膝關節骨性關節炎患者神經病理性疼痛發生的危險因素分析

[中圖分類號] R684.3;R441.1 [文獻標志碼] A

Risk factors for neuropathic pain in patients with knee osteoarthritisZHANG Yijing， ZHOU Xinjie， WANG Lei，FAN Kaiyong，LI Tieshan（Qindao Medical College of Qingdao University， Qingdao 266071，China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate theonset of neuropathic pain（NP）inpatients with kneeosteoarthritis（KOA）and relatedinfluencingfactors.MethodsAtotalof313KOApatientswhoattendedtheoutpatientserviceofDepartmentofRehabilitationMedicineinourhospitalfromJuly223toOctober2024wereenroled，andacordingtothescoringresultsofthePainDETECTquestionnaire，theywere divided into NP groupand non-NP group.The two groups werecompared in terms ofage，sex， body mass index （BMI），durationof kneepain symptoms，Kelgren-Lawrence （K-L）grading，pain VisualAnalogue Scale（VAS） score，WesternOntarioand McMaster UniversitiesOsteoarthritis Index（WOMAC），Hospital AnxietyandDepresion Scale （HADS）score，and knemagnetic resonance imaging（MRI）findings.Alogisticregresionanalysis was performed forthe indicatorswithstatisticalsignificanceidentifdbytheunivariateanalysistoobtaintheriskfactorsforNP.ResultsOfallatients， the patients with NP accounted for 16.61% . There were significant differences between the two groups in age，sex，pain VAS score，WOMAC，HADS score，andthe proportionofpatients with meniscusinjury，softtisue edemaaroundthe kneejointor knee joint ligament injury on MRI （ Y=16.272-49.953，χ²=12.897-23.792，Plt;0.05） . The logistic regression analysis showed that oldage，ahighpain VASscore，ahigh HADSscore，thepresenceof softtisseedema aroundthe kneejoint，andthepresence of knee joint ligament injury were risk factors for the onset of NP （ ΔPlt;0.05Δ ．ConclusionOld age，a high pain VAS score，a high HADS score，the presenceofsoft issueedema aroundthe kneejoint，andthe presenceofknee joint ligamentinjuryarerisk factors for the onset of NP in KOA patients.

[KEYWORDs]Osteoarthritis，knee；Pain；Neuralgia；Pain management；Risk factors

骨性關節炎（OA）是全球范圍內，尤其是中老年人群中最常見的關節炎，表現為關節疼痛和關節功能受損[1]。膝關節是OA最常見的發生部位，疼痛是膝關節骨性關節炎（kneeosteoarthritis，KOA）的主要癥狀，也是導致患者殘疾和生活質量低下的最主要原因，因此對疼痛的管理成為KOA最主要的治療目標。KOA的疼痛發生機制較為復雜，至今尚未完全明確。傳統理論中KOA的疼痛被歸因于“傷害性疼痛\"[2]。但隨著疾病的進展，許多患者自述出現了疼痛性質的改變，如灼熱痛、麻刺痛、瘙癢和電擊樣疼痛，以及對熱、冷、觸摸或壓力敏感等癥狀[3]，這提示了患者可能存在神經病理性疼痛（NP）[4]。NP可能的發生機制主要包括神經纖維離子通道改變、中樞和外周敏化、神經炎性反應、中樞神經系統興奮性和抑制性信號傳導之間的不平衡等等[5-6]。

既往研究表明有神經成分參與的KOA疼痛可導致更嚴重的疼痛感受及功能障礙[7]。因此，探討KOA患者發生NP的危險因素對KOA的疼痛管理具有重要意義。目前研究對KOA中NP的發生率及相關因素的研究結果差異較大且存在矛盾之處[8，本研究分析了2023年7月—2024年10月于我院就診的313例KOA患者的臨床資料，旨在探討KOA患者NP發生的危險因素，以期能夠為我國KOA患者的疼痛管理提供理論依據。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2023年7月—2024年10月于青島大學附屬醫院康復醫學科門診就診的KOA患者313例。患者納人標準： ① 符合中華醫學會骨科學分會《骨關節炎診療指南》中KOA診斷標準[9者； ② 患側膝關節X線圖像提示關節炎符合克拉蘭漢斯（K-L）分級 1～4 級[1°者。排除標準： ① 曾接受膝關節手術者； ② 患有涉及膝關節的風濕或炎性疾病者；③ 既往有外傷導致的膝關節損傷或繼發性膝關節炎者； ④ 患有可引起NP的中樞或外周神經系統疾病者； ⑤ 合并認知障礙或嚴重心肺功能疾病者； ⑥ 過去6個月內曾進行NP治療者。由康復醫學科醫師使用PainDETECT問卷[]評估所有患者在就診前4周經歷的膝關節疼痛特征，根據《神經病理性疼痛評估與管理中國指南（2024版）》[12]的意見，采用PainDETECT問卷進行NP評估時，可將“極可能存在NP（PainDETECT問卷評分 ?19 分）\"定義為存在NP。因此將PainDETECT問卷評分 ?19 分患者設為NP組，PainDETECT問卷評分 lt;19 分患者設為非NP組。

1.2 研究方法

收集患者的年齡、性別、體質量指數（BMI）、膝關節疼痛癥狀持續時間及過去12個月內拍攝的膝關節X線片（用于進行K-L分級）等的資料；采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）評估患者疼痛程度，采用安大略省西部大學和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）評估患者膝關節功能狀態，采用醫院焦慮抑郁量表（HADS）評估患者焦慮抑郁水平。2名具備豐富影像學經驗醫師對患者的膝關節MRI檢查結果進行閱片，分析患者膝關節積液、半月板損傷、骨髓水腫、膝關節周圍軟組織腫脹及膝關節韌帶損傷情況。

1.3 統計學處理

采用SPSS24.0軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以 x±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以 M（P₂₅，P₇₅） 表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗；計數資料以例（率）表示，組間比較采用卡方檢驗或費舍爾精確檢驗。對兩組間具有顯著差異的指標進一步采用二元logistic回歸法分析NP發生的危險因素。以 Plt;0.05 為差異具有統計學意義。

2結果

2.1 兩組患者一般資料比較

全部患者中，發生NP患者構成比為 16.61% 。兩組KOA患者間的年齡、性別、疼痛VAS評分、WOMAC、HADS評分、半月板損傷患者構成比、膝關節周圍軟組織腫脹患者構成比及膝關節韌帶損傷患者構成比均差異顯著（ H=16.272～49.953，χ²= 12.897～23.792，Plt;0.05） 。見表1。

2.2影響NP發生的多因素logistic回歸分析

以單因素分析中具有顯著差異的指標為自變量，以是否發生NP作為因變量，進行logistic回歸分析。二分類自變量賦值如下，性別：女 =1 而男 0，半月板損傷：有 =1 而無 =0 ，膝關節周圍軟組織水腫：有 =1 而無 =0 ，膝關節韌帶損傷：有 =1 而無 =0 。Logistic回歸分析的結果顯示，高齡、疼痛VAS評分高、HADS評分高、存在膝關節周圍軟組織水腫以及存在膝關節韌帶損傷均為NP發生的危險因素。見表2。

3討論

NP是損傷或疾病累及軀體感覺系統所導致的疼痛，是臨床常見病、多發病，可能嚴重影響患者生活質量[12]。KOA中發生的 NP 常表現為刺痛、燒灼痛、麻木感等，具有間歇性、難定位的特點，其癥狀容易與其他膝關節疾病相混淆，如僅根據影像學顯示的關節退變等表現對KOA進行疼痛管理，可能會忽視神經因素參與的疼痛，影響治療效果[13]。基于以上原因，本研究對KOA患者發生NP的危險因素進行探討。

對于NP的診斷，國際疼痛研究學會推薦了幾種篩選方案，其中PainDETECT問卷是最常用的篩選方案[14]。本研究以PainDETECT問卷為診斷工具，發現2023年7月—2024年10月間我院收治的KOA患者中NP患者構成比為 16.61% ，與其他地區報道的結果大致相同[8。本研究當中NP患者的年齡、女性患者構成比、疼痛VAS評分、WOMAC、HADS評分、半月板損傷患者構成比、膝關節周圍軟組織腫脹患者構成比和膝關節韌帶損傷患者構成比均顯著高于非NP患者。對上述指標進一步進行logistic回歸分析，結果顯示高齡是KOA患者中NP 發生的危險因素，該結論與相關研究結果[7，15]相似。這可能是由于年齡增長可導致神經細胞發生退行性改變，從而影響神經信號的正常傳導，因此增加了NP發生風險。

本研究顯示，疼痛VAS評分高也是KOA患者發生NP的危險因素。長期嚴重疼痛可能會引起神經系統的可塑性改變，使神經細胞的興奮性、突觸連接等發生異常變化，這種神經可塑性變化可能促使疼痛向著NP轉化。嚴重的疼痛也可能導致神經傳導通路重構，當疼痛信號持續強烈傳入時，神經系統會通過改變神經連接和傳導方式來適應這種刺激，這種重構可能導致正常的疼痛傳導通路發生紊亂，引發 NP^[16] 。同時，嚴重疼痛會給患者帶來巨大的心理壓力，長期處于焦慮、抑郁等不良心理狀態下，會影響神經系統的調節功能，使疼痛的敏感性增加，進一步加重疼痛的感受，形成惡性循環，促使疼痛向NP轉變。本研究結果同時顯示，HADS評分高也是KOA患者發生NP的危險因素。研究表明NP更易在焦慮抑郁水平較高的KOA患者中被觀察到，這可能與中樞敏化（CS）有關[17]。CS是一種不良的中樞神經可塑性改變，其參與慢性疼痛的持續發展，是NP的重要發病機制。另外不同類型的OA疼痛可能與不同大腦區域的激活有關，自發性和持續性疼痛可能與大腦內側前額葉邊緣皮質區有關，這些區域涉及情緒狀態的管理。有研究表明抗抑郁藥度洛西汀可以通過降低神經的CS作用，有效緩解患者的 NP^[18] ;也有相關試驗表明度洛西汀能通過靶向中樞神經通路，兼具改善患者抑郁以及緩解疼痛的雙重效果[19]。

本研究還發現膝關節周圍韌帶損傷為NP發生的危險因素。韌帶對疼痛刺激敏感，膝關節韌帶中存在4種類型感受器，其中Ⅲ型和Ⅳ型感受器參與傳導關節病變引起的疼痛，他們也會因關節內壓力增加和局部化學變化而致敏，從而使KOA患者出現痛覺過敏等NP癥狀。本研究顯示，膝關節周圍軟組織水腫也是NP發生的危險因素。研究表明，大鼠模型OA晚期支配膝關節的感覺神經中神經損傷標志物顯著增加，這提示外周神經損傷參與了晚期KOA的疼痛發生[20]。MEASE等[21]研究推測，在KOA的發展過程中，關節及其周圍神經纖維的局部損傷會導致NP機制的激活，膝關節周圍軟組織水腫可對周圍神經產生直接壓迫，導致神經傳導受阻和功能異常，從而引發NP。另外軟組織水腫常伴隨炎癥反應，免疫細胞會釋放炎癥介質直接刺激神經末梢，使其敏感性增加，降低疼痛閾值，還可促使神經纖維釋放P物質等神經肽類物質，進一步放大疼痛信號。

綜上所述，高齡、疼痛VAS評分高、HADS評分高、存在膝關節周圍軟組織水腫和存在膝關節韌帶損傷為KOA患者NP發生的危險因素。以上因素可能通過中樞和外周雙重機制參與NP的形成，對以上因素進行充分評估可能有助于KOA患者的疼痛管理。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL29355）。所有試驗過程均遵照《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：張懿婧、王磊、周昕潔、范凱勇、李鐵山參與了研究設計；張懿婧、李鐵山參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心）