基于CT影像組學及臨床特征的腎上腺醛固酮瘤聯合診斷模型的構建與驗證

[中圖分類號] R586.9 [文獻標志碼] A

Establishment and validation of a combined diagnostic model for aldosterone-producing adenoma of the adrenal gland based on CT radiomics and clinical featuresZHANG Mingquan ，LIU Jingjing ， LIN Xin ， FU Min，FENG Ying，CHEN Jingjing（DepartmentofRadiology，The Afiliated Hospitalof Qingdao University，Qingdao 266003，China）

[ABSTRACT]ObjectiveToestablishacombined diagnostic model basedonCTradiomicsandclinicalfeatures，and toinvestigatethevalueofthemodelinthediagnosisofaldosterone-producingadenoma（APA）oftheadrenalglandMethodsThis studywasconductedamong 229 patients withaunilateral solitaryadrenalmasswhowereadmitedtoTheAfiliated Hospitalof QingdaoUniversityfromJanuary218toDecember2O23and50patientswithaunilateralsolitaryadrenalmasswhowereadmited to Qilu Hospitalof Shandong UniversityfromJanuary2O16to March 2O24，andacording towhetherthey were diagnosed with APA，each batch of patients was dividedinto APA group and non-APA group.Basedonthe time-series segmentation method，the 229 patients（104intheAPAgroupand125inthenon-APAgroup）from TheAfiliated HospitalofQingdaoUniversityweredivided into a training set （ ?n=160 ）and an internal validation set （ ）according to the order of operation time at a ratio of 7：3 ， andthe 50patients（18 intheAPAgroupand32 inthe non-APA group）from Qilu HospitalofShandong Universitywere set as an externalvalidationgroup.Clinicalandimagingdatawerecolectedfromallpatients，andunivarateandmultivariatelogisticeges sionanalyses wereused toinvestigatethe independentinfluencing factorsfortheonsetofunilateralsolitaryAPAandestablisha clinical featuremodelbasedonthesefactors.ThePearsoncorelationcoeficientandtheleastabsoluteshrinkageandselectionope rator（LASSO）algorithmwereusedtoidentifytheradiomicfeaturesontheplainCTandcontrast-enhanced CTimagesof theadrenalgland，anda CT radiomic model was established.The independent influencing factors and the radiomic features were used to establishacombineddiagnosticmodelforunilateralsolitaryAPA，andanomogramwasploted.Thereceiveroperatingcharacteris tic（ROC）curveandtheareaundertheROCcurve（AUC）wereusedtoevaluatetheperformanceof themodel，andtheclinicaldecisionanalysis（DCA）and thecalibrationcurvewereused toassesstheclinicalaplicationvalueofthenomogram.ResultsThe univariateandmultivariatelogisticregresionanalyses showed thatpreoperativesrumpotassumlevel，themaximumdiameterof thelesion，andthehighestCTvalue（plainscan）ofthelesionwereindependentinfluencingfactorsfortheonsetofunilateralsolita ryAPA，andaclinicalfeature modelwasestablishedbasedonthesethree indicators，whilethe23radiomicfeaturesidentified by plain CTscanof theadrenal gland wereusedtoestablisharadiomic model.Acombined diagnostic model wasestablishedbased on theindependentinfluencingfactorsandtheradiomicfeaturesandwasrepresentedbyanomogram，andtheresultsshowedthatit hadgooddiagnosticeficacy.Inthetrainingset，theclinicalmodel，theCadiomicmodel，andthecombineddiagnosticodelhad an AUCof0.761，0.867，and0.949，respectively，inthe internal validationgroup，theyhadanAUCof0.733，0.718，and0.895， respectively，andintheexternalvalidationgroup，theyhadanAUCofO739，O.716，andO.929，respectively，suggestingthatthe combineddiagnosticmodelhadasignificantlygreaterAUCthantheothertwomodelsinthetraininggroup，theinternalValidation group，and the external validation group （Z=2.495-5.327，Plt;0.05） . The DCA showed that the combined diagnostic model had the maximumnet clinicalbenefit，andthecalibrationcurveshowedthatthecombined diagnostic modelhadgoodcalibration. ConclusionInthisstudy，adiagnosticmodelisestablishedforunilateralsolitaryAPAbasedonclinicalandradiomicfeatures， whichhasexcelentdiagnosticeficacyandagoodgeneralizationabilityforAPA，andtherefore，itisexpectedtobecomeanideal noninvasive diagnostic method for unilateral solitary APA in clinical practice.

[KEY WORDs]Hyperaldosteronism；Adrenal gland diseases；Tomography，X-ray computed； Imaging genomics；Neural networks，computer；Diagnosis，computer-assisted

腎上腺醛固酮瘤（aldosterone-producingade-noma，APA）是原發性醛固酮增多癥（primaryaldo-steronism，PA）的第二大病理亞型，約占PA病例總數的 35% ，其為自主分泌醛固酮的功能性腎上腺皮質腺瘤，是內分泌性高血壓的重要病因之一[1-4]?，F有循證醫學證據表明，與原發性高血壓患者相比，APA患者心腦血管事件、靶器官損害、代謝綜合征及糖尿病等并發癥的發生風險顯著增加[5-9]。因此，早期診斷并實施個體化治療策略可顯著改善APA患者的遠期預后。目前單側APA的治療主要依靠腎上腺腫物切除術或者介入消融術以實現臨床治愈[10-12]。APA診斷的金標準為雙側腎上腺靜脈采血（AVS）[1]，但AVS作為一項有創性檢查，存在費用昂貴及專業技術要求極高的局限性，在全球范圍內僅有少數大型醫療中心具備開展該項技術的能力[13-14]。因此，在其他醫療機構中，實驗室生化指標聯合腎上腺CT影像學評估仍是診斷APA的主要手段。近年來，基于腎上腺CT影像的影像組學技術，通過高通量提取以及定量分析圖像的形態與紋理特征，為構建高效的APA診斷模型提供了新途徑[15-16]。本研究旨在開發和驗證基于APA臨床特征及腎上腺CT圖像的診斷模型，以期為無創診斷單側孤立APA提供新方案。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2018年1月—2023年12月青島大學附屬醫院收治的單側腎上腺孤立腫物患者共229例，2016年1月—2024年3月山東大學齊魯醫院收治的單側腎上腺孤立腫物患者50例。患者納入標準：① 接受單側腎上腺孤立腫物切除術，術后病理檢查結果完整者； ② 術前行腎上腺CT平掃及增強掃描，提示單側腎上腺孤立腫物且對側腎上腺無異常者；③ 術前行PA篩查試驗者（若結果為陽性，還應行至少一項PA確診試驗[1]）； ④ 臨床資料完整者。排除標準： ① 術后病理結果為腎上腺皮質增生或腎上腺皮質癌者； ② 腎上腺CT平掃及增強掃描動脈期圖像質量差，無法進行分析者； ③ 失訪或術后隨訪記錄不完整者。

根據《原發性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識（2020版）》[中APA診斷標準，將青島大學附屬醫院的229例患者分為APA組（104例）和非APA組（125例），將山東大學齊魯醫院的50例患者同樣分為APA組（18例）和非APA組（32例）。采用時序分割法，將青島大學附屬醫院患者按手術時間順序，以 7：3 比例劃分為訓練集（160例）與內部驗證集（69例），將山東大學齊魯醫院患者設為外部驗證集（50例）。

1.2 指標收集

收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質量、體質量指數、糖尿病史、高血壓病程，以及術前的最高收縮壓、最高舒張壓、血清白蛋白、估算腎小球濾過率（eGFR）、血清鉀、血清磷、血清鈣磷乘積等臨床指標。從影像歸檔和通信系統當中獲取DICOM格式的術前腎上腺CT平掃和增強掃描動脈期圖像，由兩名具有腹部影像工作經驗的高年資放射科醫生分別對腎上腺CT平掃圖像進行定量分析并記錄（分歧通過討論達成共識），其中定量分析指標包括病灶最大徑、病灶最低CT值和病灶最高CT值。

1.3臨床特征模型、CT影像組學模型及聯合診斷模型的構建

對收集的CT圖像進行重采樣和灰度歸一化處理[7]，使用3Dslicer軟件（v5.5.1）在腎上腺CT平掃和增強掃描動脈期圖像中沿病灶邊緣逐層勾畫感興趣區域。通過類內相關系數（ICC）測量和評估觀察者組內及組間的可靠性，并認定 ICCgt;0.75 說明數據具有良好一致性[18]。使用PyRadiomics軟件分別從腎上腺CT平掃圖像、腎上腺CT增強掃描動脈期圖像、腎上腺CT平掃 + 增強掃描動脈期圖像中提取影像組學特征。對于影像組學特征進行Z-score標準化處理后，以Mann-Whitney U 檢驗篩選出與單側孤立APA相關的影像組學特征，使用皮爾遜相關系數消除高維特征冗余，然后采用最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）算法選擇最有用的特征組合?；诤Y選出的影像組學特征，利用KNN算法分別構建腎上腺CT平掃影像組學模型、腎上腺CT增強掃描動脈期影像組學模型和腎上腺CT平掃 + 增強掃描動脈期影像組學模型，并選擇其中效能最佳的最優CT影像組學模型。將最優CT影像組學模型中的影像組學特征通過線性組合計算，得出影像組學特征評分（Radscore）。應用單因素和多因素邏輯回歸分析訓練集患者的臨床特征以及腎上腺CT平掃圖像定量分析指標，選擇出單側孤立APA發生的獨立影響因素，根據上述指標構建臨床特征模型。將臨床特征指標與Radscore結合構建單側孤立APA聯合診斷模型，并以列線圖表示。

1.4 統計學處理

采用SPSS軟件進行統計學分析，計數資料以例（率）表示，組間比較采用 χ² 檢驗或Fisher精確檢驗；符合正態分布的計量資料以 表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Student t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以 M（P₂₅，P₇₅） 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。采用內部驗證集和外部驗證集數據對臨床特征模型、CT影像組學模型和聯合診斷模型進行驗證，采用受試者工作特征（ROC）曲線和ROC曲線下面積（AUC）評估模型診斷效能，并用Delong檢驗比較臨床特征模型、CT影像組學模型和聯合診斷模型的AUC。采用臨床決策分析（DCA）評估各模型的臨床適用性，采用校準曲線評估各模型校準度。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1 訓練集及驗證集人口統計學資料比較

訓練集、內部驗證集和外部驗證集患者的年齡、性別以及腎上腺APA發生情況均無顯著差異（ Pgt; 0.05）。見表1。

2.2 臨床特征模型的構建

單因素及多因素邏輯回歸分析結果顯示，術前血清鉀、病灶最大徑及病灶最高CT值（平掃）為單側孤立APA發生的獨立影響因素 （Plt;0.05） 。見表2、3?；谏鲜鲋笜?，采用KNN算法構建單側孤立APA臨床特征診斷模型。

2.3CT影像組學模型的構建

分別從腎上腺CT平掃圖像、腎上腺CT增強掃描動脈期圖像、腎上腺CT平掃 + 增強掃描動脈期圖像中提取 1834，1834，3668 個影像組學特征，利用LASSO分析后分別篩選出23、18、36個有診斷意義CT影像組學特征（表4）。采用KNN算法分別構建腎上腺CT平掃影像組學模型、腎上腺CT增強掃描動脈期影像組學模型和腎上腺CT平掃 + 增強掃描動脈期影像組學模型，并通過繪制ROC曲線以進一步評估各模型效能。結果顯示訓練集腎上腺CT平掃影像組學模型的AUC為0.867，特異度為0.978，陽性預測值為0.937，為最優CT影像組學模型（表5）。將腎上腺CT平掃影像組學模型的影像組學特征進行線性組合計算，以各自的權重系數加權得出Radscore。

2.4單側孤立APA聯合診斷模型的構建

將臨床特征模型中的指標與腎上腺CT平掃影像組學模型中的Radscore相結合，構建單側孤立APA聯合診斷模型，并繪制列線圖（圖1）。

2.5聯合診斷模型的評估與臨床應用

ROC曲線分析結果顯示，聯合診斷模型對單側孤立APA診斷效能最優，其在訓練集、內部驗證集和外部驗證集的AUC分別為 0.949，0.895，0.929 （圖2、表6）；Delong檢驗結果顯示，聯合診斷模型在訓練集、內部驗證集和外部驗證集中的AUC顯著高于臨床特征模型以及CT影像組學模型（ Z= 2.495～5.327，Plt;0.05） 。DCA曲線顯示聯合診斷模型在訓練集、內部驗證集和外部驗證集中均具有最大臨床凈收益（圖3），校準曲線顯示聯合診斷模型在訓練集和內部驗證集中有較好校準度（圖4）。

3討論

目前APA的診斷是內分泌性高血壓臨床診療工作的重點和薄弱環節，過去因檢查手段少且專項檢查缺失，僅將影像學檢查作為診斷APA的依據，導致部分患者接受了不必要的外科手術。為尋求臨床易用、方便可行的APA診斷方法，許多學者根據各種風險參數建立了各樣預測模型。與傳統臨床診斷方法相比，人工智能技術能開發更高效和準確的診斷模型，為APA精準診治打開新視角。

本研究首先探究了臨床上單側孤立APA發生的獨立影響因素，發現術前血清鉀水平低與APA發生風險呈正相關。既往研究顯示，APA自主分泌醛固酮，過量醛固酮增加了腎臟遠曲小管和集合管上皮細胞鈉離子通道和鈉鉀泵活性，促進鉀離子排泄，因此導致血清鉀降低[19]。本研究結果顯示，CT圖像中病灶最大徑是APA發生的另一影響因素。有研究認為APA病灶體積較非APA病灶體積略小，是細胞起源、激素反饋機制及臨床癥狀早現等多因素共同作用的結果[20]。此外，本研究結果顯示，APA病灶最高CT值（平掃）也是APA發生的影響因素。有報道稱APA主要由含豐富脂質的透明細胞構成，在CT平掃圖像中常表現為脂質密度，病灶最高CT值通常在 10Hu 以下;其他腎上腺腫物主要由顆粒細胞、嗜鉻細胞、支持細胞等構成，在CT平掃圖像中多表現為軟組織密度，病灶最高CT值通常高于 20Hu^[21] ?；谏鲜鯝PA發生的獨立影響因素，本研究首先建立了診斷APA的臨床特征模型。同時，本研究從腎上腺CT平掃及增強掃描動脈期圖像中篩選出能夠診斷APA的影像組學特征，其中包含一階統計特征、GLCM特征、GLDM特征、GLRLM特征、GLSZM和NGTDM特征。有研究證實，GLCM特征可以反映圖像灰度分布特性，能夠體現腫瘤脂肪組織與有核組織間差異；GLDM特征可顯示圖像中相鄰體素之間體素值的差異，能提供腫瘤紋理均勻程度和灰度相似度等信息；GLR-LM特征能夠反映病灶空間分布關系，與腫瘤的脂質代謝、免疫功能等存在一定關聯；GLSZM特征可反映腫瘤的異質性，能提供關于腫瘤侵襲性、轉移潛力的信息；而NGTDM特征可反映腫瘤紋理粗糙程度、對比度等特征，有助于了解腫瘤的微觀結構等信息[22-24]。最終，本研究通過 ROC 曲線篩選出基于腎上腺CT平掃影像特征的模型為最優CT影像組學模型，并用于后續聯合診斷模型的構建。

本研究將APA的臨床特征及CT影像組學特征結合，建立了單側孤立APA的聯合診斷模型。國內一項納入90例患者的單中心研究結果顯示，基于臨床特征及影像組學特征構建的APA聯合診斷模型在訓練集和驗證集中的AUC分別為0.900和0.912^[25] 。本研究應用青島大學附屬醫院及山東大學齊魯醫院雙中心數據，共納入了279例患者，構建的APA聯合診斷模型在訓練集和外部驗證集中有關診斷效能的AUC分別為0.949和0.929，其診斷效能更高，證明應用大樣本、多中心數據能夠提高模型的診斷效能。另外，本研究針對來自兩個醫院的不同設備采集的腎上腺CT圖像，使用了重采樣與灰度歸一化技術進行預處理，以消除成像條件差異導致的圖像差異[17]。此外，本研究應用了ROC曲線對臨床特征模型、CT影像組學模型和聯合診斷模型進行分析，結果顯示聯合診斷模型的AUC在訓練集、內部驗證集及外部驗證集中均顯著高于其他兩種模型，其診斷性能優良、泛化性好。DCA結果顯示，相較于臨床特征模型和CT影像組學模型，聯合診斷模型在訓練集、內部驗證集和外部驗證集中均具有最大臨床凈收益。對比不同模型校準曲線與理想校準曲線，可以發現聯合診斷模型校準度較好，但是在不同預測概率區間之內，各模型表現存在差異。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究為回顧性研究，收集的資料可能存在選擇偏倚的情況；其次，本研究未將腎上腺CT增強掃描動脈期圖像的定量評估信息納入研究，在下一步研究中我們將使用相關數據對本模型進行迭代，以提高模型的診斷效能與可靠性。

綜上所述，本研究基于雙中心及較大樣本量，聯合術前血清鉀、病灶最大徑、病灶最高CT值（平掃）及CT影像組學特征構建的單側孤立APA聯合診斷模型具有較好的診斷效能及臨床應用價值，可以為臨床提供一種無創診斷單側孤立APA的較好的模型。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL29661）。所有試驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：張銘泉、劉晶晶、林昕、陳靜靜參與了研究設計；張銘泉、付敏、馮瑩參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強）