基于CT影像組學特征和臨床指標預測腎透明細胞癌患者SSIGN評分及預后的模型構建與驗證

[中圖分類號] R737.11 [文獻標志碼] A

Establishment and validation of a model for predicting the SSIGN score and prognosis of patients with clear cell renal cell carcinoma based on CT radiomic features and clinical indices ZHI Kaiyue ，

YANG Zhitao， ZHANG Shuo， ZHU He，WANG Yanmei，， ZHAO Lianzi， WANG Ning， ZHAO Xia，LI Xianjun，CHENG Nan，WANG Yicong，CHEN Chengcheng，WANG Nan，NIE Pei（Department of Radiology，The Afiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266003，China）

[ABSTRACT]ObjectiveToestablishand validatea modelfor predicting the SSIGNscore and prognosis of patients with clearcellrenalcellcarcinoma（cRCC）basedonCTradiomicfeaturesandclinicalindices.MethodsAtotalof845patientswith pathologicallyconfirmedRCCfromJune2013toJuly222wereenroled，with592patientsinthetrainingsetand253inthetest set，andaccording to the SSIGN score，the patients were divided into intermediate-to-high recurence risk group（ ?4 points）and low recurrence risk group （ 0-3 points）. The clinical indices and CT radiomic features of ccRCC were collected from all patients， andunivariateandmultivariatelgisticregressionanalyseswereusedtoidentifytheinfluencingfactorsforSSIGNscore.Apredictive modelfor SSIGN score was establishedbasedon CTradiomicfeaturesand clinicalindices.Thereceiveroperating characteristic （ROC）curve andtheareaundertheROCcurve（AUC）wereused toevaluate theperformanceofthe modelinboth theraining set andthetestset.Thedecisioncurveanalysis wasusedtoassessthenetclinicalbenefitofthe modelinthetestset.The KaplanMeier（K-M）survivalanalysis wasused toasss thecorelationof SSIGNscore predicted bythe model withrecurrence-fre ur vival（RFS）inboththetrainingsetandthetestset，andindexofconcordance（C-index）andhazardratio（HR）wereused toevaluatethe performanceof themodelinpredictingRFS.ResultsInthetraining set，this modelhadanAUCofO.93 inpredicting SSIGN score inccRCCpatients，whileithadanAUCof0.92inthetestset.Thecalibrationcurvesshowedthatthecombined model hadhighcalibrationabilityforpredicting SSIGNscoreinboththetrainingsetandthetestset，andtheDCAresultsshowedhatthe combined model hadarelativelyhigh netclinical benefitinthetest set.TheK-M survivalcurveanalysis showeda significantdifference in RFS between the intermediate-to-high recurrence risk group and the low recurrence risk group based on SSIGN score predicted by the combined model χ2=104.718，82.229，Plt;0.001） . The model had a C-index of O.76 and an HR of 40.51 in the training set，as well as an C-index of 0.77 and an HR of 185.27 in the training set.ConclusionThecombined modelbasedonCTradiomicfeaturesand clinicalindicesshowsrelativelyhigh predictiveficacy forthe SSIGNscoreandprognosisofcRCCpatients.Asanovelnoninvasiveasessmenttol，this modelhasacertainpotentialfor clinical application in the prognostic evaluation of ccRCC patients.

[KEY WORDs]Carcinoma，renal cell； The stage，size，grade and necrosis score；Computed tomography；Recurence; Prognosis；Model building

腎細胞癌（renalcellcarcinoma，RCC）是成人最常見的腎臟惡性腫瘤之一，其中腎透明細胞癌（clearcell renalcell carcinoma，ccRCC）占RCC的 70%～ 80% ，并且轉移潛能最高，預后最差[1-3]。手術是局限性和局部進展性ccRCC的首選治療方法，但術后仍有約 40% 患者發生復發或轉移[4]。2022年發布的《美國國立綜合癌癥網絡腎癌臨床實踐指南》強調了對ccRCC患者進行復發風險分層的必要性，對于易發生復發的高危ccRCC患者需密切隨訪或輔助治療，進而改善其預后[5]。目前ccRCC復發風險分層主要根據幾個傳統的分級系統，包括梅奧醫學中心聯合分期（Stage）、大小（Size）、病理分級（Grade）和壞死（Necrosis）建立的SSIGN評分系統]，以及UISS風險分級系統、MSKCC評分系統、Leibovich評分、Kattan評分等。其中SSIGN評分系統在預測ccRCC患者預后方面表現最佳[，但該評分系統是基于組織病理學的風險分層系統，因其術前穿刺活檢受“有創取樣、有限取樣\"的限制，故診斷效率以及精度有限[8]。因此，開發一種無創且精準的術前SSIGN評分預測模型，對于ccRCC的個體化診療具有重要意義。

影像組學可將醫學圖像轉化為可挖掘的高通量特征集[9-10]，有研究表明腫瘤的影像組學特征與其異質性及侵襲性相關[11]，可作為惡性腫瘤患者病理狀態及預后的預測指標[12]。目前影像組學特征可用于協助區分腎臟良、惡性病變及不同亞型腎臟腫瘤，并預測患者的治療反應及預后[13-15]。本研究擬開發并驗證一種結合CT影像組學特征和臨床指標的聯合模型，旨在突破SSIGN評分系統依賴腫瘤穿刺活檢結果的局限性，對ccRCC患者的SSIGN評分及預后進行更準確的預測評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年6月—2022年7月來自青島大學附屬醫院、濰坊市人民醫院、山東中醫藥大學附屬醫院、濟寧醫學院附屬醫院、濱州醫學院附屬醫院、日照市人民醫院6所醫院的592例ccRCC患者作為訓練集，來自復旦大學附屬腫瘤醫院、山東第一醫科大學附屬省立醫院以及煙臺毓璜頂醫院3所醫院的253例ccRCC患者作為測試集。患者納人標準：① 行腎部分切除或根治性腎切除術，術后病理確診為ccRCC者； ② 術前 15d 內行增強CT掃描且圖像質量良好者； ③ 臨床和病理資料完整者。排除標準：① 行增強CT掃描前接受過與腫瘤相關的放療或化療者； ② 伴有其他惡性腫瘤者。

1.2 病理分級

將訓練集和測試集患者的腎臟手術病理標本進行HE染色，由兩名高年資病理學專家共同閱片（意見不一致時協商取一致意見），依據SSIGN評分系統的標準對所有標本進行評分，并根據SSIGN評分將所有患者分為低復發風險組（ （0～3 分）和中高復發風險組 （?4 分）。

1.3CT圖像處理與影像組學特征獲取

收集所有患者術前CT檢查的皮質期（CMP）和實質期（RPP）影像，使用ITK-SNAP軟件手動分割腫瘤作為感興趣區域（ROI。對訓練集及測試集患者的CMP和RPP圖像進行重采樣、高斯濾波、歸一化等預處理，以提高影像組學特征的提取質量，并使用Pyradiomics3.O軟件從中提取影像組學特征。通過ICC、最小冗余最大相關性（mRMR）、LASSO回歸分析三個步驟對訓練集患者的影像組學特征進行降維，篩選預測ccRCC患者SSIGN評分的最佳影像組學特征。

1.4CT影像組學特征及臨床指標預測SSIGN評分的聯合模型構建及效能評價

收集所有患者年齡、性別、體能狀態評分、腰痛情況、血尿情況、全血血紅蛋白水平、全血白細胞計數、全血血小板計數以及血清堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、血清鈣、血清肌酐和血尿素氮水平等ccRCC相關臨床指標，通過單因素及多因素logistic回歸分析影響訓練集患者SSIGN評分的因素。將上述因素與1.3中最佳影像組學特征聯合，通過多元logis-tic回歸構建SSIGN評分的聯合預測模型。在訓練集和測試集中，通過受試者工作特征（ROC）曲線和曲線下面積（AUC）評估聯合模型的預測性能，采用校準曲線評估聯合模型的校準度；在測試集中采用決策曲線分析（DCA）評價聯合模型預測ccRCC患者SSIGN評分的臨床凈獲益。

1.5聯合模型對ccRCC患者預后預測效能的評估

收集所有患者術后兩年內（第1年每6個月1次，之后每年1次）的隨訪資料，其中包括體格檢查結果、腫瘤標志物檢測結果、CT或MRI影像學檢查結果。末次隨訪時間為2022年7月30日，研究終點為無復發生存期（RFS），定義為從手術之日起至復發之日，或者最后一次陰性隨訪或無復發情況下死亡的日期。使用聯合模型預測訓練集以及測試集當中所有ccRCC患者的SSIGN中高復發風險（SSIGN評分 ?4 分）或低復發風險（SSIGN評分0～3 分）分組，采用Kaplan-Meier（K-M）法評估聯合模型預測的SSIGN評分與訓練集、測試集患者RFS間的相關性。而后使用Harrell一致性指數（C-index）和風險比（ HR ）評估模型在訓練集與測試集中的預后預測效能。

1.6 統計學處理

采用SPSS25.0軟件、R語言軟件（3.3.3）以及Python軟件對數據進行統計學分析。采用ICC、mRMR、LASSO回歸分析對ccRCC患者SSIGN評分的影像組學特征進行篩選，采用單因素和多因素logistic回歸分析對ccRCC患者SSIGN評分的危險因素進行篩選，采用多元logistic回歸分析方法構建聯合模型，采用ROC曲線、K-M生存分析、校準曲線、C-index及DCA分析對聯合模型的效能進行評估。以 Plt;0.05 為差異具有統計學意義。

2結果

2.1 ccRCC患者SSIGN評分的影響因素分析

以訓練集患者的ccRCC相關臨床指標為自變量，SSIGN評分為因變量，對ccRCC患者SSIGN評分的影響因素進行單因素logistic回歸分析。二分類及多分類自變量賦值如下：性別（女 參照），體能狀態評分（體力活動狀態正常 =0 ，可自由行走或從事輕體力勞動 =1 ，可生活自理但失去工作能力 2），腰痛情況（無腰痛 參照），血尿情況（無血尿 參照），全血血紅蛋白水平（正常 參照），全血血小板計數 （?10×10⁹/L= 參照），血清鈣水平 （? 2.75mmol/L= 參照），血清乳酸脫氫酶水平（ ? 367.5U/L= 參照）。結果顯示，年齡、性別、血尿情況、體能狀態評分、全血血紅蛋白水平、全血血小板計數、血清堿性磷酸酶水平、血清乳酸脫氫酶水平、血清肌酐水平均為ccRCC患者SSIGN評分的危險因素（ （Plt;0.05） 。將單因素logistic回歸分析有統計學意義的臨床變量納入多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡、血尿情況、全血血紅蛋白水平和血清堿性磷酸酶水平是ccRCC患者SSIGN評分的獨立危險因素 （Plt;0.05） 。見表1。

2.2ccRCC患者SSIGN評分聯合預測模型的構建

從訓練集患者的CTCMP及RPP圖像中提取出3376個影像組學特征，包括形狀、紋理、強度以及濾波和小波特征，通過ICC分析可保留2530個ICCgt;0.75 的特征；然后用mRMR選出3O個影像組學特征，通過LASSO進行回歸分析，最終保留了其中15個特征。將logistic回歸分析中年齡、血尿情況、全血血紅蛋白水平、血清堿性磷酸酶水平4個臨床指標以及上述15個影像組學特征通過多元lo-gistic回歸方法構建聯合模型，確定模型當中年齡系數為一0.051，血尿情況系數為一0.515，全血血紅蛋白水平系數為一0.733，血清堿性磷酸酶水平系數為-0.009，15 個影像組學特征構成的CT影像組學得分系數為1.122。

2.3聯合模型預測ccRCC患者SSIGN評分的效 能評價

聯合模型預測訓練集ccRCC患者SSIGN評分的AUC為0.93，測試集患者的AUC為0.92（圖1）。ROC曲線及校準曲線結果顯示，聯合模型在訓練集和測試集中對ccRCC患者SSIGN評分的預測效能和校準能力均較高（圖2）；DCA結果顯示，聯合模型在測試集的臨床凈獲益較高（圖3）。

2.4聯合模型對ccRCC患者預后預測效能的評估

采用聯合模型預測訓練集與測試集ccRCC患者的SSIGN評分，并且將患者分為中高復發風險（SSIGN評分 ?4 分）和低復發風險（SSIGN評分0～3 分）兩類；其中訓練集中高復發風險患者76例，中位RFS為22個月，低復發風險患者516例，中位RFS為55個月；測試集中高復發風險患者52例，中位RFS為21個月，低復發風險患者201例，中位RFS為54個月。K-M生存曲線顯示，模型預測的訓練集與測試集中高復發風險組患者的RFS均顯著高于低復發風險組 ?χ²=104.718.82.229 Plt;0.001 ），見圖4。聯合模型預測訓練集中患者預后的C-index和 _HR 分別為0.76和40.51，而預測測試集中患者預后的C-index和 _HR 分別為0.77和185.27。

3討論

SSIGN評分是臨床應用最廣泛、效能最佳的腎癌預后評估系統。既往研究表明，SSIGN評分為ccRCC患者提供了良好的預后預測價值，其C-in-dex 能夠達到0.814或 0.880^[16-17] 。與UISS 模型相比，SSIGN評分為ccRCC患者提供了更好的復發風險分層效能[18]，不同風險分層的ccRCC患者手術方式不同，術后治療方式也不同，因此術前預測SSIGN評分有助于ccRCC患者的個體化治療，進而改善患者預后。CT是ccRCC的重要影像學檢查方法之一，腫瘤大小、腎靜脈癌栓、廣泛壞死等傳統影像學指征有助于對ccRCC患者進行更準確的預后風險分層[19]。傳統CT圖像指征評估ccRCC患者的腫瘤分級、淋巴結轉移等病理狀態的效果欠佳，而影像組學作為將醫學圖像轉化為可挖掘高通量特征集的新技術，能夠無創表征腫瘤的異質性，可用于預測腫瘤病理狀態[9-10]。已有多項影像組學研究成功預測了ccRCC患者的TNM分期、Fuhrman分級、WHO/ISUP分級等[20-22]，但目前直接通過影像組學預測SSIGN評分的研究較少。

本研究首先結合年齡、血尿情況、全血血紅蛋白水平、血清堿性磷酸酶水平等ccRCC相關臨床指標和15個影像組學特征構建了ccRCC患者SSIGN評分的聯合預測模型，其中15個影像組學特征的模型系數最大（1.122），表明CT影像組學特征對模型的貢獻度最大，這可能是由于CT影像組學所表征的腫瘤異質性信息與ccRCC患者病理狀態密切相關。既往一項研究分析了364例ccRCC患者的 T₂ 加權和 T₁ 增強MRI圖像，并建立了一個影像組學聯合模型預測SSIGN評分，發現模型對ccRCC患者具有較好的預后風險分層能力，在測試集中AUC達 0.89^[23] 。本研究搭建的聯合模型預測ccRCC 患者SSIGN評分的AUC在訓練集和測試集分別達到0.93和0.92，表明本聯合模型對SSIGN評分的預測效能較既往模型更高。此外，校準曲線及DCA結果也表明聯合模型在預測SSIGN評分方面有良好的校準能力及較高臨床凈獲益。

本研究進一步探討聯合模型的預后預測價值，首先使用聯合模型分別預測訓練集和測試集患者SSIGN低復發及中高復發風險分層，繼而使用K-M生存曲線評估模型預測的SSIGN復發風險分層在訓練集和測試集中與患者RFS的相關性。結果顯示SSIGN復發風險分層與訓練集、測試集患者的

RFS均相關，并且訓練集和測試集中C-index分別達到0.76和0.77，說明聯合模型對ccRCC患者的預后預測效能較高。有研究結果顯示，對于早中期ccRCC患者，若SSIGN評分提示低復發風險，應采用常規隨訪及治療方案；若SSIGN評分提示中高復發風險，則考慮使用索坦或多吉美等藥物進行輔助靶向治療[24]。對于晚期ccRCC患者，若SSIGN評分提示低復發風險，首選推薦酪氨酸激酶抑制劑單藥（舒尼替尼或培唑帕尼）治療方案；若SSIGN評分提示中高復發風險，推薦使用充分及足量的靶免聯合治療方案[25]。本聯合模型可為不同SSIGN復發風險分層的ccRCC患者的治療方案選擇提供參考。

本研究有一定局限性。首先本研究采用回顧性分析方法，這意味著依賴現有臨床指標和CT圖像特征數據可能無法控制所有潛在混雜因素，下一步應進行前瞻性研究來驗證本研究結果的有效性。其次，鑒于樣本量有限，本研究主要聚焦于聯合模型在區分SSIGN低復發風險組與中高復發風險組方面的價值；未來應基于聯合模型對ccRCC患者進行更多高風險亞組的預后預測研究，從而為ccRCC患者的精準診療提供支持。最后，由于本研究的數據來源于多個中心，不同中心的CT成像協議和設備之間可能存在差異，這可能對模型的泛化能力造成一定影響。

綜上所述，基于ccRCC相關臨床指標以及CT影像組學特征構建的聯合模型對于ccRCC患者的SSIGN評分和預后預測能力較強，有助于ccRCC患者的個體化治療及預后改善。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL27217）。所有研究過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。本研究為多中心回顧性研究，得到了參與醫院機構審查委員會批準，免除知情同意。作者聲明：聶佩、支凱玥、楊志濤、趙蓮子、王寧、趙霞、李現軍、程楠、王一聰、陳成成、王楠、張碩、朱賀、王艷梅參與了研究設計；支凱玥、聶佩參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強）