鐵死亡在鼻咽癌發(fā)生發(fā)展及治療中的研究進展

中圖分類號：R739.6 文獻標志碼：A 文章編號： 1000-5013（2025）04-0361-08

Research Progress of Ferroptosis in Pathogenesis and Therapy of Nasopharyngeal Carcinoma

WANG Fucai，ZHOU Zhihan，MA Lihao （School ofMedicine，Huaqiao University，Quanzhou 362o21，China）

Abstract：By reviewing the relevant literature in recent years，the concept，characteristics and research pro gress of ferroptosis in the treatment of nasopharyngeal carcinoma were reviewed. The results showed that the mechanism of ferroptosis was complex and it played a key role in the treatment of nasopharyngeal carcinoma. Although the long-term survival rate of nasopharyngeal carcinoma patients had significantly increased，distant metastasis and resistance to radiotherapy and chemotherapy remained the treatment diffculties for nasopharyngeal carcinoma patients. As a novel mode of celldeath characterized by elevated levels of reactive oxygen species and lipid peroxides，ferroptosis was expected to become a new target for clinical intervention in nasopharyngeal carcinoma.

Keywords：nasopharyngeal carcinoma； ferroptosis；mechanism；antibiotics resistance

鐵死亡（ferroptosis）是一種以鐵依賴性脂質活性氧堆積為特征的細胞死亡，不同于細胞凋亡、細胞壞死和細胞自噬現象，是一種新型的死亡方式[1-2]。研究表明，鐵死亡參與了包含鼻咽癌等多種腫瘤及疾病的發(fā)展，并在腫瘤放化療耐藥性形成中發(fā)揮著重要作用[3，盡管放化療過程中癌細胞鐵死亡的確切遺傳背景尚不清楚，但研究鐵死亡在藥物對腫瘤的耐藥性及新的治療靶點的尋找方面具有重大意義。鐵死亡與腫瘤免疫協同抗腫瘤作用的機制也是近年來研究的熱點。

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種發(fā)生在鼻咽上皮細胞的頭頸部惡性腫瘤，鼻咽癌發(fā)病包括遺傳因素、環(huán)境因素、Epstein-Barr（EB）病毒感染等多種因素[4]，放化療及手術治療是其主要的治療方法，但是因其容易轉移和復發(fā)，以及在治療過程中極易產生耐藥性，易造成預后不良。如何避免耐藥性和實現精準治療是當下面臨的主要問題，也是影響鼻咽癌療效的重要因素。因此，本文論述了鐵死亡的發(fā)生機制及其在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展和治療應用中的研究進展，以便深人理解鐵死亡與鼻咽癌之間的關系，為未來鼻咽癌治療提供新的思路和新的靶點。

1鐵死亡的發(fā)生機制

鐵死亡的概念最早是由Dixon等[5]提出的，隨后針對鐵死亡的研究逐漸增多且逐步深人。不同于其他的細胞死亡方式，鐵死亡的細胞在形態(tài)學方面有以下特點：線粒體體積減小，但線粒體膜密度增加；線粒體嵴減少或消失，但細胞核大小正常;染色質不濃縮，并且細胞膜是完整的，因此它具有完整的球形細胞的外觀。在生物化學方面，活性氧（ROS）、脂質過氧化物和鐵水平的升高是鐵死亡最顯著的特征[6]。在鐵死亡的過程中，線粒體既是鐵的儲存中心，又是代謝中心，在鐵死亡中起著至關重要的調節(jié)作用。鐵死亡是一種程序性細胞死亡，在發(fā)生機制和分子特性等方面不同于細胞凋亡、自噬、壞死和焦亡等其他細胞死亡方式[8]。

鐵死亡作為一種獨特的細胞死亡方式，其發(fā)生與否取決于執(zhí)行系統(tǒng)和防御緩沖體系的對抗結果，其執(zhí)行機制包括鐵積累、芬頓反應及多不飽和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）的合成與過氧化等，防御機制主要是胱氨酸-谷氨酸反向轉運蛋白（ X_c^- 系統(tǒng)）/還原型谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）系統(tǒng)9]，其中， X_c^- 系統(tǒng)是細胞內重要的抗氧化體系，GSH是膜脂修復酶GPX4的還原性輔因子。

1.1 鐵代謝與不穩(wěn)定鐵池在鐵死亡中的作用機制

鐵代謝異常是鐵死亡的一大因素。鐵在人體內的含量非常豐富，但自由鐵離子含量卻極低，主要由膽汁或經糞便排出，尿液、出汗、皮膚細胞等代謝也排出少量鐵。當細胞內鐵過量且抗氧化能力下降時，血液循環(huán)中的 Fe³⁺ 與轉鐵蛋白結合并運輸，通過轉鐵蛋白受體1進入細胞后被還原并釋放到胞質的不穩(wěn)定鐵池（LIP）中，而多余的鐵貯存在鐵蛋白中。胞內LIP主要以 Fe²⁺ 的形式存在，由于 Fe²⁺ 的不穩(wěn)定性和高反應活性，鐵通過芬頓反應產生羥自由基，與細胞膜、質膜中的多不飽和脂肪酸反應，產生大量脂質活性氧，導致細胞死亡[0-11]。

1.2 脂質過氧化物積累與特定脂肪酸氧化在鐵死亡中的作用機制

脂代謝異常是鐵死亡的一大影響因素，脂質過氧化物的積累往往導致鐵死亡的發(fā)生[1-12]。當細胞內脂質代謝異常從而造成脂質過氧化，細胞內會產生大量ROS。鐵死亡過程中多不飽和脂肪酸如花生四烯酸（AA）或腎上腺酸（AdA）是最容易發(fā)生氧化反應的脂質，且受3種合成酶調控[13]。?；o酶 A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）將AA或AdA催化為花生四烯酰-輔酶A和腎上腺酰-輔酶A;然后，溶血卵磷脂酰基轉移酶3（LPCAT3）將其酯化為磷脂酰乙醇胺（PE）形成AA-PE和 AdA-PE;最后，經脂肪氧合酶氧化為脂質過氧化物[14]，積累的脂質過氧化物分解并觸發(fā)額外ROS的形成，進一步消耗生物大分子，降低細胞膜厚度，促進膠束形成，從而誘發(fā)細胞鐵死亡。

1.3 抗氧化防御系統(tǒng)及其在調控鐵死亡中的關鍵作用

當細胞經歷鐵死亡時，會激活多層面的抗氧化保護機制，這些機制共同構建了一個全面的抗氧化防御體系。此體系包含過氧化物還原酶家族、硫氧還蛋白等抗氧化蛋白，并涉及多種信號傳導通路，其中，溶質轉運家族7A11（SLC7A11）/GSH/GPX4途徑的作用已被證實在鐵死亡中起決定作用。 X_c^- 系統(tǒng)發(fā)揮關鍵作用，生理條件下， X_c^- 系統(tǒng)由SLC7A11和溶質載體家族3成員2（SLC3A2）組成[14，將胱氨酸運輸至細胞內并被還原為半胱氨酸，用于合成細胞內主要的抗氧化劑GSH。GSH是GPX4的一個必要輔因子，可將還原型GSH轉化為氧化型GSH，同時還原脂質過氧化物，從而減輕氧化應激損傷。因此， X_c^- 系統(tǒng)和GPX4 是鐵死亡氨基酸代謝中的重要調控靶點[15]。GPX4參與體內多種催化還原反應，保護細胞膜脂質抵抗氧化自由基的攻擊，GPX4有助于清除有毒的脂質氫過氧化物（LOOH），從而防止氧化應激引起的細胞損傷，并維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，是鐵死亡過程中重要的負性調節(jié)因子。

除此之外，鐵死亡抑制蛋白1/輔酶Q10/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（FSP1/CoQ10/NADPH）途徑[16-17]和Kelch樣ECH相關蛋白1/核因子紅細胞相關因子2/血紅素氧合酶1（Keapl/Nrf2/HO-1）[18]等這些通路基本機制都是通過調控GSH、CoQ10 等胞內還原力下調 ROS 含量，進而達到調控脂質過氧化和鐵死亡的目的。

總結了鐵死亡與其他細胞死亡方式的不同特征及其調節(jié)因子（表1），有利于深人理解鐵死亡的分子機制和其獨特性。

2 鐵死亡對鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的影響

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部的惡性上皮性腫瘤，流行于東南亞和北非地區(qū)[19]。單純放療或聯合化療是鼻咽癌的主要治療方法，然而有大量患者因耐藥性和腫瘤轉移的發(fā)展而死亡。鐵死亡與腫瘤免疫微環(huán)境中的抗腫瘤免疫細胞和促腫瘤免疫細胞密切相關[20]。最近的研究揭示了鐵死亡在腫瘤轉移中的關鍵作用，例如，淋巴組織保護腫瘤細胞免受鐵死亡并促進黑色素瘤轉移[21]。這些發(fā)現強調了鐵死亡在腫瘤生長和轉移中的重要性，確定新的抗癌策略和研發(fā)誘發(fā)鐵死亡的新藥將有助于改善腫瘤情況。

2.1 鐵死亡與鼻咽癌耐藥

鼻咽癌治療過程中一個常見的問題是出現放化療的耐藥，在腫瘤細胞中，抗氧化防御途徑的上調通過抑制鐵死亡促進腫瘤細胞在氧化應激中存活并產生耐藥性[8]。越來越多的證據揭示了病毒蛋白和miRNA的功能可能有助于EB 病毒相關的癌癥產生治療耐藥性[22]。N6-甲基腺嘌呤（ .m6A 已成為RNA最常見的修飾物，被認為是細胞內基因表達的主要調控因子[23]。脂肪質量和肥胖相關蛋白（FTO）是真核生物中被首次報道的 m6A 去甲基化酶，Huang等[24]研究發(fā)現在鼻咽癌細胞中FTO高水平表達，其通過增強操作分類單元（OUT）域包含的泛素醛結合蛋白1（OTUB1）基因（負調控泛素化來控制蛋白的穩(wěn)定性和活性）的轉錄和蛋白水平，降低對鐵死亡抑制劑 SLC7A11的敏感度，并最終促進腫瘤發(fā)生，使鼻咽癌對放療產生耐藥性，進而降低對鐵死亡的敏感度。Yuan 等[25]發(fā)現 EB 病毒感染的鼻咽癌細胞中蛋白p62-Kelch樣 ECH相關蛋白1-核因子紅細胞相關因子2（p62-Keapl-NRF2）信號通路被激活，其中，GPX4與轉化生長因子 ?β 激活激酶1-轉化生長因子 ?β 激活激酶1結合蛋白1/轉化生長因子-β激活激酶1結合蛋白3（TAK1-TAB1/TAB3）復合物相互作用，調節(jié) TAK1激酶活性，進一步激活下游的絲裂原活化蛋白激酶-應激活化蛋白激酶（MAPK-JNK）和核因子 κB（NF-κB） 通路，最終導致GPX4上調，從而有效地降低了鼻咽癌細胞的鐵死亡對化放療的敏感性。

2.2鐵死亡與鼻咽癌轉移

鼻咽癌治療過程中的另一大問題是遠處轉移。多數鼻咽癌患者在確診時已經是晚期，并出現多器官的轉移，因此在晚期癌癥中找到與鐵死亡相關的表達靶標是一項很有意義的研究，了解轉移機制和確定可靠的治療靶點對于改善預后和實現臨床轉化至關重要。CAPRIN家族成員2（CAPRIN2）是一種RNA 結合蛋白（RBP），Qiu等[26]發(fā)現在鼻咽癌遠處轉移（肺轉移）的細胞中，CAPRIN2上調，其鐵死亡的敏感性較高，表明其促進了鼻咽癌細胞的存活、遷移和侵襲，并通過甲羥戊酸通路（MVA）中的關鍵酶3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMGCR）發(fā)揮作用，此酶是CAPRIN2的關鍵下游分子。M1型和 M2 型的巨噬細胞在腫瘤的轉移中起著重要的作用。Chen 等[27]發(fā)現富含B類1型清道夫受體（SCARB1）的細胞外囊泡通過上調 3-羥基鄰氨基苯甲酸3，4-二加氧酶（HAAO）水平促進 M1型巨噬細胞鐵死亡，以減少M1型巨噬細胞浸潤，同時通過上調細胞色素 P450 家族1亞家族B成員1（CYP1B1）水平來降低M2型巨噬細胞的吞噬作用，從而實現遠處轉移。這表明找到M1型巨噬細胞在鼻咽癌中的抑制靶點或許可以避免早期癌癥的遠處轉移。

3鐵死亡在鼻咽癌治療中的應用

近年來，研究證實多種藥物、活性化合物、基因靶點及相關納米材料能夠通過誘導鐵死亡來抑制鼻咽癌的生長，增強癌組織對放療和化療的敏感度，并能有效防止鼻咽癌的遠處轉移及復發(fā)。這些發(fā)現突顯了利用鐵死亡機制對抗癌癥的巨大潛力。鐵死亡調控鼻咽癌機制，如表2所示。表2中：↑表示促進或激活；√表示抑制或減弱；NA表示文獻中未說明。

3.1 鐵死亡與化療

化療是惡性腫瘤的主要治療方法，包括小檗堿、木犀草素及順鉑在內的多種抗癌劑在鼻咽癌治療中發(fā)揮著重要作用[36.39]，但腫瘤耐藥問題嚴重影響療效。順鉑是臨床上治療鼻咽癌的常用化療藥物之一，但耐藥性的產生嚴重影響著順鉑療效[13]。有研究指出，癌癥相關成纖維細胞（CAFs）通過分泌成纖維細胞生長因子5（FGF5）和激活下游成纖維細胞生長因子受體2/核因子紅細胞相關因子2（FGFR2/Nrf2 ）信號傳導抑制鐵死亡，從而降低鼻咽癌的順鉑敏感性[40]。順鉑的耐藥機制主要是腫瘤細胞DNA損傷自我修復能力，增加藥物攝取減少，在藥物到達細胞內靶點之前被主動泵出，藥物被內源性硫醇分子滅活等，而鐵死亡被證明在順鉑耐藥過程中的敏感度下降。

從基因層面來看，La相關蛋白1（LARP1）是一種新型的腫瘤相關基因，焦泉慧[28]的研究發(fā)現，LARPl通過調節(jié)鐵死亡途徑影響鼻咽癌細胞對順鉑的化療敏感性，鼻咽癌細胞中LARP1高表達，而敲低LARP1可以增強順鉑對鼻咽癌細胞增殖能力的抑制作用，同時也可以增強順鉑對鼻咽癌細胞凋亡的促進作用，從而說明了LARP1表達水平與鼻咽癌細胞對順鉑化療敏感性相關，為鼻咽癌增加對順鉑化療的作用找到了新的靶點。從蛋白層面來看，EB病毒潛伏蛋白和miRNAs參與了鼻咽癌化療耐藥性的形成。有研究發(fā)現，刪除 EBNA1從而減少了EB病毒DNA的豐度，使鼻咽癌細胞對順鉑和 5-氟尿嘧啶更加敏感[41]，可以增加其對化療的敏感度。

鐵死亡激活劑與化療藥物聯合使用也能對鼻咽癌治療起到一定作用。已有大量研究證明，鐵死亡誘導劑RSL3等[30]鐵死亡激活劑可通過抑制 X_c^- 系統(tǒng)活性，促進ROS生成及鐵累積等途徑誘導鐵死亡，進而逆轉鼻咽癌等腫瘤化療藥物耐藥。有研究究表明，鐵死亡激活劑Erastin聯合順鉑能通過降低GPX4 表達誘導順鉑耐藥的鼻咽癌細胞發(fā)生鐵死亡，從而增強鼻咽癌細胞株敏感性，說明了鐵死亡激動劑是治療鼻咽癌化療耐藥的一種有前途的策略[29]。

3.2 鐵死亡與放療

放療是臨床上治療鼻咽癌的另一主流方法，它不僅可以通過損傷DNA直接損傷腫瘤組織，還可以通過引發(fā)強烈的鐵死亡造成細胞死亡。鐵死亡在放療誘導的細胞死亡和腫瘤抑制中發(fā)揮重要作用，并介導放療與免疫治療的協同作用，因此，尋找放療增敏靶點意義重大。Xu等[2]發(fā)現，伊曲康唑通過增加溶酶體內鐵含量誘導鼻咽癌細胞發(fā)生鐵死亡，從而降低鼻咽癌球體細胞的干性，并在一定程度上逆轉放療抗性。有研究表明，在鼻咽癌細胞中，淫羊藿素與放射聯合治療，可能會通過增加細胞周期阻滯及增強細胞活性氧促使細胞發(fā)生鐵死亡來發(fā)揮放射增敏的作用[35，42]。此外，谷胱甘肽 S-轉移酶 mu3（GSTM3）在促進鐵死亡中也發(fā)揮著重要作用，GSTM3 通過穩(wěn)定泛素特異性肽酶14（USP14）抑制脂肪酸合酶（FASN）的泛素化和降解，而且可以與GPX4相互作用并抑制GPX4表達，從而促進放療誘導的鐵死亡并增強鼻咽癌的放療敏感性[43]。

3.3 鐵死亡與免疫治療

免疫療法以免疫檢查點抑制劑（如細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CATL-4）、程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（PD1/PD-L1））為靶點和細胞治療等為主，從而提高抗腫瘤免疫效率，近些年在臨床上取得了巨大進展。有研究顯示，腫瘤鐵死亡和腫瘤免疫微環(huán)境之間存在合作關系[44]。Wang 等[31]發(fā)現 CD8⁺T 細胞通過抑制 X_c^- 系統(tǒng)促進腫瘤鐵死亡參與抗腫瘤活性，這表明 CD8⁺T 細胞治療是一種潛在的治療策略。除此之外，Zhou 等[45]將鐵死亡相關基因ATP結合盒亞家族C成員1（ABCC1）和谷氨酰胺酶 2（GLS2）用于風險模型構建，發(fā)現風險評分和瘤內腫瘤浸潤淋巴細胞是與鼻咽癌患者預后相關的獨立危險因素，表明鐵死亡相關基因的特征預示著鼻咽癌的預后，為研究鐵死亡相關基因在鼻咽癌免疫療法中的作用提供了重要的實驗依據。在鼻咽癌細胞免疫環(huán)境中，以巨噬細胞為主的免疫細胞起著重要的作用。Chen等[32]發(fā)現一種淋巴因子巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）在鼻咽癌細胞中高表達，鼻咽癌細胞分泌的外泌體可被巨噬細胞吸收，從而抑制巨噬細胞的鐵死亡，促進鼻咽癌的轉移。表明淋巴因子MIF可能是一種降低轉移率的潛在免疫治療方法。

3.4 鐵死亡與靶向治療

鐵死亡對鼻咽癌藥物的研究，近些年來也取得了很大的進展，并發(fā)現了許多新的藥物靶點。Li等[]研究發(fā)現，血小板來源的細胞外囊泡通過上調整合素 β3 亞基（ITGB3），抑制鐵死亡并促進鼻咽癌的遠處轉移，說明ITGB3可能是促進鼻咽癌細胞鐵死亡的新靶點。 Pu 等[34]的研究表明，精氨酸甲基轉移酶（PRMT4）抗體可通過Nrf2/GPX4 通路減少 Erastin 誘導的鼻咽癌順鉑耐藥細胞鐵死亡，表明抗PRMT4是一種潛在靶向治療藥物。

一些天然藥物在鼻咽癌靶向鐵死亡治療中也取得了很大的進展。 w_u 等[36]發(fā)現小檗堿通過 X_c^- 系統(tǒng)/GSH/GPX4 軸介導的鐵死亡抑制鼻咽癌轉移。Bakar-Ates等[37研究發(fā)現，葫蘆素B作為一種天然藥物可以通過促進鐵離子積累和靶向GSH耗竭下調GPX4的表達，從而誘導鼻咽癌細胞發(fā)生鐵死亡，說明葫蘆素B或許可以作為一種靶向藥物治療鼻咽癌。

3.5 鐵死亡與納米治療

納米材料因其獨特的物理化學特性在提升藥物溶解度、改善吸收效率及實現精準靶向等方面展現出顯著的優(yōu)勢。將這種技術與鐵死亡機制結合應用于癌癥治療，是一種創(chuàng)新的治療方法，并具有廣泛的應用前景。Wang等[38]開發(fā)了一種創(chuàng)新的納米載體系統(tǒng)，該材料由包裹在細胞膜中的半導體聚合物納米顆粒組成，專門針對環(huán)狀RNA腺苷酸脫氨酶 RNA特異性B1（ADARB1），這是一種在多種癌癥中表達異常且與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關的非編碼RNA分子。該納米載體設計用于特異性遞送能夠沉默或下調 ADARBl表達的小干擾RNA（siRNA），當這些基因調控分子被有效遞送到腫瘤細胞內時，它們可以抑制ADARB1的功能，從而誘導鐵死亡，此外該納米載體還能增強鼻咽癌細胞對放射治療的敏感性，這是因為鐵死亡過程增強了放射線對癌細胞的殺傷效果。這一發(fā)現為未來開發(fā)更加個性化和有效的癌癥治療方法奠定了基礎，并突顯了納米醫(yī)學在癌癥治療領域的廣闊應用前景。

總結與展望

鐵死亡作為一種新的細胞死亡方式，在相關的調控網絡和功能方面的研究已經取得了很大進展，但在鼻咽癌治療方面仍需要探究鐵死亡特異性的分子標記物，從而有利于了解鼻咽癌與鐵死亡的關系及靶向鐵死亡途徑靶點。介紹鐵死亡的具體作用機制和特點，進而了解鐵死亡在鼻咽癌中的具體通路和調控因子等，從而探討其在治療耐藥性、放化療敏感性和遠處轉移等方面的應用。

目前，因治療耐藥性導致鼻咽癌難以治愈是臨床上面臨的一大難題，而鐵死亡作為一種新的細胞死亡形式，是一種很有前途的抗癌策略。由表2可知，大多數藥物的作用機制仍是GPX4、鐵代謝等經典途徑，雖然鐵死亡的新信號轉導通路不斷涌現，但應用于藥物開發(fā)和靶點發(fā)現的仍然不多。這提示研究人員在未來進行鼻咽癌藥物或靶點研發(fā)時可以與新信號通路相結合，從而研發(fā)更多新型的藥物。此外，通過誘導鐵死亡治療鼻咽癌及克服放化療耐藥性的研究取得了重要進展，特別是在藥物靶點發(fā)現方面。其中，天然藥物的研發(fā)突破尤為顯著，這類藥物具有副作用較小、毒性較低等特點。從上述5種治療方式來看，靶向治療和免疫治療處于研究的前沿，同時也新發(fā)現了多個靶點通路和免疫治療手段，如CD8⁺T 細胞、Nrf2/GPX4通路等，這些都可以在未來為精準化治療鼻咽癌提供新的治療方式。同時，納米材料治療也是未來的熱點的方向，它不僅可以實現精確定位，還具有運載小分子藥物且避免被體內環(huán)境破壞等優(yōu)點。

然而，鐵死亡對鼻咽癌靶向治療的研究仍有待深人。例如，在臨床應用方面，因患者個體差異所導致的鐵死亡激活劑用藥量仍沒有統(tǒng)一的標準，藥物所帶來的副作用和毒性仍有待進一步明確。此外，臨床聯合用藥、不同藥物之間的相互作用、包括可能的拮抗或協同效果，也尚未完全明確。這些均對制定有效的治療方案構成了挑戰(zhàn)。在細胞方面，由于正常細胞也會發(fā)生鐵死亡，如何在進行鐵死亡治療腫瘤過程中不傷害正常細胞，從而更大程度地避免不良反應也是未來研究中需要進一步深人探索的問題。在通路方面，由于鐵死亡涉及的通路交錯復雜，這些通路之間的協同作用也有待闡明。但是，隨著研究的不斷深人，鐵死亡作為一種以活性氧和脂質過氧化物水平升高為特征的新型死亡方式，有望成為鼻咽癌臨床干預的一個新靶點。

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（責任編輯：黃曉楠 英文審校：劉源崗）