新技術(shù)在慢加急性肝衰竭全病程管理中的轉(zhuǎn)化與落地

通信作者：，haili_17@126.com（ORCID：0000-0003-4174-9758）

Translation and implementation of new technologies in the whole-course management of acute-on-chronic liver failure

HEKai，LIHai

DepartmentofGastroenterology，hanghaiIstituteofDigestiveDisease，RenjiHospitalhanghi JiaoTongUniversityhoolo Medicine，Shanghai200001，China

Correspondingauthor：LI Hai，haili_17@126.com（ORCID：0000-0003-4174-9758）

Abstract：Acute-on-chronicliverfailue（ACLF）isaformofacutehepaticinsuficiencythatoccursinthecontextofachronic liverdisease，witharelativelyhighmortalityrate.ToimprovetheprognosisofACLFpatints，itissentialtoarlyidentifythe patients withpre-ACLFandconstantlyoptimizeandinovatetreatmentregimensforthediseaseintheprogresivestage.Wih more than10yearsofresearch，the Chinese CLIFconsortiumhasdevelopedanearlywarning modelforACLFand establishedasystem fortransferinghigh-riskpatients totertiaryhospitals.Atpresent，thereal-worldstudyhasalsoconfimedtheconsistencybetwen theearlywarningmodelandactualconditions inclinical practice，makingcontributions totheearlysreening，diagnosis，and treatmentofACLF.ThetreatmentoptionsfortheprogressivestageofACLFarealsoexpanding，fromthedevelopmentofiovative pharmaceuticalstotheuseofartificialliversupportandstemcelltherapy，andsuchtreatment modalities have madesignificant achievementsinclinicalstudiesandareexpectedtobeimplementedinthenearfuture.Thedevelopmentofamoreeicient diagnosticsystemandnovel treatmentmodalitieshasled toasignificantimprovementinthediagnosisandtreatmentofCLF.

KeyWords：Acute-On-Chronic Liver Failure；Early Diagnosis；Therapeutics；Prognosis

1慢加急性肝衰竭（ACLF）全病程的兩階段特征

ACLF作為肝衰竭中的主要類型，具有短期病死率高和病情發(fā)展迅猛的特點[1]。ACLF的自然病程分為器官衰竭前（早期ACLF）和器官衰竭（進展期ACLF）兩個階段。慢性肝病急性加重向器官衰竭發(fā)展的早期階段，其臨床特征與肝硬化急性失代償或非肝硬化重癥肝損傷經(jīng)住院治療可恢復(fù)的患者并無明顯差異，臨床上難以在該階段對ACLF進行有效鑒別。而對于已發(fā)展至器官衰竭的進展期ACLF患者，盡管全球存在不同診斷標準，但因各標準中器官衰竭均有明確界值，在臨床上容易診斷識別[2]。大量隊列研究顯示，ACLF出現(xiàn)單個器官衰竭（ACLF-I級）短期（90天）病死率約 25% ，發(fā)展至2個器官衰竭（ACLF-II級）病死率為 50% 左右，至3個或以上器官衰竭（ACLF-I級）病死率則高達75%[3]。

2進展期ACLF的管理思路及流程

依據(jù)進展期中不同階段病死率進行分層治療[4]；具體可根據(jù)ACLF器官衰竭數(shù)目進行內(nèi)科-器官支持/人工肝/ICU-肝移植一體化救治。

2.1內(nèi)科治療常規(guī)內(nèi)科治療主要包括營養(yǎng)支持和抗炎護肝藥物的對癥治療。

由于ACLF的急進性，大多數(shù)患者在發(fā)病時并無營養(yǎng)不良的表現(xiàn)，但在恢復(fù)期的營養(yǎng)損害會影響疾病預(yù)后[5]，根據(jù)歐洲營養(yǎng)實踐調(diào)查，保證充足的能量供應(yīng)、確保蛋白質(zhì)合成速率、預(yù)防代謝并發(fā)癥十分重要[6-7]。國內(nèi)指南也推薦根據(jù)疾病情況制定個體化營養(yǎng)支持方案，逐步達到每日1.3倍靜息能量消耗的能量攝入目標[8]。

常規(guī)護肝藥物推薦使用異甘草酸鎂、水飛薊賓、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等[9]。不同護肝藥物分別通過抗炎、抗氧化、解毒、改善肝細胞膜穩(wěn)定性、減輕肝內(nèi)膽汁淤積等作用起到改善肝功能的目的，且多種護肝藥物聯(lián)合應(yīng)用可以起到更好的治療效果[10]。

2.2人工肝人工肝是治療ACLF的有效方法之一，分為生物型、非生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在國內(nèi)臨床上廣泛應(yīng)用，并被證實有一定效果[10-11]。目前國內(nèi)臨床常用的李氏非生物型人工肝系統(tǒng)，集成血漿置換、吸附、濾過等功能，可以清除炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)，補充白蛋白，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡。早期應(yīng)用有助于阻斷細胞因子風(fēng)暴，改善患者預(yù)后[12]。不過，非生物型人工肝只能替代肝臟的解毒功能，合成功能則需要依靠生物型人工肝，其需要人或豬的肝細胞作為支持，但因該系統(tǒng)較為復(fù)雜，目前國內(nèi)外均尚無成熟的生物型人工肝被批準用于臨床[10.13]

2.3分層治療ACLF-I級：（1）采用內(nèi)科藥物基礎(chǔ)治療，積極保護殘存肝實質(zhì)細胞，并結(jié)合營養(yǎng)支持，預(yù)防感染及對癥治療等；（2）針對不同種類器官衰竭給予相應(yīng)的器官支持治療；（3）可以聯(lián)合人工肝治療。ACLF-Ⅱ級：（1）ACLF-I級的藥物基礎(chǔ)治療、器官支持治療以及聯(lián)合人工肝;（2）轉(zhuǎn)入ICU并進入肝移植等候名單。ACLF-II級：除了ACLF-Ⅱ級治療內(nèi)容外，在由2個器官衰竭進展至3個器官衰竭后的7天內(nèi)需進行肝移植，上述時間內(nèi)進行肝移植可以獲得最佳的移植存活性價比值[14]

3早期ACLF管理的瓶頸和新技術(shù)應(yīng)對開發(fā)

3.1早期ACLF管理思路盡管對進展期ACLF采用了內(nèi)科-器官支持/人工肝/ICU-肝移植的一體化規(guī)范治療，但近三十年來ACLF高病死率并未顯著下降[15]。在肝移植仍為目前唯一有效降低病死率手段的情況下，為了應(yīng)對臨床上面臨的高病死率重大挑戰(zhàn)，采用早期預(yù)警與識別、及時干預(yù)是降低病死率的關(guān)鍵[16]。目前國內(nèi)學(xué)者提出了“三早體系\"應(yīng)對思路，即早期預(yù)警、早期診斷、早期治療來對早期ACLF進行管理。

3.2早期ACLF管理的瓶頸與相應(yīng)解決策略 早期ACLF（早期指ACLF發(fā)病進展至發(fā)生器官衰竭的前4周內(nèi)）與經(jīng)治療后可快速緩解的慢性肝病急性加重患者（如慢性肝病的急性肝損傷、出現(xiàn)急性失代償?shù)母斡不茿CLF患者）具有相似的臨床表現(xiàn)，無法有效鑒別[17]。等到患者出現(xiàn)肝臟或肝外器官衰竭時才能給予ACLF診斷和后續(xù)干預(yù)，錯失了從首診至器官衰竭發(fā)生前疾病早診早治的時機。

為使ACLF患者從首診至器官衰竭發(fā)生前階段被識別予以預(yù)警，實現(xiàn)（首診）早識別、快轉(zhuǎn)診（至三甲醫(yī)院專病病房）和（精準）早干預(yù)的目標，中國ACLF聯(lián)盟（由中國15家三甲醫(yī)院組成的ACLF研究小組）提出分別利用人工智能及體外診斷試劑新技術(shù)實現(xiàn)ACLF早診早治的兩階段主動管理策略。即在第1個 48h 內(nèi)完成在首診[（基層）醫(yī)院快速識別不良預(yù)后患者]，并及時轉(zhuǎn)診至（三甲醫(yī)院）專病病房；在第2個 48h 內(nèi)完成未發(fā)生器官衰竭的早期ACLF患者的精準診斷，并針對已識別的誘因進行積極干預(yù)（圖1）。

3.3首診預(yù)后不良患者的快速早篩模型與基層-專病病房轉(zhuǎn)診體系慢性肝病急性加重患者具有兩類臨床表現(xiàn)：一類為急性肝損傷，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶明顯升高或黃疸；另一類為肝硬化的急性失代償，如門靜脈高壓消化道出血、顯性腹水、肝性腦病或有明確部位的感染[18]。早期ACLF患者混雜于上述慢性肝病急性加重患者中，首診大多在基層醫(yī)院或各級醫(yī)院的急診。基層醫(yī)生或非肝病專科的急診內(nèi)科醫(yī)生缺乏判斷慢性肝病急性加重過程中可能轉(zhuǎn)歸為短期不良預(yù)后患者的能力，同時也缺乏快速轉(zhuǎn)診（預(yù)警為預(yù)后不良的患者）至三級醫(yī)院專病病房的途徑，是目前危重癥肝病患者（早期ACLF患者）無法獲得早診早治的關(guān)鍵問題。因此，如何建立有中國證據(jù)支撐的預(yù)測慢性肝病急性加重患者短期預(yù)后模型及相應(yīng)轉(zhuǎn)診體系，并落地應(yīng)用于基層醫(yī)院或急診是預(yù)警早期ACLF的重要問題。

中國ACLF聯(lián)盟于2015年開展以慢性肝病急性加重住院患者為研究對象的多中心、前瞻性的臨床研究（CATCH-LIFE研究），包含患者為2600例的探索隊列和1370例的驗證隊列[19-20]。篩選出8個與90天不良結(jié)局（死亡與肝移植）獨立相關(guān)的危險因素，并通過Cox回歸模型建立了短期不良預(yù)后判斷模型以預(yù)警ACLF的發(fā)生。該模型區(qū)分度和校準度均較好，且優(yōu)于現(xiàn)有的常用模型。模型包含的臨床及生化指標有年齡、肝硬化、門靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、膽紅素、國際標準化比值（INR）血尿素氮和血清鈉，這些參數(shù)在基層醫(yī)院通過簡單問診及常規(guī)血生化檢測即可在4＼～6h內(nèi)獲取，便于完成預(yù)后評估，更適用于非專科醫(yī)生使用。

以基層早篩模型為核心，中國ACLF聯(lián)盟開發(fā)出一款連接基層醫(yī)院和三甲醫(yī)院的雙向轉(zhuǎn)診APP及數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。基層醫(yī)院醫(yī)生首診慢性肝病急性加重患者時，通過常規(guī)詢問病史及進行肝腎功能、電解質(zhì)及出凝血檢查，即可在4h內(nèi)獲得上述8項指標，并輸人基層醫(yī)院APP，通過系統(tǒng)模型判斷該患者是否屬于短期死亡高危人群。一旦患者被判斷為高危人群，在基層醫(yī)院端APP得到反饋的同時，數(shù)據(jù)中心也向三甲醫(yī)院專病病房醫(yī)生端的APP提示該患者的所處醫(yī)院和疾病狀態(tài)，從而幫助專病病房與基層醫(yī)院直接溝通，并完成從首診至入住專病病房48h內(nèi)的快速轉(zhuǎn)診。

3.4開發(fā)精準診斷試劑盒識別早期ACLF患者專科醫(yī)生缺乏診斷早期ACLF的臨床手段，無法集中醫(yī)療資源早期精準治療，是早期ACLF臨床管理中亟待解決的另一個關(guān)鍵問題。

在“十三五”國家重大專項支持下，中國ACLF聯(lián)盟通過長達10年的大型前瞻性隊列研究，在開發(fā)早期精準診斷ACLF試劑盒方面取得了突破性進展。通過高質(zhì)量非靶標代謝組平臺技術(shù)對CATCH-LIFE隊列中千例以上慢性肝病急性加重患者（其中ACLF發(fā)生率為 35% ）血漿標本進行分析，從代謝組學(xué)角度揭示了ACLF的七大病理生理機制，包括組織損傷、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、細胞能量代謝異常、激素代謝與合成障礙、膽紅素與膽汁酸嚴重紊亂以及體內(nèi)腸菌代謝物異常等[21]，并通過商業(yè)化路徑從上述七大病理生理代謝通路篩選出六個可預(yù)警ACLF器官衰竭發(fā)生的代謝物組合，并建立相應(yīng)的預(yù)測模型，以精準診斷早期ACLF患者。這一研究成果已于2023年10月以封面文章形式發(fā)表在JourmalofHepatology，并在2024年獲得相應(yīng)診斷試劑盒發(fā)明專利的中國授權(quán)。更值得一提的是，2025年3月，基于這六個標志物的診斷試劑盒成功獲得了國家一類體外診斷注冊證，標志著該成果已迅速轉(zhuǎn)化為可供臨床使用的產(chǎn)品。以仁濟醫(yī)院、上海公共衛(wèi)生中心、廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院以及湖北太和醫(yī)院為研究中心，正逐步開展真實世界研究，以驗證該診斷試劑盒在實際應(yīng)用中的效果。目前，已完成900余次測試，結(jié)果顯示與臨床疾病具有較高的吻合度，表明根據(jù)中國患者血漿代謝組學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化形成的診斷試劑盒具有臨床應(yīng)用價值。

這一診斷試劑盒的開發(fā)，為早期識別ACLF、及時干預(yù)以降低高病死率打開了一個重要突破口。這不僅有望在我國率先實現(xiàn)ACLF的早診早治，還可能使我國未來幾年內(nèi)在此領(lǐng)域的發(fā)展超越國外。這一早期診斷的商業(yè)化診斷試劑盒的突破，無疑為中國的ACLF治療帶來了破冰之旅，期待其能夠為中國乃至全球的肝衰竭患者帶來更多的希望。

4新藥及新技術(shù)在ACLF治療中的進展

在ACLF這一嚴峻的醫(yī)療挑戰(zhàn)面前，科研人員與臨床醫(yī)生正積極探索新的治療路徑[22]。高斌教授團隊通過對免疫細胞及細胞因子與肝臟損傷的深入研究，發(fā)現(xiàn)IL-22可以在各種病因引起嚴重肝損傷時促進肝臟修復(fù)，并通過臨床結(jié)合基礎(chǔ)進一步明確IL-22在肝臟疾病中的作用[23-24]。基于此，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院謝青教授、項曉剛教授團隊開展了IL-22蛋白類藥物新藥注冊臨床研究[25]。目前該藥物已完成 I+I a期的臨床研究，初步成效令人鼓舞。隨著研究的深人，Ⅱb期臨床研究也即將展開，將進一步驗證其療效與安全性。

其次，生物人工肝作為藥械結(jié)合的新療法，正成為國內(nèi)外多家企業(yè)競相研發(fā)的熱點[26]。其中，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）惠利健教授研究團隊與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院蔡秀軍教授團隊合作，利用GMP認證條件下生產(chǎn)的轉(zhuǎn)分化肝細胞（hihep）構(gòu)建了臨床級的hihep生物人工肝，已在國內(nèi)完成I期臨床研究，通過對7例大塊肝切除后導(dǎo)致肝衰竭的患者的臨床治療，發(fā)現(xiàn)患者對hihep生物人工肝治療耐受，無不良反應(yīng)，且伴隨著肝功能改善、肝臟再生和炎癥降低，達到了安全性和可行性的首要臨床終點[27]。目前，此項生物人工肝技術(shù)即將邁人Ⅱ期有效性研究的新階段，為ACLF患者帶來了新的治療希望。

再者，干細胞療法作為另一前沿領(lǐng)域，也受到了廣泛關(guān)注。自前，已有數(shù)家企業(yè)或醫(yī)院獲得開展干細胞治療ACLF臨床研究的資格[28]。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院韓英教授團隊承擔(dān)的一項間充質(zhì)干細胞藥物注冊臨床研究已完成I期安全性評價，正穩(wěn)步推進至Ⅱ期有效性研究[29]。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院林炳亮教授承擔(dān)的另一項間充質(zhì)干細胞治療ACLF注冊臨床研究也在穩(wěn)步推進中[30]。企業(yè)與醫(yī)院的合作為干細胞療法在肝衰竭治療中的應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。

此外，值得一提的是，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院陳金軍教授發(fā)起的全國50家醫(yī)院參與的利用雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）治療ACLF的真實世界研究，旨在評估DPMAS在ACLF治療中的實際作用，以探究DPMAS僅僅是肝移植的過渡措施，還是具備直接治療效果[31]。

目前，項目數(shù)據(jù)清理工作已基本完成，正在進行數(shù)據(jù)分析，期待這一大規(guī)模研究能帶來積極的研究成果，為ACLF的治療提供更多科學(xué)依據(jù)。

5小結(jié)

總而言之，針對ACLF極高的病死率，在ACLF不同病程中可采用分層管理治療模式。對于器官衰竭發(fā)生前的早期預(yù)警和精準識別，中國團隊提出并成功開發(fā)了簡單、易用的雙向 App ，通過該 App ，首診（基層）醫(yī)院能夠在第一個 48h 內(nèi)快速識別不良預(yù)后患者，并將其及時轉(zhuǎn)診至（三甲醫(yī)院）專病病房；在第二個48h內(nèi)通過代謝組學(xué)診斷試劑盒完成尚未出現(xiàn)器官衰竭的早期ACLF患者的精準診斷。針對已識別的誘因進行積極干預(yù)，以實現(xiàn)“早預(yù)警、早診斷和早治療\"三早主動管理策略的落地。同時，國內(nèi)在ACLF治療領(lǐng)域正涌現(xiàn)出一系列創(chuàng)新藥物與技術(shù)，真實世界研究也在不斷推進，共同為攻克這一難題貢獻力量。有理由相信，在未來的幾年里，這些創(chuàng)新成果將顯著降低ACLF的病死率，為患者帶來新的生機與希望。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：何愷負責(zé)文章撰寫，李海負責(zé)文章構(gòu)思、撰寫及修訂。

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收稿日期：2025-04-13：錄用日期：2025-05-15本文編輯：劉曉紅引證本文：HEK，LIH.Translationand implementation ofnewtechnologies in the whole-course management of acute-on-chronicliverfailure[J].JClinHepatol，2025，41（6）：1025-1029.何愷，李海.新技術(shù)在慢加急性肝衰竭全病程管理中的轉(zhuǎn)化與落地[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1025-1029.