鹽皮質激素受體過度活化誘導肥胖脂肪組織重塑

【摘要】 肥胖是在一定的遺傳背景的基礎上，由多種環境因素長期作用引起的一種慢性疾病。其中，鹽皮質激素受體（MR）過度活化作為一種環境因素，在肥胖脂肪組織重塑中具有重要作用。肥胖狀態下，脂肪組織MR的過度活化可通過促進脂肪組織分化和脂肪生成以及誘導脂肪組織炎癥反應、氧化應激、脂肪因子分泌紊亂和胰島素抵抗等機制誘導肥胖脂肪組織重塑，而肥胖脂肪組織重塑是肥胖相關代謝性疾病的決定性因素。而且，使用MR拮抗劑可在一定程度上逆轉由于MR過度活化所引起的肥胖脂肪組織重塑。因此，明確MR過度活化在肥胖脂肪組織重塑中的作用及其機制具有重要意義。

【關鍵詞】 肥胖；鹽皮質激素受體；鹽皮質激素受體拮抗劑

Mineralocorticoid receptor overactivation-induced remodeling of obese adipose tissue

WEN Runzhi1， WANG Li2， ZHAO Naiqian2

（1. The Second Clinical College of Medicine of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2. Department of Geriatric，

the Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China）

Corresponding author： ZHAO Naiqian， E-mail： Naiqianzhao@sxmu.edu.cn

【Abstract】 Obesity is a chronic disease caused by the long-term interaction of multiple environmental factors on a specific genetic background. Among these factors， the overactivation of mineralocorticoid receptors （MR） plays a significant role in adipose tissue remodeling in obesity. In the obese state， the MR overactivation in adipose tissue can promote adipose tissue differentiation and adipogenesis， and induce adipose tissue inflammation， oxidative stress， adipokine secretion disorders， and insulin resistance. These mechanisms contribute to adipose tissue remodeling in obesity， which is a key determinant of obesity-related metabolic diseases. Moreover， the use of MR antagonists can partially reverse the adipose tissue remodeling in obesity caused by MR overactivation. Therefore， it is of significant importance to clarify the role and mechanisms of MR overactivation in adipose tissue remodeling in obesity.

【Key words】 Obesity； Mineralocorticoid receptor； Mineralocorticoid receptor antagonist

近半個世紀以來，肥胖已成為全球性流行病［1］。截至2022年，依照世界衛生組織的定義，在全球成年人中，體質量指數（body mass index，BMI）≥25 kg/m2的超重個體約占43%，BMI≥

30 kg/m2的肥胖個體約占16%。目前，我國是世界上超重和肥胖人數最多的國家［1-2］。肥胖是2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎臟病、非酒精性脂肪性肝病和多種類型癌癥等慢性疾病發生和發展的重要原因［2-4］。

脂肪組織分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）兩類。WAT是脂肪的主要儲存場所，在能量平衡、代謝穩態和胰島素敏感性的調節中起著關鍵作用。BAT可加快WAT中脂肪的分解代謝，是機體非戰栗性產熱的主要來源，對于體溫維持和能量平衡發揮重要作用。WAT分為內臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）和皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，SAT），在肥胖形成和進展的過程中經歷了一系列結構和功能的動態變化，稱為肥胖脂肪組織重塑［5-6］。具體表現：肥胖初起時，皮下脂肪細胞增生和肥大以儲存更多的脂肪，但隨著脂肪合成的持續增加，皮下脂肪細胞數目和體積的增加終將達到極限值，其脂肪儲存能力也隨之達到了極限；皮下脂肪組織的這種病理性擴張會因組織缺氧而導致脂肪細胞變性和壞死，進而引起炎癥細胞浸潤和脂肪組織纖維化，并最終造成脂肪組織功能障礙；在這種情況下，過多的脂肪開始轉移至肝臟、心臟和胰腺等內臟器官周圍及其實質細胞中，形成所謂的脂質異位沉積；WAT是一種內分泌器官，具有分泌脂肪因子和細胞因子以及調節葡萄糖和脂肪代謝的功能，皮下脂肪組織和內臟脂肪組織的病理性擴張，尤其是內臟的脂質異位沉積可損傷WAT的分泌功能和代謝功能。這種脂肪組織重塑是肥胖誘導2型糖尿病和心血管疾病等各種代謝性疾病的決定性因素［2， 7］。

肥胖是在一定的遺傳背景的基礎上，由多種環境因素長期作用引起的一種慢性疾病［8］。高熱量飲食以及久坐少動等不健康的生活方式是導致肥胖最常見的環境因素，除此之外，鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）過度活化在肥胖及肥胖所致的脂肪組織重塑中所起的作用也日益引起研究者的關注［1， 9］。MR是一種類固醇激素受體，皮質醇和醛固酮為其生理性配體［10］。MR過度活化是指過量的皮質醇和醛固酮等配體持續作用于MR，使之處于高度激活狀態，誘導MR信號通路相關靶基因的過度表達，最終造成靶組織和靶器官損害的一種病理狀態。研究顯示，體內皮質醇的活性由11β-羥類固醇脫氫酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD）調節。11β-HSD有11β-HSD1和11β-HSD2兩種亞型，11β-HSD1可將無活性的可的松轉化為活性的皮質醇，11β-HSD2則起相反作用。在脂肪組織中，11β-HSD2表達水平較低，致使脂肪組織局部的皮質醇水平較高，是脂肪組織MR過度活化的一個重要始動因素［11-13］。與非肥胖者相比，肥胖者血漿中的醛固酮水平明顯升高，皮下脂肪組織中MR表達增強，表明過量醛固酮所致的MR過度活化與肥胖的發生發展密切相關［14-15］。進一步的研究顯示，MR過度活化可通過促進脂肪組織分化和脂肪生成，誘導脂肪組織炎癥反應、氧化應激和脂肪因子分泌紊亂，導致肥胖相關代謝性疾病的發生和發展，也提示鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）對于肥胖、肥胖脂肪組織重塑及肥胖相關代謝性疾病可能具有潛在的治療作用［9］。因此，回顧MR過度活化在肥胖脂肪組織重塑中的作用及其機制，對于進一步明確肥胖及肥胖相關代謝性疾病的發病機制，發掘新的治療藥物具有重要意義。

1 鹽皮質激素受體過度活化與肥胖的相關性

流行病學研究發現，在非洲裔受試者中，腰圍隨著血漿醛固酮水平的升高而增加，說明血漿醛固酮水平與肥胖的發生發展有關［14］。由于MR mRNA表達水平升高是MR過度活化的一個標志，研究者對MR mRNA表達水平和肥胖的關系進行了研究。在肥胖受試者的VAT中，MR mRNA表達水平較SAT升高；與體質量（體重）正常的受試者相比，肥胖受試者成熟脂肪細胞MR mRNA表達水平升高［16］。在接受腹部手術患者的VAT標本中，MR mRNA的表達水平隨著BMI的增加而升高［17］。對代謝綜合征小鼠模型進行的研究發現，與體重和血糖都較為正常的db/+對照小鼠相比，肥胖2型糖尿病db/db小鼠VAT和SAT中MR mRNA表達水平升高，同時，MR的靶基因血清/糖皮質激素誘導激酶1的表達水平也升高［16-17］。這些研究提示，脂肪組織中MR過度活化可能是肥胖發生和發展的原因。

2 鹽皮質激素受體過度活化誘導肥胖脂肪組織重塑

研究顯示，基線血漿醛固酮水平可預測新發肥胖的發生［18］。原發性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是腎上腺自主生成過量醛固酮的一種疾病，其臨床表現為MR過度活化的結果。與原發性高血壓患者相比，PA患者中腹型肥胖的發生率明顯升高；經MRA治療后，腹型肥胖可得到明顯改善［13］。MR在WAT和BAT中均有表達。在WAT中，醛固酮可以劑量依賴的方式促進細胞內脂質蓄積和脂肪生成，而上調白色脂肪細胞MR表達，同樣可增加其脂質蓄積和脂肪生成；反之，MR基因缺失、MR表達下調或MRA處理可抑制白色脂肪細胞的脂質蓄積和脂肪生成［13］。散布在WAT中的一些脂肪細胞可在寒冷等刺激下轉變為棕色脂肪細胞，稱為白色脂肪棕色化。WAT中棕色化的脂肪細胞可加快WAT中脂肪的分解代謝，而上調MR表達可抑制WAT向BAT的轉化，抑制脂肪的分解代謝［19］。BAT主要位于頸部以及胸部的大血管周圍，其數量的增加與BMI的降低有關，表明BAT具有防治肥胖的作用。在BAT中，MR的過度活化可使棕色脂肪細胞中的β3-腎上腺素能受體反應受損，進而導致耗氧量、脂肪分解和解偶聯蛋白-1（uncoupling protein-1，UCP-1）表達的減少［9］。UCP-1是一種獨特的蛋白質，可使營養物質中的能量以熱量的形式散發出去，以防止肥胖和改善胰島素敏感性。在高脂飲食喂養的小鼠中，使用MRA治療可減少WAT的擴張，促進WAT向BAT轉化，并激活肩胛間棕色脂肪組織（interscapular brown adipose tissue，iBAT）［20］，使iBAT中UCP-1、β-3腎上腺素能受體、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1-α（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-α，PGC1-α）等與產熱有關的蛋白質表達增加［21］。這些研究證實，MR過度活化是肥胖脂肪組織重塑的重要原因。

3 鹽皮質激素受體過度活化誘導肥胖脂肪組織重塑的機制

3.1 鹽皮質激素受體過度活化促進脂肪組織分化和脂肪生成

脂肪組織分化是指由間充質干細胞分化為前脂肪細胞，再由前脂肪細胞轉變為成熟脂肪細胞的過程。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）是這一過程重要的轉錄調節因子［22］。前脂肪細胞中PPARγ的激活可誘導脂肪生成［23］，而PPARγ部分缺失小鼠的脂肪生成減少［24］。MR在小鼠前脂肪細胞分化過程中逐漸上調，醛固酮與MR結合后，通過促進PPARγ的表達誘導3T3-L1脂肪細胞向成熟脂肪細胞分化［25］。使用MRA或特異性減低MR的表達可通過降低PPARγ的表達，阻斷脂肪細胞的分化，在小鼠和人類的前脂肪細胞中發揮抑制脂肪生成的作用［11］。在白色脂肪細胞中，使用醛固酮激活MR可以劑量依賴的方式促進細胞內甘油三酯的蓄積［25］，MR表達上調可增加白色脂肪細胞的脂質含量［16］，而MR基因敲除、表達下調或MRA處理可使脂肪細胞內脂質含量減少［13］。這些研究表明，MR過度活化可促進脂肪組織分化和脂肪生成。

3.2 鹽皮質激素受體過度活化誘導脂肪組織炎癥反應

肥胖狀態下，脂肪組織中巨噬細胞浸潤和促炎細胞因子分泌增加［13］。在脂肪組織中，MR活化可使促炎脂肪因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）表達增加，抗炎脂肪因子脂聯素表達減少，從而加劇脂肪組織的炎癥反應［9， 26］。除脂肪細胞外，脂肪組織中還有一定數量的駐留免疫細胞，其中最主要的是脂肪組織巨噬細胞（adipose tissue macrophage，ATM），其免疫表型可隨周圍微環境的不同刺激而發生改變［27］。ATM分為M1型和M2型巨噬細胞2種亞群，其中M1型巨噬細胞分泌促炎細胞因子，M2型巨噬細胞分泌抗炎細胞因子［28］。MR活化可促使M2型巨噬細胞向M1型轉化，促進促炎細胞因子的分泌，進而增強脂肪組織的炎癥反應［26］。使用MRA可抑制TNF-α、MCP-1、IL-6以及M1型巨噬細胞標記物CD68和CD11c的表達［26］，減少脂肪組織中巨噬細胞的浸潤［29］，進而減輕脂肪組織的炎癥反應。這些研究表明，MR過度活化可通過誘導M2型巨噬細胞向M1型轉化，促進促炎脂肪因子的分泌，進而導致脂肪組織的炎癥反應。

3.3 鹽皮質激素受體過度活化誘導脂肪組織氧化應激

肥胖狀態下，脂肪組織活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成超過脂肪組織的抗氧化能力，使之處于一種氧化應激狀態［30］，而ROS主要在線粒體還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶的作用下生成［9， 26］。與非肥胖小鼠相比，肥胖小鼠NADPH氧化酶的NOX亞基表達增加，過氧化氫酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶表達減少；使用MRA依普利酮或小干擾RNA阻斷MR表達可降低NADPH氧化酶NOX亞基p22和p47的表達，同時增加抗氧化酶的表達，減少肥胖小鼠和3T3-L1脂肪細胞醛固酮介導的ROS生成［29］。MR過度活化可使脂肪組織中線粒體耗氧量以及過氧化氫生成增加，給予MRA處理后，線粒體耗氧量以及過氧化氫生成明顯減少［31-32］。這些研究表明，MR過度活化可誘導脂肪組織的氧化應激。

3.4 鹽皮質激素受體過度活化誘導脂肪因子分泌紊亂

脂肪組織是一種內分泌器官，可分泌IL-6、TNF-α、瘦素和脂聯素等一系列脂肪因子，脂肪因子分泌紊亂是肥胖及肥胖相關代謝性疾病發生發展的重要機制［33］。瘦素是脂肪細胞分泌的一種脂肪因子，在肥胖個體中瘦素水平升高，且瘦素水平與胰島素抵抗、腰圍和BMI呈正相關［34］。使用MRA處理可降低高脂高果糖飲食喂養小鼠的瘦素水平，并明顯減輕肝組織中甘油三酯的蓄積［35］。脂聯素是脂肪組織分泌的另一種脂肪因子，具有抗炎、改善脂質代謝和增強胰島素敏感性的作用，在肥胖及其相關代謝疾病中脂聯素表達水平降低［36］。使用MRA處理后，肥胖小鼠脂肪組織中脂聯素水平明顯升高，促炎因子水平明顯降低［9］。這些研究表明，MR過度活化可誘導脂肪因子分泌紊亂。

3.5 鹽皮質激素受體過度活化誘導胰島素抵抗

與對照組小鼠相比，脂肪細胞特異性過表達MR的小鼠表現出了胰島素耐量試驗受損，使用MRA螺內酯阻斷MR的活化后可以逆轉這種現象［16］。慢性炎癥是肥胖患者發生胰島素抵抗的主要原因［37］。脂肪組織中MR的活化可促進TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1和TLR4等一系列促炎脂肪因子的分泌，這些促炎脂肪因子可激活胰島β細胞中的核因子-κB和c-Jun氨基末端激酶，導致胰島素受體底物-1的絲氨酸磷酸化，進而損害胰島素的信號傳導，并最終導致胰島素抵抗［26］。此外，MR過度活化還可導致胰島素增敏因子PPARγ和脂聯素表達減少［38］以及ROS生成增加［11］，這些因素均可導致胰島素抵抗［37］。使用MRA處理可增加肥胖小鼠PPARγ及脂聯素表達、降低其葡萄糖耐量試驗后的血漿葡萄糖水平以及改善胰島素抵抗［9］。這些研究表明，MR過度活化可誘導胰島素抵抗。

4 鹽皮質激素受體拮抗劑改善肥胖脂肪組織重塑

動物實驗顯示，螺內酯、依普利酮和非奈利酮等MRA可改善肥胖小鼠的脂肪組織重塑。一項基于C57BL/6J小鼠的研究發現，螺內酯可以減輕高脂飲食喂養的肥胖小鼠的體重增加和WAT擴張，改善高脂飲食引起的葡萄糖耐量受損，并通過降低自噬率促進WAT棕色化［9］。其他研究也顯示，依普利酮可降低肥胖小鼠的體重，減少其脂肪組織中肥大細胞的數量，減少M1型巨噬細胞的浸潤，減低促炎脂肪因子TNF-α和MCP-1的表達，增加抗炎脂肪因子脂聯素和PPARγ的表達，減低ROS生成，改善肥胖小鼠的胰島素抵抗［9］。在C57BL/6J小鼠模型中，研究者們探究了螺內酯與非奈利酮對高脂飲食誘導肥胖的影響，結果顯示非奈利酮可以增加高脂飲食喂養的小鼠肩胛間棕色脂肪細胞的募集以及UCP-1、PGC1-α和 β-3腎上腺素能受體的表達，同時改善胰島素抵抗，螺內酯則沒有展現出類似的代謝改善效果［20］。由于非奈利酮是一種選擇性MRA，而螺內酯是一種甾體化合物，為醛固酮的競爭性抑制劑，這一研究提示，在高脂飲食誘導的肥胖C57BL/6J小鼠中，選擇性MRA對BAT中MR的阻斷作用要強于甾體類MRA。

一項基于PA患者的非對照臨床研究表明，PA患者使用依普利酮或螺內酯治療12個月后，其BMI及內臟脂肪量降低［39］；使用螺內酯或手術治療6～12個月后，PA患者的胰島素敏感性改善，提示MRA可能通過減少內臟脂肪量而改善胰島素敏感性［13］。在健康人群中進行的一項隨機雙盲安慰劑對照研究發現，使用螺內酯治療可增加BAT的代謝活性、產熱以及抑制脂質生成，提示MRA可能通過激活BAT進而影響人體的能量平衡［40］。這些研究一方面進一步證實了MR過度活化在肥胖脂肪組織重塑中的作用，另一方面也揭示了MRA可以減輕肥胖脂肪組織MR過度活化所導致的脂肪組織擴張、炎癥反應、氧化應激、脂肪因子分泌紊亂及胰島素抵抗，表明MRA有望用于肥胖及肥胖相關代謝性疾病的防治。

5 結語與展望

綜上所述，MR過度活化作為一種日益受到關注的環境因素，在肥胖脂肪組織重塑中具有重要作用。肥胖狀態下，脂肪組織MR的過度活化可通過促進脂肪組織分化和脂肪生成以及誘導脂肪組織炎癥反應、氧化應激、脂肪因子分泌紊亂和胰島素抵抗等機制誘導肥胖脂肪組織重塑，進而導致2型糖尿病和心血管疾病等各種肥胖相關代謝性疾病的發生和發展。更為重要的是，使用MRA可在一定程度上逆轉由于MR過度活化所引起的肥胖及其相關的代謝異常。

目前，脂肪組織MR過度活化誘導肥胖脂肪組織重塑發病機制中的許多細節還有待闡明，如在肥胖狀態下，使MR過度活化的激活物除了過量的皮質醇和醛固酮外，還有否尚未被認識的其他激活物存在？MR在脂肪組織、心臟、血管、腦及免疫系統中均有表達并介導各自不同的生物學效應，是什么關鍵環節導致了這些不同的生物學效應？此外，MRA作為一類潛在的肥胖治療藥物，有關其改善肥胖人群脂肪組織重塑的研究還相對較少，評估MRA治療肥胖的效果及安全性的大規模臨床試驗還有待開展，相信隨著研究的深入，隨著新型高選擇性MRA的問世，必將對肥胖及肥胖相關代謝性疾病的防治產生深遠影響。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

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（責任編輯：林燕薇）