"44（7）："925–928．

[9] 朱震亨."金匱鉤玄[M]."北京：中國醫藥科技出版"社，"2020.

[10] 李閃閃，"魏丹丹，"蔣士卿."基于藏象理論探討化療藥的藥物毒性[J]."中國實驗方劑學雜志，"2021，"27（5）："198–205.

[11] ZHONG"J"P."Effect"of"Xiao"Chaihu"Tang"combined"with"intravenous"chemotherapy"on"tumor"markers"and"immune"function"in"patients"with"advanced"breast"cancer[J]."J"Hainan"Med"Univ，"2017，"23（5）："103–107.

[12] ZHANG"C，"YANG"X，"WEI"J，"et"al."Ethnopharmacology，"phytochemistry，"pharmacology，"toxicology"and"clinical"applications"of"Radix"Astragali[J]."Chin"J"Integrat"Med，"2021，"7（3）："229–240.

[13] 周堅，"劉時覺，"林建武，"等."黃芪注射液對腫瘤化療減毒作用的臨床觀察[J]."浙江中醫雜志，"2007，"42（3）："179–180.

[14] LIU"J"Y，"ZHANG"R"X，"YOU"F，"et"al."Polysaccharide"isolated"from"Angelica"sinensis"inhibits"hepcidin"expression"in"rats"with"iron"deficiency"anemia[J]."J"Med"Food，"2012，"15（10）："923–929.

[15] 盧遷，"周遠軍."黃芪當歸湯對晚期肺癌化療患者腫瘤標志物及骨髓抑制的影響[J]."智慧健康，"2024，"10（11）："96–99.

[16] Expert"Committee"of"Integrated"Chinese"and"Western"Medicine，"CSCO."抗腫瘤藥物引起骨髓抑制中西醫結合診治專家共識[J]."臨床腫瘤學雜志，"2021，"26（11）："1020–1027.

[17] 張華豪，"許銀坤，"王一凡，"等."八珍湯防治腫瘤放化療所致骨髓抑制療效的Meta分析[J]."中國處方藥，"2023，"21（8）："95–100.

（收稿日期：2024–11–15）

（修回日期：2025–02–21）