來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松治療 多發性骨髓瘤的療效

中圖分類號：R733.3 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20250356

Abstract：ObjectiveTo investigate the eficacyoflenalidomide combined with bortezomibanddexamethasone in the treatmentof multiple myeloma （MM）and their efectson heat shock protein90（HSP90）mRNA，miR-28-5p，anti-tartrate acid phosphatase 5b（TRACP-5b）and highmobilitygroup protein B1（HMGB1）.MethodsEighty patients with newly diagnosed MM wereselectedanddividedinto thetwo-combination group（4O patients treated with bortezomib and dexamethasone）and the three-combination group （40 patients treated with bortezomibanddexamethasone combined with lenalidomide）acording tothetreatmentmodalities.Real-timefluorescencequantitativepolymerasechainreactionwas used to detect HSP90 mRNA and miR-28-5p levels.Enzyme-linked immunosorbent asy was used to detect TRACP-5b and HMGB1 levels.The clinical eficacy of the2 groups was compared.Levels of HSP90 mRNA，miR-28-5p，TRACP-5b， HMGB1，theimmunecellfunction，renalfunction indexes and the incidence ofadversereactions were comparedbefore and aftertreatment.ResultsThetotaleffectiverateof thethree-combinationgroupwashigherthanthatofthetwo-combination groups （92.50% vs. 75.00% ， Plt;0.05 ）.Compared with the pretreatment， the levels of HSP9O mRNA，TRACP-5b，blood creatinie （SCr），andurea nitrogen （BUN）decreased inthe2 groupsafter treatment，and which waslower inthethreecombination group than that in the two-combination groups.The levels of miR-28-5p，HMGB1，CD 4⁺ ，CD3 ⁺ and CD4+/CD8+ were elevatedinthe2 groups，and the levels were higher inthethree-combination group thanthose inthetwo-combination group（ Plt;0.05 ）.There was no significant differencein the incidence of adverse reactions between the two groups. ConclusionLenalidomidecombined withbortezomibanddexamethasone is clinicalleffective，safeandreliable in the treatment of MM.

Keywords：multiplemyeloma; lenalidomide；bortezomib;dexamethasone;HSP9O heat-shockproteins；HMGB1 protein;miR-28-5p;tartrateresistantacidphosphatase5b isoenzyme

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種血液系統惡性腫瘤，主要表現為貧血、腎損傷及骨痛等[1-2]。研究顯示，MM是世界上發病率第2的惡性血液系統疾病，且男性發病多于女性[3-4]。據2018年的統計學數據，我國MM的發病率呈不斷升高的趨勢，且患者的5年生存率低于日本和美國[5]。合適的治療方案可以延緩MM的病情進展，提高患者的生存率6。目前多采取聯合用藥進行輔助治療，其中以應用地塞米松聯合硼替佐米為主，該方案對MM效果良好，但部分患者的疼痛及生活質量仍無法得到改善[7]。針對此現象，需進一步探索聯合用藥方案來提高治療效果。來那度胺是一種免疫調節劑，可改善機體的免疫功能，具有明顯的抗癌效果，將其應用于多發性骨髓瘤的臨床治療中，可有效起到調節免疫、抗腫瘤血管生成等作用[8-9]。熱休克蛋白90（HSP90）是一種與細胞增殖、調亡及分化有關的基因，其水平對MM患者病情及預后評估有潛在參考價值[10]。miR-28-5p是新近發現的與腫瘤侵襲轉移有關的miRNA。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種炎性因子。研究表明MM患者血清 miR-28- 5p表達水平降低，HMGB1表達水平升高，二者均與MM患者預后有關[]。抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）主要來源于活化的破骨細胞。范小紅等[12]研究發現TRACP-5b參與了MM的發生和發展，對預測MM患者1年內發生死亡具有較高的價值。基于此，本研究主要對來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松治療MM效果及對HSP90mRNA、miR-28-5p、TRACP-5b、HMGB1水平的影響進行分析，旨在為臨床中MM的治療提供新的研究方向。

1資料與方法

1.1一般資料選取2019年1月—2023年6月本院收治的80例初診MM患者。納入標準：（1）符合《中國多發性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》中相關診斷標準[13]。（2）認知功能正常者。排除標準：（1）對所研究藥物存在禁忌或過敏情況。（2）腎功能不全者。（3）患心腦血管疾病。根據治療方式的不同將患者分為二聯組（40例）和三聯組（40例）。收集2組性別、年齡、病程、Durie-Salmon（D-S）分期、國際分期系統（ISS）分期情況。本研究經醫院倫理委員會審核批準（倫理號：XZXY-LK-20181226-0114）。

1.2治療方法二聯組用硼替佐米和地塞米松聯合治療。注射用硼替佐米（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20183261，規格： 1.0mg）1.3mg/m² 皮下注射，2次/周，即在第1、4、8、11天給藥，停藥1周后繼續給藥，即在第12～21天停藥，3周為1個療程。同時地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H37021969，規格： 1mL：5mg 020mg 靜脈滴注，在第1、2、4、5、8、9、11、12天給藥，停藥1周繼續給藥，3周為1個療程。連續治療2個療程。三聯組在二聯組的基礎上口服來那度胺膠囊（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字H20170010，規格 5mg）25mg/d. 第1～14天服藥，停藥1周后繼續給藥，3周為1個療程。連續治療2個療程。

1.3評價指標（1）臨床療效[14]：根據WHO標準評估療效，分為完全緩解（治療后血清及尿免疫固定電泳為陰性）非常好的部分緩解（治療后血清蛋白中沒有M蛋白，但血清及尿免疫固定電泳為陽性）部分緩解（治療后血清M蛋白減少 ? 50%，24h 尿M蛋白減少 ?90% ）、病情穩定（治療后血清M蛋白減少 lt;50% ，24h尿M蛋白減少 lt;90% ）病情進展（治療后血清M蛋白升高 ≥25% ）。有效率 （完全緩解例數 + 非常好的部分緩解例數 + 部分緩解例數）/總例數 ×100% 。（2）治療前和治療2個療程后免疫細胞功能：分別于治療前后采集患者外周靜脈血，使用流式細胞儀檢測 CD4⁺，CD3⁺ 、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+水平。（3）腎功能：分別于治療前后采集患者血液樣本，酶法測定血肌酐 （Scr） 水平；靛酚藍比色法測定血尿素氮（BUN）水平。（4）不良反應。觀察并記錄患者用藥期間周圍神經病變、血小板減少、腹瀉、感染的發生情況。

1.4實時熒光定量聚合酶鏈反應檢測 28-5p水平分別于治療前和治療2個療程后采集患者靜脈血， 4^°C 自然凝固后離心 （3000r/min，10min） 分離血清。使用TRIzol總RNA抽提試劑盒（QIAGEN）提取總RNA，紫外分光光度計測定RNA純度，使光密度 （OD）₂₆₀/OD₂₈₀ 為1.8～2.0，逆轉錄試劑盒（TaKaRa）逆轉錄合成cDNA。采用qRT-PCR試劑盒（QIAGEN）配置 25μL 反應體系：SYBRGreenIqPCRMasterMix 12.5μL ，正、反向引物各 0.5μL ，cDNA模板2.5μL ddH₂09μL 。混勻后在熒光定量PCR儀中進行擴增，反應條件：95℃預變性 2min ;95℃變性 15s，60^° C退火 20s 72°C 延伸20s，共40個循環。以U6為內參基因。根據NCBI相應的序列設計引物，引物序列見表1。反應結束后采用2^-ΔΔCt 法計算HSP90mRNA、miR-28-5p的相對表達量。

1.5酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測TRACP-5b、HMGB1水平分別于治療前和治療2個療程后采集患者靜脈血， 4^°C 自然凝固后離心 （3000r/min，10min） 分離血清。通過ELISA檢測血清TRACP-5b（H415-1，南京建成生物工程研究所）、HMGB1（SEKH-0409，北京索萊寶科技有限公司）水平。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。使用酶標儀測量 450nm 的OD值。

1.6統計學方法采用SPSS25.0軟件進行數據分析。計量資料以x±s表示，組間比較采用獨立樣本 Φ_t 檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以例或例 （% 表示，組間比較用χ² 檢驗， Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.12組一般資料比較2組性別、年齡、病程、D-S分期、ISS分期比較差異無統計學意義 （Pgt;0.05 ，見表2。

2.22組患者總有效率比較三聯組總有效率高于二聯組 （Plt;0.05 ），見表3。

2.32組患者治療前后HSP90 mRNA、miR-28-5p、TRACP-5b、HMGB1水平比較治療前，2組患者HSP90mRNA、miR-28-5p、TRACP-5b、HMGB1水平 比較差異均無統計學意義；與治療前相比，治療后2 組 HSP90mRNA 、TRACP-5b水平降低，且三聯組低 于二聯組;2組miR-28-5p、HMGB1水平升高，且三 聯組高于二聯組 （Plt;0.05 ，見表4。

2.42組患者治療前后免疫細胞功能指標比較治療前，2組患者 CD4⁺，CD3⁺，CD4⁺/CD8⁺ 水平差異無統計學意義；治療后，2組 CD4⁺，CD3⁺ 、 CD4⁺/CD8⁺ 水平均升高，且與二聯組相比，三聯組水平更高 （Plt; 0.05），見表5。

2.52組患者治療前后腎功能指標比較治療前2組患者SCr、BUN水平比較差異無統計學意義；治療后，2組患者SCr、BUN水平均降低，且與二聯組相比，三聯組水平更低 （Plt;0.05） ，見表6。

2.62組不良反應發生率比較二聯組與三聯組不良反應比較差異無統計學意義 （Pgt;0.05 ），見表7。

3討論

MM是一種單克隆漿細胞惡性增殖性疾病，其發病率隨著年齡的增長而逐漸增高[15]。隨著新藥的不斷研發推出，MM的用藥選擇和治療方案也在不斷地進行優化。來那度胺是第二代免疫調節藥，可通過刺激T細胞來激活免疫細胞活性，加快免疫細胞的分化和成熟，增強機體免疫功能，還可以抑制骨髓細胞抗藥性的產生，從而加速骨髓細胞凋亡[16]表72組不良反應發生率比較 [例 （%） ]硼替佐米屬于雙肽基硼酸鹽的類似物，是一種可逆性蛋白酶體抑制劑，其可以抑制多種蛋白質的水解，從而促進腫瘤細胞的凋亡，還可以干擾與增殖相關的蛋白激酶途徑，抑制腫瘤細胞的分期[17]。地塞米松一種是糖皮質激素，不僅具有抗病毒的作用，還可以輔助殺傷異常的漿細胞[18]。本研究主要探討來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松對MM的治療效果。

毛沛沛等[19]發現MM患者采用硼替佐米聯合地塞米松、來那度胺化療方案療效顯著。許偉等[20]報道伊沙佐米聯合來那度胺及地塞米松可有效控制復發難治性MM疾病進展，提高療效。本研究結果與上述研究類似，三聯組總有效率高于二聯組，表明來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松治療MM可有效提高臨床療效。miR-28-5p是與癌癥有關的腫瘤抑制microRNA，在MM中由其宿主基因的啟動子DNA甲基化表觀遺傳沉默[21]。HMGB1是一種非組蛋白染色質相關蛋白，已被廣泛報道在造血惡性腫瘤的發病機制中起關鍵作用[22]。HSP90是與腫瘤發生和惡性腫瘤相關的重要分子伴侶，MM患者中HSP90蛋白過表達，并且與患者的β2-微球蛋白、ISS分期和生存期相關[23]。TRACP-5b是破骨細胞活性的標志物，其濃度與MM骨病的嚴重程度相關[24]。本研究中，治療后二聯組和三聯組miR-28-5p、HMGB1水平升高，且三聯組水平高于二聯組； HSP90mRNA ！TRACP-5b水平降低，且三聯組水平低于二聯組，表明來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松對MM患者的病情改善效果優于硼替佐米和地塞米松。此外，治療后，與二聯組相比，三聯組 CD4⁺，CD3⁺，CD4⁺/CD8⁺ 水平更高，表明來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松治療MM對患者機體自身的免疫功能具有增強的效果。其原因可能是來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松治療方案能對骨髓漿細胞異常克隆增生進行選擇性抑制，生成促進T細胞分泌的細胞因子，促進單核細胞成熟和抗體分泌，改善疾病導致的T細胞功能缺陷，提高免疫功能[25-26]。治療后，與二聯組相比，三聯組的SCr、BUN水平更低，2組不良反應發生率差異無統計學意義，表明來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松治療MM可有效改善患者腎功能，且具有一定的安全性。

綜上所述，來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松治療MM可有效提高臨床療效，調節HSP90mRNA、miR-28-5p、TRACP-5b、HMGB1水平，增強機體免疫功能，改善腎功能指標，且具有安全性。但是本研究樣本量較小，且未進行多中心驗證，可能使結果具有一定局限性。后續將使用大樣本量對其進行驗證，以便后期對來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松治療MM的相關機制進行深人研究。

參考文獻

[1]LIUJ，DUF，CHENC，etal.CircRNAITCH increasesbortezomib sensitivity through regulating themiR-615-3p/PRKCD axis inmultiple myeloma[J].Life Sci，2020，262：118506.doi：10.1016/j. lfs.2020.118506.

[2]劉薈敏，許旋旋，王遠麗，等.CircBACH1調節 miR-140-5p/ MDM2軸對多發性骨髓瘤細胞增殖、凋亡和化療敏感性的影響 [J].天津醫藥，2023，51（11）：1170-1175.LIUHM，XUXX， WANGYL，et al. Impactsof CircBACH1 onproliferation， apoptosis and chemosensitivity of multiple myeloma cellsby regulatingmiR-14O-5p/MDM2 axis[J].TianjinMedJ，2023，51 （11）：1170-1175. doi：10.11958/20230126.

[3]SIEGELRL，MILLERKD，FUCHSHE，et al.Cancer Statistics，2021 [J].CA CancerJClin，2021，71（1）：7-33.doi：10.3322/caac.21654.

[4]JURCZYSZYN A，WASZCZUK-GAJDA A，CASTILLO J J， et al. Primaryrefractorymultiplemyeloma：areal-worldexperiencewith 85cases[J].LeukLymphoma，2020，61（12）：2868-2875.doi： 10.1080/10428194.2020.1788014.

[5]FAN H，WANG W，ZHANG Y，et al. Current treatment paradigm and survival outcomes among patients with newly diagnosed multiple myeloma inChina：aretrospectivemulticenter study[J].CancerBiol Med，2023，20（1）：77-87.doi：10.20892/j.issn.2095-3941.2022.0612.

[6]CHANUKUPPA V，MORE T H，TAUNK K，et al.Serum metabolomicalterationsinmultiplemyelomarevealedbytargeted and untargeted metabolomics approaches：a pilot study[J].RSC Adv，2019，9（51）：29522-29532.doi：10.1039/c9ra04458b.

[7]王佳，李曉紅，李靜，等.補腎化濁法聯合硼替佐米聯合地塞米 松方案治療多發性骨髓瘤的療效觀察[J].廣西醫學，2021，43 （23）：2824-2828.WANGJ，LIXH，LIJ，etal.Therapeutic effcacyof tonifying kidneyandresolving turbiditytherapy combined with bortezomib plus dexamethasone regimen on multiple myeloma[J]. Guangxi Medical Journal，2021，43（23）：2824-2828. doi： 10.11675/j.issn.0253-4304.2021.23.12.

[8]李青青，梁立新，令狐銳，等.不同劑量來那度胺治療初診中晚 期多發性骨髓瘤療效分析[J].臨床研究，2024，32（12）：70-73. LI Q Q，LIANG L X，LINGHU R，et al. Efficacy analysis of different doses of lenalidomide in the treatment of newly diagnosed advanced multiple myeloma[J]. Clinical Research，2024，32（12）： 70-73. doi：10.12385/j.issn.2096-1278（2024）12-0070-04.

[9］羅曼，胡莉文，古學奎，等.來那度胺長期維持治療對多發性骨 髓瘤患者的臨床療效和預后評估[J].中國實驗血液學雜志， 2021，29（2）：540-546.LUO M，HU L W，GUX K，et al. Evaluationof theclinicalefficacyandprognosisof long-term maintenance lenalidomidetherapyin patientswith multiple myeloma[J]. Journal of Experimental Hematology，2021，29（2）： 540-546.doi ： 10.19746/j.cnki.issn1009-2137.2021.02.037.

[10]李永莉，傅瓊瑤，趙蓮，等.多發性骨髓瘤患者血清HSP90 mRNA、β2-MG的表達水平及其與患者預后的關系[J].現代腫 瘤醫學，2023，31（10）：1875-1879.LIYL，FUQY，ZHAO L，et al. The expression levels of serum HSP90 mRNA and β 2-MG in patientswith multiple myeloma and their relationship with patient prognosis[J]. Journal of Modern Oncology，2023，31（10） ：1875- 1879. doi： 10.3969/j.issn.1672-4992.2023.10.019.

[11]李超，楊如玉，段麗娟.血清miR-28-5p、HMGB1表達與多發性 骨髓瘤患者病理特征及預后的關系［J].分子診斷與治療雜志， 2023，15（3）：392-395，400.LIC，YANGRY，DUANLJ.The relationship between serum miR-28-5p，HMGB1 expression and pathological characteristicsand prognosisof multiple myeloma patients[J]. Journal of Molecular Diagnostics and Therapy，2023， 15（3）：392-395，400. doi：10.3969/j.issn.1674-6929.2023.03.009.

[12]范小紅，王雪蓮，孟亞紅.血清MIP-1α、TRACP-5b和骨硬化蛋 白水平在多發性骨髓瘤病情和預后中的臨床價值[J].檢驗醫學 與臨床，2023，20（2）：150-154，159.FANXH，WANG XL， MENGYH.Theclinical value of serumMIP-1α，TRACP-5b，and osteopontin levels in the condition and prognosis of multiple myeloma[J].Laboratory Medicine and Clinic，2023，20（2）：150- 154，159. doi： 10.3969/j.issn.1672-9455.2023.02.002.

[13]中國醫師協會血液科醫師分會，中華醫學會血液學分會，中國醫 師協會多發性骨髓瘤專業委員會.中國多發性骨髓瘤診治指南（2017 年修訂）[J].中華內科雜志，2017，56（11）：866-870.Chinese Hematology Association，Chinese Society of Hematology，Chinese Myeloma Commitee-Chinese Hematology Association.The guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma in China（2017 revision）[J]. Chinese Journal of Internal Medicine，2O17，56（11）：866- 870. doi：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.11.021.

[14]KUMAR S，PAIVA B，ANDERSON K C，et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma [J]. Lancet Oncol，2016，17（8） ： e328-e346. doi： 10.1016/S1470-2045 （16）30206-6.

[15]付彬，劉萍，關建民.硼替佐米每周一次用藥方案治療初治多發 性骨髓瘤效果觀察[J].白血病·淋巴瘤，2020，29（4）：236-239. FUB，LIU P，GUAN JM. Eficacy observation of bortezomib onceweekly therapy for newly diagnosed multiple myeloma[J]. Journal of Leukemia and Lymphoma，2020，29（4） ：236-239. doi： 10.3760/ cma.j.cn115356-20190820-00161.

[16]顧小慧，尹淑榮，趙鳳曉，等.硼替佐米聯合來那度胺、地塞米松 治療多發性骨髓瘤的療效觀察[J].航空航天醫學雜志，2020，31 （11） ：1353-1354.GU XH，YIN SR，ZHAO FX，et al. Curative effectofbortezomibcombined withlenalidomideand qexametnasone in tne treatment oI muiuipie myeiomaLJ」.journal oI Aerospace Medicine，2020，31（11）：1353-1354.doi：10.3969/j. issn.2095-1434.2020.11.039.

[17]DUTTA D，LIU J，WEN K，et al.BCMA-targeted bortezomib nanotherapy improves therapeutic efficacy，overcomes resistance， and modulates the immune microenvironment in multiple myeloma [J].Blood CancerJ，2023，13（1）：184.doi：10.1038/s41408-023- 00955-y.

[18]胡曉麗.硼替佐米聯合地塞米松及來那度胺治療多發性骨髓瘤的 療效及安全性[J].臨床研究，2023，31（5）：72-75.HUXL.Eficacy and safety of bortezomib combined with dexamethasone and lenalidomidein the treatment of multiple myeloma[J]. Clinical Research，2023，31（5）：72-75.doi：10.12385/j.issn.2096-1278（2023） 05-0072-04.

[19]毛沛沛，楊琛.硼替佐米聯合地塞米松、來那度胺化療方案治療 多發性骨髓瘤的療效和安全性評價[J].實用癌癥雜志，2023，38 （3）：502-5O6.MAO PP，YANG C. Efficacy and safety evaluation of bortezomib combined with dexamethasone and lenalidomide chemotherapy regimen in the treatment of multiple myeloma[J]. The Practical Journal of Cancer，2023，38（3）：502-506.doi： 10.3969/j.issn.1001-5930.2023.03.039.

[20]許偉，丁現超.伊沙佐米聯合來那度胺及地塞米松治療復發難 治性多發性骨髓瘤的療效與安全性[J].臨床藥物治療雜志， 2022，20（10） ： 44-48.XU W，DING X C.Efficacy and safety of ixazomib combined with lenalidomide and dexamethasone in the treatment of relapsed andrefractorymultiplemyeloma[J].Clinical Medication Journal，2022，20（10）：44-48.doi：10.3969/j. issn.1672-3384.2022.10.008.

[21]LI Z， WONG K Y，CHAN G C，et al. Epigenetic silencing of LPP/ miR-28 in multiple myeloma[J].JClin Pathol，2018，71（3）：253- 258. doi：10.1136/jclinpath-2017-204501.

[22]YUAN S，LIU Z，XU Z，et al. High mobility group box 1（HMGB1） ： apivotal regulator of hematopoietic malignancies[J].JHematol Oncol，2020，13（1）：91. doi：10.1186/s13045-020-00920-3.

[23]吳順泉，陳惠君，戰榕.熱休克蛋白90在多發性骨髓瘤患者中 的表達及臨床意義[J].中國實驗血液學雜志，2021，29（2）： 525-529.WU S Q，CHEN HJ，ZHAN R. Expression and clinical significance of heat shock protein 90 in multiple myeloma patients [J]. Journal of Experimental Hematology，2021，29（2）：525-529. doi ： 10.19746/j.cnki.issn1009-2137.2021.02.034.

[24]CZERWINSKA-LEDWIG O，ZYCHOWSKA M，JURCZYSZYN A， et al.The impact of a 6-week nordic walking training cycleand a 14-hour intermittent fasting on disease activity markers and serum levelsofwntpathway-associated proteins inpatientswithmultiple myeloma[J].JClinMed，2024，13（10）：2771.doi：10.3390/ jcm13102771.

[25]曹慧，黃來全，汪瓊，等.來那度胺聯合硼替佐米，地塞米松治療 多發性骨髓瘤的效果及對免疫功能的影響研究［J].中國醫藥導 報，2024，21（8）：119-122.CAO H，HUANGLQ，WANG Q，et al. Study on the effect of Lenalidomide combined with Bortezomib and Dexamethasone in the treatment of multiple myeloma and its effect on immune function[J].China Medical Herald，2024，21（8）：119- 122. doi：10.20047/j.issn1673-7210.2024.08.28.

[26]王珂，杜恒飛.來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松治療多發性 骨髓瘤的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復，2022，29（5）：585- 588.WANG K，DU HF.Efficacy of lenalidomide combined with bortezomib and dexamethasone in the treatment of multiple myeloma [J].Chinese Journal of Clinical Oncology and Rehabilitation，2022， 29（5）：585-588.doi： 10.13455/j.cnki.cjcor.2022.05.18.

（2025-01-23收稿2025-04-03修回）