基于網(wǎng)絡藥理學和分子對接技術探討人參-茯苓藥對治療阿爾茨海默病的相關機制

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.14.005

TheMechanismof Ginseng-Poria Medicinal CombinationforTreatingAlzheimersDisease BasedonNetworkPharmacologyand Molecular Docking Technology

ZHOUMengling1，WANG Yanli'，YUBoru2

1.BejingHspiaofdeiaiaicaitjnasci UniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin3ooo73，China

Corresponding Author YU Borui，E-mail：yu_borui@ 163.com

AbstractObjective：ToexplorethemechanismsofGinseng-PoriamedicinalcombinationforthetreatmentofAlzheimersdisease（AD） Basedonetworkpharmacologyandmoleculardockingtechnology.Methods：TheactivecomponentsofGinseng-Poriamedicinal combinationwerepredictedandscreenedundertheconditionsoforalbioavalabilty（OB）anddrug-ikenessDL）usingtheTradional ChineseMedicineSystemPharmacologyTechnologyPlatform（TCMSP）TheactiontargetsrelatedtothetreatmentofADwerecolected throughtheGeneCardsdatabase.Thecomponent-targetandtarget-proteininteractionnetworkdiagramswereconstructedusingthe DAVIDdatabaseandCytoscape3.8.2software.Thetarget geneswereanalyzedforgeneontology（GO）functional enrichmentanalysis andKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes（KEGG）pathwayenrichmentanalysis，andthecorecomponentsandcoretargetsinthe pharmacologicalnetworkweresubjectedtomoleculardocking.Results：TheactivecomponentsinGinseng-Poriamedicinal combinationwere analyzed using the TCMSP database，mainly including kaempferol， β -sitosterol，andstigmasterol.Itactedon76 targets related to AD，including tumor necrosis factor（TNF），peroxisome proliferative activity receptor γ（PPARG） ，interleukin-1 β（IL-1β）， nitric oxide synthase3（N3）ndUrotoogeneJ），tough9teuroactiveligandreceptorinteractioathayaciiaing pathwayolingicsasendopamiegicaps.Itartiipatedin5icalpocsssidingoliegictic energytrasssrupscetyliadepsditolplatioetinti efect.Theresultsofmoleculardockingshowedthatthemainactiveingredientsscreenedwithbeterbindingactityandtheportant targets.Conclusion：Ginseng-PoriamedicinalcombinationfortreatingADshowedthecharactersticsofultiplecomponentstple pathways，and multiple targets.

KeywordsAlzheimersdisease;Ginseng-Poriamedicinalcombination;networkpharmacology;moleculardocking;mechanism

阿爾茨海默病（Alzheimersdisease，AD）屬于老年期癡呆的主要類型[1]，臨床以多認知領域功能進行性下降，伴發(fā)多種精神行為癥狀為主要臨床表現(xiàn)，是老年人致殘的主要疾病之一[2]。國家統(tǒng)計局2023年數(shù)據(jù)顯示，我國60歲以上人口約為2.8億人，其中AD病人約為983萬例，是AD病人最多的國家[3]。目前，AD居城鄉(xiāng)居民總死亡原因的第5位，其帶來的衛(wèi)生經(jīng)濟支出遠高于其他常見老年疾病，已成為醫(yī)療花費最高、負擔最重的疾病之一[4]。

AD臨床治療手段有限，西藥無法改變疾病病程，常合并諸多潛在不良反應。中醫(yī)藥治療AD有較好的療效，且不良反應較少，逐漸被重視。中藥作為復雜成分的天然產物，可通過多途徑、多靶點干預疾病治療。網(wǎng)絡藥理學是將中藥有效成分及對應靶點、與疾病靶基因通過復雜網(wǎng)絡聯(lián)系起來，有助于深入分析中藥有效成分的內在機制，進一步明確中藥治療疾病的作用。

中醫(yī)藥治療AD的相關研究多為經(jīng)驗方或單藥的研究，其中關于藥對的研究較少。既往有研究者利用數(shù)據(jù)挖掘方法分析古代文獻和醫(yī)案的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，人參、茯苓中醫(yī)藥治療癡呆的核心藥對之一[5-6]。人參可大補元氣、補脾益肺，茯苓可健脾寧心，兩者配伍具有健脾益氣、養(yǎng)心安神等功效。既往針對人參-茯苓藥對的網(wǎng)絡藥理學及分子對接技術的研究較少。本研究通過網(wǎng)絡藥理學和分子對接技術，篩選人參-茯苓藥對的活性成分及靶點，通過與AD疾病靶點進行匹配，篩選得到其治療AD的重要作用靶點和生物過程，構建“中藥-成分-靶點-疾病\"網(wǎng)絡，通過基因本體（GO）功能富集分析、京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析進一步探討人參-茯苓藥對治療AD的潛在機制。

1資料與方法

1.1人參-茯苓活性成分及作用靶點的搜集

基于中藥系統(tǒng)網(wǎng)絡藥理學數(shù)據(jù)庫和分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems PharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform，TCMSP，https：//tcmsp-e.com/），以口服生物利用度（oralbioavailability，OB） 230% 、類藥性（drug-likeness，DL） ?0.18 為篩選條件，分別篩選出中藥人參、茯苓的活性成分及相應靶點。進一步利用UniProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org）7去除非人源的靶點基因名稱，整合藥物-成分-靶點的相關數(shù)據(jù)。

1.2 AD疾病靶點的篩選

GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org）覆蓋面極廣，是集疾病與人類基因于一體的數(shù)據(jù)庫。借助GeneCards數(shù)據(jù)庫，以“Alzheimersdisease\"為關鍵詞檢索，篩選出與AD疾病相關的靶點。

1.3人參-茯苓治療AD的潛在靶點預測

使用OmicShare云平臺（https：//www.omicshare.com）中的Venn圖軟件，對人參-茯苓藥物靶點與AD疾病靶點的交集靶點進行映射，獲得人參-茯苓治療AD的潛在作用靶點。

1.4蛋白-蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡的構建及核心成分、靶點的篩選

利用STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/），首先將研究物種設為人類，之后將中藥藥對人參-茯苓治療AD的關鍵靶點上傳到STRING數(shù)據(jù)庫中，獲得蛋白互作關系，并整合上述數(shù)據(jù)得到藥物活性成分-靶點網(wǎng)絡。使用Cytoscape3.8.2對上述數(shù)據(jù)進行網(wǎng)絡拓撲參數(shù)分析，以節(jié)點度值超過平均值為標準，篩選出核心靶點和成分，并根據(jù)結果對靶點和成分進行分析，探討中藥人參-茯苓治療AD可能的作用機制。

1.5GO功能富集分析和KEGG信號通路富集分析

利用DAVID數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov）對人參-茯苓靶點蛋白進行GO和KEGG進行分析。在DAVID的基因列別中粘貼目標基因，并標示為“officialgenesymbol”，物種為“Homosapiens”，之后對GO和KEGG所得結果進行分析。GO功能富集分析可對中藥藥對人參-茯苓治療AD的交集靶點進行功能注釋。KEGG信號通路富集分析得到人參-茯苓治療AD的重要相關信號通路。

1.6人參-茯苓藥對活性成分與關鍵靶點分子對接分析

選取PPI網(wǎng)絡中度值排名居前列的人參-茯苓治療AD的核心靶點和藥物核心活性成分進行分子對接分析。從蛋白晶體結構數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org）中下載核心靶點的PDB格式文件。從TCMSP數(shù)據(jù)庫下載核心藥物活性成分的MOL2格式文件。采用CB-Dock（https：//clab.labshare.cn/cb-dock/php/index.php）進行分子對接，以上述研究結果中的核心靶點作為受體、中藥核心成分作為配體，分析結合能，其中配體和受體的結合能提示兩者能否形成穩(wěn)定對接結構，若結合能 lt;-20.92kJ/mol 提示結合構象相對穩(wěn)定。

2結果

2.1人參-茯苓藥對活性成分及其靶點的篩選

利用TCMSP數(shù)據(jù)庫，以 OB≥30% 和 DL?0.18 為條件，共篩選出人參-茯苓有效成分37個，其中人參22個、茯苓15個，二者有效活性成分中無重疊。詳見表1。使用Cytoscape3.8.2軟件構建藥物-活性成分-靶點網(wǎng)絡圖，詳見圖1。進一步檢索得到人參-茯苓活性成分對應的靶點，其中人參86個、茯苓20個，刪除重 復靶點后，共得到88個潛在靶點。詳見表2。

表1人參-茯苓藥對的有效成分

圖1人參-茯苓-有效成分-相關靶標圖

（紅色菱形代表人參、茯苓；黃色圓形代表藥物有效成分；藍色長方形代表藥物靶點）

表2人參-茯苓藥對活性成分的對應靶點

2.2人參-茯苓治療AD的潛在靶點

通過檢索GeneCards數(shù)據(jù)庫獲得11210個AD相關靶點，為闡明人參-茯苓藥對治療AD的作用機制，將人參-茯苓活性成分調控的靶點和AD相關靶點取交集，共得到76個潛在靶點。詳見圖2。

圖2人參-茯苓藥對與AD的交集靶點韋恩圖

2.3 PPI網(wǎng)絡與核心成分、靶點

利用STRING數(shù)據(jù)庫將獲得的76個共同靶點構建PPI網(wǎng)絡，詳見圖3。圖中圓形為重合靶點，兩靶點之間的線條為二者之間的作用關系，線條越豐富提示二者關系越緊密。通過Cytoscape3.8.2軟件進行網(wǎng)絡拓撲參數(shù)分析可知，度值越高的靶點在網(wǎng)絡中發(fā)揮的作用越關鍵。人參-茯苓與AD相關的靶點共76個，其中節(jié)點度值 gt; 均值（10.773）的核心靶點共35個，排名居前5位的分別為腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、過氧化物酶體增殖活性受體γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma，PPARG）、白細胞介素 -1β （interleukin- 1β ，IL-1β）、一氧化氮合酶3（nitricoxidesynthase3，NOS3）、JUN原癌基因（Junproto-oncogene，JUN），詳見表3。節(jié)點度值 gt; 均值（4.378）的核心成分共11個，排名居前5位的分別為山柰酚、 β.ββ -谷甾醇、豆甾醇、原阿片堿、常春藤皂苷元。詳見表4。

圖3人參-茯苓藥對與AD交集靶點的PPI網(wǎng)絡

表3人參-茯苓與AD相關的核心靶點網(wǎng)絡節(jié)點特征參數(shù)

表4人參-茯苓的主要活性成分節(jié)點特征參數(shù)

2.4 GO功能富集分析及KEGG通路富集分析

為闡明人參-茯苓治療AD可能涉及的生物過程和通路，對76個靶點進行GO功能和KEGG通路富集分析，結果顯示，中藥藥對人參-茯苓治療AD的機制可能與以下信號通路密切相關。GO功能富集分析共得到215個相關條目，包括膽堿突觸能傳遞、對藥物的反應、乙酰膽堿相關受體、細胞增殖的正向調節(jié)等，詳見圖4。根據(jù)KEGG通路富集分析結果，分析得到79條信號通路，包括神經(jīng)活性配體受體相互作用信號通路（neuroactive ligand-receptor interaction signaling pathway）、鈣信號通路（calciumsignalingpathway）、膽堿能突觸（cholinergicsynapse）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號通路（cAMPsignalingpathway）、脂肪細胞脂溶解的調節(jié)（regulationoflipolysisinadipocytes）、多巴胺能突觸（dopaminergicsynapse）、TNF信號通路（TNFsignalingpathway）等。詳見圖5。

圖4人參-茯苓藥對治療AD的GO富集分析圖

圖5人參-茯苓藥對治療AD的KEGG信號通路圖

2.5 分子對接

分別選取人參-茯苓藥對治療AD的PPI網(wǎng)絡中度值居前5位的靶點TNF（PDB-ID1EXT）、PPARG（PDBID-6T1S）、IL-1β（PDBID-2WRY）、NOS3（PDBID-1DMK、JUN（PDBID-1PXZ），以3個度值較大的核心成分山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇為研究對象，使用CB-Dock平臺進行分子對接驗證。山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇與關鍵靶點的結合能均 lt;-20.92kJ/mol. ，表明活性成分與對應的關鍵靶點有較強的結合活性。詳見表5、圖6。

表5核心活性成分與關鍵靶點的分子對接結合能

單位：kJ/mol

圖6人參-茯苓藥對核心成分與其治療AD關鍵靶點的結合模式圖

3討論

AD在中醫(yī)學歸屬于“健忘\"“呆病\"范疇，其病機主要由五臟虛衰為本，兼雜痰瘀等實證為標，虛實夾雜，終使腦髓漸空、神機失用，進一步發(fā)展為本病。《靈樞·五癃津液別論》云：“五谷之津液，和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓，下流于陰股”。清代王清任《醫(yī)林改錯·腦髓》記載：“靈機記性在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者，化而為髓，有脊髓上行入腦名曰髓海”。脾為氣血生化之本，人的精神活動以氣血為物質基礎，脾氣運化有權，運化水谷，可滋養(yǎng)五臟六腑及四肢百骸，補髓益腦，人的精神思維意識活動才能正常。若脾失健運，則水谷不化、氣血不生，腦髓失養(yǎng)，發(fā)為癡呆，正如《三因極一病證方論》言：“今脾受病，則意念不清，心神不寧，使人健忘，盡力思量不來這，是也”。從上述經(jīng)典論著可知，脾虛是癡呆發(fā)生的重要病機。因此，本研究選擇健脾益氣的經(jīng)典藥對人參-茯苓，人參-茯苓臨床常用于治療AD，是開心散、人參茯苓散等經(jīng)典延緩衰老名方中的主要成分。

人參（PanaxL.）屬五加科植物的干燥根，味甘、性溫，喜陰涼，始載于《神農本草經(jīng)》：“補五臟，安精神開心益智”，現(xiàn)代藥理學研究顯示，其具有降低氧化應激、緩解衰老、增強記憶力等作用[8]。茯苓［Poriacocos（Schw.）Wolf]為多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，據(jù)《日華子本草》記載，茯苓能“補五勞七傷，安胎，暖腰膝，開心益智，止健忘”。二者合用可健脾益氣、養(yǎng)心寧神。相關研究顯示，人參、茯苓具有改善認知、學習和記憶能力的作用[8-10]，但具體作用機制尚未明確。

本研究利用TCMSP數(shù)據(jù)庫篩選得到人參-茯苓藥對中37個非重復的有效活性成分，并預測得到76個與AD相關的交集靶點。根據(jù)主要活性靶點網(wǎng)絡圖，人參-茯苓治療AD發(fā)揮作用的有效成分包括山柰酚、β -谷甾醇、豆甾醇等11個核心成分。目前AD的發(fā)病機制尚未明確，主要包括神經(jīng)炎癥假說\"、氧化應激假說[12]膽堿能損傷假說[13]、細胞凋亡[14]及 Aβ 級聯(lián)假說[15]。山柰酚是一種黃酮類化合物，通過調節(jié)炎癥反應、抗氧化應激、抑制細胞凋亡、抑制乙酰膽堿酯酶活性等發(fā)揮神經(jīng)保護作用。有研究表明，山柰酚通過與細胞質膜上的NADPH氧化酶（NOX）結合，進一步減少活性氧生成，激活Caspase3表達，從而抑制細胞凋亡[16]。山柰酚通過調節(jié)腫瘤壞死因子 α （tumor necrosisfactor α TNF-α）^[17] 、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB ）、誘導型一氧化氮合酶（inducibleNOS，iNOS）、磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶（phosphorylatedp38mitogen-activated proteinkinase，p-p38MAPK）等[18]表達，進一步作用于絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）、NF- ?κB 、TNF、Janus激酶（JAK）/信號傳導及轉錄激活蛋白（STAT）[19]等多條途徑。 β -谷甾醇和豆甾醇均為植物類甾醇，廣泛存在于多種中藥，可有效穿過血腦屏障[20-21]，沉積于神經(jīng)細胞的細胞膜上，通過多種途徑在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮其生物活性。體外及體內試驗均證實， β -谷甾醇和豆甾醇可抑制乙酰膽堿酯酶活性、調控沉寂信息調節(jié)因子1（SIRT1）信號通路、抗氧化應激、改變淀粉樣前體蛋白（APP）的剪切模式，減少 Aβ 沉積等[22-26]，進一步對AD發(fā)揮治療作用。人參皂昔作為藥典規(guī)定飲片人參的成分化合物，藥理學研究表明，人參皂昔可調控NF-kB、TNF、IL-1β等因子的表達，進一步發(fā)揮抗炎及抗氧化應激等作用，從而起到神經(jīng)保護的藥理作用[27-28]。

本研究進一步對有效活性成分及作用靶點分析表明，人參-茯苓藥對通過作用于TNF、PPARG、IL-1β、NOS3、JUN等靶點，并依賴各靶點間的協(xié)同關系發(fā)揮作用。相關研究表明，神經(jīng)炎癥假說在AD發(fā)病機制假說中占據(jù)至關重要的地位，TNF、IL-1β、NOS3均為炎癥反應中的經(jīng)典調節(jié)因子[29-31]，通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）、MAPK及NF- ?κB 等多種途徑，從而減輕炎癥反應，抑制氧化應激，進一步影響AD的發(fā)生發(fā)展。PPARG是一類由配體調節(jié)的核激素受體，可調節(jié)體內多種代謝途徑，靶向PPARG治療已證實可顯著延緩AD的病理進展[32-33]。JUN作為一種轉錄調節(jié)因子，除可調控細胞增殖、分化、凋亡外[34]，還可激活小膠質細胞和促進巨噬細胞炎癥活化[35]。本研究分子對接結果表明，人參-茯苓藥對的關鍵成分均與關鍵靶點較好地對接，從而發(fā)揮治療AD的作用。

本研究KEGG通路富集分析及GO分析結果提示，人參-茯苓藥對治療AD可能的機制及生物過程包括TNF信號通路及細胞增殖、神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路、鈣信號通路、膽堿能突觸、多巴胺能突觸等。有研究顯示，神經(jīng)活性配體-受體通路是細胞質膜上所有與細胞內外信號通路相關的受體和配體的集合[3，包括本研究分析結果中的膽堿能突觸、多巴胺能相關的多種配體-受體信號轉導途徑。本研究結果提示，人參-茯苓藥對通過神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路、膽堿能突觸、多巴胺能突觸等相關途徑，調節(jié)乙酰膽堿、多巴胺等神經(jīng)遞質的釋放，從而發(fā)揮藥效作用。鈣信號通路是人參-茯苓藥對治療AD的重要途徑之一。 Ca²⁺ 作為第二信使分子，參與生物體內包括突觸可塑性及學習和記憶調節(jié)等多種功能的調節(jié)。 Ca²⁺ 穩(wěn)態(tài)失調可直接導致神經(jīng)元細胞死亡，且 Ca²⁺ 失衡后引起相關的酶活性改變，進一步促使 Aβ 分泌增加、tau蛋白異常磷酸化，形成老年斑及神經(jīng)原纖維纏結，最終引起神經(jīng)元變性，導致AD的發(fā)生[37]。本研究結果提示，人參-茯苓藥對通過作用于鈣信號通路調節(jié)鈣離子的穩(wěn)態(tài)，進一步影響AD的發(fā)生發(fā)展。

4小結

本研究采用網(wǎng)絡藥理學和分子對接技術，分析健脾益氣代表藥對人參-茯苓治療AD的有效成分、作用靶點及信號通路，結果顯示，人參-茯苓可能通過主要活性成分山柰酚、β-谷甾醇和豆甾醇等作用于TNF、PPARG、IL-1β、NOS3、JUN等靶點，并干預神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路、鈣信號通路、膽堿能突觸、多巴胺能突觸等發(fā)揮AD的治療作用。上述研究結果可一定程度為人參-茯苓藥對從多成分、多靶點、多途徑協(xié)同治療AD的可能作用機制提供理論依據(jù)，為今后尋求藥效物質基礎和作用機制奠定了一定的理論基礎。人參-茯苓延緩AD進程仍需通過體內、體外實驗進一步明確具體機制。

參考文獻：

[1]RENRJ，QIJL，LINSH，etal.TheChina Alzheimerreport2022 [J].GeneralPsychiatry，2022，35（1）：e100751.

[2] 田金洲.中國癡呆診療指南：2017年版[M].北京：人民衛(wèi)生出版 社，2018：1-5.

[3] 徐勇，王軍，王虹崢，等.2023中國阿爾茨海默病數(shù)據(jù)與防控策略 [J].阿爾茨海默病及相關病雜志，2023，6（3）：175-192.

[4]JIALF，QUANMN，F(xiàn)UY，et al.Dementia inChina：epidemiology， clinicalmanagement，and research advances[J].The Lancet Neurology，2020，19（1）：81-92.

[5] 易亞喬，方銳，葛金文，等.基于數(shù)據(jù)挖掘的歷代醫(yī)家癡呆相關病 癥用藥規(guī)律分析[J].中國中藥雜志，2018，43（16）：3376-3381.

[6] 高冰冰.茯苓在復方開心散中的作用研究[D].北京：中國協(xié)和醫(yī) 科大學，2010.

[7] CONSORTIUM U.UniProt：the universal protein knowledgebase in 2021[J].Nucleic AcidsResearch，2021，49（D1）：D480-D489.

[8] 于雪妮，馮小剛，張建民，等.人參化學成分與藥理作用研究新進 展[J].人參研究，2019，31（1）：47-51.

[9] WANGZY，LIUJG，LIH，etalPharmacological effectsof active components of Chinese herbal medicine in the treatment of Alzheimer'sdisease：areview[J].TheAmericanJournalofChinese Medicine，2016，44（8）：1525-1541.

[10]LI HF，SHI R N，DING F，et al.Astragalus polysaccharide suppresses6-hydroxydopamine-inducedneurotoxicityinCaenorhabditis elegans[J].Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2016，2016： 4856761.

[11]FAKHOURY M.Microglia and astrocytes in Alzheimer's disease： implications for therapy[J].Current Neuropharmacology，2018，16 （5）：508-518.

[12]POPRAC P，JOMOVA K，SIMUNKOVA M，et al.Targeting free radicals in oxidative stress-related human diseases[J].Trends in Pharmacological Sciences，2017，38（7）：592-607.

[13] WHITEHOUSEPJ，PRICEDL，CLARKAW，etal.Alzheimer disease：evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis[J].Annals of Neurology，1981，10（2）：122-126.

[14］鄭紅，蘇文君，蔣春雷.壞死性凋亡介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病炎性 機制[J].臨床軍醫(yī)雜志，2024，52（7）：762-765.

[15]THALD R，WALTERJ，SAIDO TC，et al.Neuropathology and biochemistry of Aβ and itsaggregates in Alzheimer's disease[J]. Acta Neuropathologica，2015，129（2）：167-182.

[16]JANG YJ，KIM J，SHIM J，et al. Kaempferol attenuates 4- hydroxynonenal-induced apoptosisin PC12 celsbydirectly inhibiting NADPH oxidase[J].The Journal of Pharmacologyand ExperimentalTherapeutics，2011，337（3）：747-754.

[17]NAM S Y，JEONG H J，KIM H M.Kaempferol impedes IL-32- inducedmonocyte-macrophagedifferentiation [J].ChemicoBiological Interactions，2017，274：107-115.

[18]蔡美云，莊文欣，呂娥，等.山柰酚通過抑制p38 MAPK通路減輕 6-羥多巴胺（6-OHDA）誘導的PC12細胞炎癥[J].細胞與分子免 疫學雜志，2020，36（7）：583-589.

[19]GONG J H，SHIN D，HAN SY，et al. Blockade of airway inflammation by kaempferol via disturbing tyk-STAT signaling in airwayepithelialcellsand inasthmaticmice[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2013，2013：250725.

[20]JANSEN P J，LUTJOHANN D，ABILDAYEVA K，et al.Dietary plant sterolsaccumulate in the brain[J].Biochimicaet Biophysica Acta， 2006，1761（4）：445-453.

[21]VANMIERLO T，WEINGARTNER O，VAN DER POL S，et al. Dietary intake of plant sterols stably increases plant sterol levels in themurine brain[J].Journal of Lipid Research，2012，53（4）： 726-735.

[22]YEJY，LIL，HAOQM，et al. β -sitosterol treatmentattenuates cognitive deficitsand preventsamyloid plaque deposition in amyloid proteinprecursor/presenilin1 mice[J].TheKorean Joumal of Physiologyamp;Pharmacology，202，24（1）：39-46.

[23]PRATIWI R，NANTASENAMAT C，RUANKHAM W，etal. Mechanismsand neuroprotective activities of stigmasterol against oxidative stress-induced neuronal cell deathviasirtuin family[J]. Frontiers in Nutrition，2021，8：648995.

[24]BURG V K.GRIMM H S.ROTHHAAR T L.et al.Plant sterols the better cholesterol in Alzheimer's disease？A mechanistical study[J]. The Journal of Neuroscience，2013，33（41）：16072-16087.

[25]LIN WS，CHEN JY，WANG J C，et al.The anti-aging effects of Ludwigia octovalvis on Drosophila melanogaster and SAMP8 mice [J].Age，2014，36（2）：689-703.

[26]CHOIJN，CHOIYH，LEEJM，et al.Anti-inflammatory effects of β-sitosterol- β -D-glucoside from Trachelospermum jasminoides （Apocynaceae） in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 murinemacrophages[J].Natural Product Research，2012，26（24）： 2340-2343.

[27]KIMJ H，YIY S，KIM M Y，et alRole of ginsenosides，the main activecomponents of Panax ginseng，in inflammatory responses and diseases[J].Journal of Ginseng Research，2017，41（4）： 435-443.

[28]JOH E H，LEEIA，JUNG IH，et al. Ginsenoside Rb1 and its metabolite compound K inhibit IRAK-1 activation-the key step of inflammation[J].Biochemical Pharmacology，2011，82（3）：278-286.

[29]LEMERE C A.A beneficial role for IL-1 beta in Alzheimer disease？ [J].The Journal of Clinical Investigation，2007，117（6）：1483-1485.

[30]SHAFTEL S S，KYRKANIDES S，OLSCHOWKA JA，et al. Sustained hippocampal IL-1 beta overexpression mediates chronic neuroinflammationandameliorates Alzheimerplaque pathology [J].The Journal of Clinical Investigation，2007，117（6）：1595-1604.

[31]ELIDRISSIF，GRESSIER B，DEVOS D，et alAcomputational exploration ofthe molecular network associated to neuroinflammation in Alzheimer's disease[J].Frontiers in Pharmacology，2021，12： 630003.

[32]WANG T，YAO J，CHEN S H，et al.Alopregnanolone reverses bioenergeticdeficitsin female triple transgenic Alzheimer'smouse model[J].Neurotherapeutics，2020，17（1）：178-188.

[33]HSU W J，WILDBURGER N C，HAIDACHER S J，et al. PPARgamma agonistsrescueincreasedphosphorylationof FGF14 at S226 in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease [J].Experimental Neurology，2017，295：1-17.

[34]SHAULIAN E，KARIN M.AP-1 in cel proliferation and survival[J]. Oncogene，2001，20（19）：2390-2400.

[35]TROP-STEINBERG S，AZAR Y.AP-1 expression and its clinical relevanceinimmune disordersand cancer[J].The American Joumal of the Medical Sciences，2017，353（5）：474-483.

[36]LAUSS M，KRIEGNERA，VIERLINGER K，etal.Characterizationof the drugged human genome[J].Pharmacogenomics，2007，8（8）： 1063-1073.

[37]TONG BC，WUAJ，LI M，et al.Calcium signaling in Alzheimer's disease amp; therapies[J].Biochimica et Biophysica Acta（BBA）- Molecular Cell Research，2018，1865（11）：1745-1760.