鳶尾素在心血管病中的研究進展

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.14.013

心血管疾病居人類總死亡原因首位，給人們的生命健康造成了極大的損害。鳶尾素是一種新型肌因子，由肌細胞分泌，在人體各器官組織中廣泛存在，對人體內分泌、心血管、骨骼、神經等多個系統起作用，引起了人們的重視。目前已有大量研究證實鳶尾素具有顯著的心血管保護作用，包括調節血脂、延緩動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、維持能量穩態、保護心功能、減輕缺血再灌注損傷、擴張血管降血壓、抑制交感神經過度興奮等，并可作為生物標志物協助診治心血管疾病。本研究就鳶尾素目前在心血管疾病中作用的研究進展進行綜述。

1鳶尾素概述

鳶尾素是于2012年首次發現的一種運動誘導的多肽，由112個氨基酸構成，具有有益的代謝功能，該團隊在小鼠中發現過氧化物酶體增殖物激活受體組織共激活因子（PGC）-1α在肌肉中的表達刺激Ⅲ型纖連蛋白域包含蛋白5（FNDC5）的表達增加，FNDC5是一種膜蛋白，其被切割并作為一種新發現的激素鳶尾素分泌，鳶尾素在結構上高度保守，大鼠和人體內的鳶尾素完全相同，這也意味著二者高度保守的功能[1]。

1.1來源

鳶尾素是一種由肌細胞分泌的激素，在人類中，脂肪、骨骼、心肌細胞和皮脂腺等多種組織中均發現了鳶尾素的表達，其中收縮的骨骼肌為主要來源[1]。可通過自分泌、旁分泌和內分泌機制調節不同細胞的氧化代謝而發揮多重作用[2]。

1.2 生理功能

鳶尾素最主要的作用是促進成熟白色脂肪細胞褐變，促進產熱，增加能量消耗，改善新陳代謝[3]。另外，鳶尾素在糖尿病、胰島素抵抗等代謝性疾病中具有保護作用，在神經系統疾病如腦缺血缺氧性損害、阿爾茨海默病中具有預防腦損傷、提升認知功能的作用，在骨轉換變化、肥胖、腸道中具有抗炎作用，還可抑制某些特定癌癥的生長侵襲[4]。

1.3影響鳶尾素水平的方式

運動是最重要的因素，運動時骨骼肌收縮，誘導轉錄輔激活因子，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-g）1型 α （PPARGC1A，也稱為PGC-1α）的轉錄和激活，PGC-1α的過表達通過FNDC5因子的裂解增加鳶尾素的產生；另外，鳶尾素的調節取決于具體的訓練方案（強度、持續時間和運動類型）年齡、性別、訓練狀態和肌肉量；短時間的高強度運動可顯著提高兒童和成人血清中鳶尾素的水平；然而，鳶尾素水平在長時間（6周）或長期（1年）運動后沒有差異[2]。冷暴露期間健康志愿者血清中鳶尾素濃度平均增加 10～20ng/mL 肌電圖測定發現鳶尾素的誘導與更強烈的顫抖有關，幾乎與運動引起的水平相當[5。另外，代謝譜異常，如脂肪酸或葡萄糖濃度升高，會導致鳶尾素表達和FNDC5mRNA水平降低。

2鳶尾素與心血管疾病的相關性

2.1 AS

一項對接受減肥手術的嚴重肥胖（severeobesity）病人[體質指數（ BMgt;40kg/m² 或 gt;35kg/m² 并至少有1種合并癥]的研究發現，鳶尾素對AS斑塊的存在具有很高的預測價值，無論是單獨使用還是與其他標志物聯合使用，鳶尾素都可以為嚴重肥胖的亞臨床AS的診斷提供有價值的工具，從而有助于預防急性心血管疾病。同時鳶尾素可延緩AS的形成、進展，內皮功能障礙是AS發展的第一步，具有足夠存活和增殖能力的內皮細胞對于維持內皮完整性和修復內皮損傷至關重要。喂食高膽固醇飲食的載脂蛋白E缺乏（ ApoE^-/-1， 頸動脈部分結扎的小鼠，給予外源性鳶尾素治療可顯著抑制頸動脈新生內膜形成，促進內皮細胞的增殖，維持內皮穩態，可能機制為鳶尾素通過細胞外信號調節激酶（ERK）信號通路上調microRNA126-5p（誘導受傷后內皮組織的修復、再生性增殖），促進人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）存活8。另外，鳶尾素還可對血脂水平進行調控，將過表達FNDC5的腺病毒轉染給小鼠，治療12周后檢測發現，實驗小鼠血清三酰甘油（TG）總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、主動脈斑塊面積、體質量較對照組顯著下降，血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和鳶尾素水平顯著升高，證明FNDC5可以調節 ApoE^-′- 小鼠的血脂水平，防止AS的發生和進展，具體機制可能與上調過氧化物酶體增殖物激活受體 α （PPARα）/血紅素氧合酶1（HO-1）信號有關9。鳶尾素還可通過抑制蛋白激酶C（PKC）-β/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和核轉錄因子 -κB（NF-κB） /誘導型一氧化氮合酶（iNOS）信號通路減少氧化/硝酸鹽應激，保護內皮細胞[。內皮祖細胞（EPCs）具有內皮修復和新生血管的潛力，研究發現鳶尾素通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）信號通路調節EPCs的數量和功能，保護血管內皮[11]。

除保護血管內皮、調節血脂外，鳶尾素還可通過抑制炎癥浸潤和內皮細胞凋亡抑制斑塊形成，有研究發現鳶尾素通過抑制活性氧（ROS）/p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）/NF- Π_Π^RB 信號通路激活，降低炎癥基因水平，通過上調抗凋亡蛋白Bc-2、下調促凋亡蛋白Bax和Caspase-3表達，抑制細胞凋亡，從而恢復氧化低密度脂蛋白（oX-LDL）誘導的HUVEC功能障礙[11]。

2.2 急性冠脈綜合征

心肌梗死是由冠狀動脈供血和心肌需求失衡引起的能量消耗，所以梗死后維持能量平衡，減少心肌損傷非常重要，通過異丙腎上腺素誘導心肌梗死發現，心肌梗死后血清鳶尾素水平先逐漸降低，數小時后又逐漸升高，這可能與鳶尾素的解偶聯特性有關，鳶尾素含量越高，其解偶聯性導致ATP損失越大，產熱越多，而心肌梗死后ATP消耗增加，為了維持能量穩態，血清鳶尾素水平下降，在一定程度上也抑制了心肌壞死[12]。另一項對ST段抬高型心肌梗死（STEMI病人進行的研究，進一步證實了鳶尾素水平降低對STEMI具有很高的預測價值，是一種很有前景的急性心肌梗死（AMI）病理生物標志物[13]。鳶尾素后來逐漸升高可能與線粒體自噬相關，線粒體自噬是一種通過自噬去除受損線粒體以維持線粒體結構和功能的機制，動力蛋白樣GTP（Opa1）可誘導線粒體自噬在心肌梗死后維持心肌細胞活力，鳶尾素可激活Opa1誘導的線粒體自噬，對心肌梗死后心肌細胞損傷發揮保護作用[14]對207例行經皮冠狀動脈介人治療（PCI的AMI病人進行為期1年的隨訪發現，入院時血清鳶尾素水平高的病人PCI術后發生主要不良心血管事件（MACE）的可能性較低，或許可作為標志物推測預后[15]。

對于心肌缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）損傷，近幾年也被認為與腸道菌群相關，心肌IR促進腸道微生物群的改變，增強腸道通透性和脂多糖易位，造成腸道生態失調，而鳶尾素的補充逆轉了腸道微生物群的變化，恢復了腸道屏障結構，減少了脂多糖易位，降低了炎癥反應，從而發揮了心臟保護作用，未來或可作為預防和治療心肌I/R損傷病人的重要工具[16]。

2.3 冠心病（coronaryarterydisease，CAD）

對1038例40～79歲無CAD的日本男性進行了一項前瞻性研究發現，血清鳶尾素水平與CAD患病率呈負相關[17]。中重度（狹窄 250% ）CAD病人血清鳶尾素水平較低，且與CAD嚴重程度（狹窄程度）呈負相關，目前鳶尾素在冠狀動脈疾病中的作用尚不清楚，但有早期研究表明鳶尾素主要通過改善內皮功能、抗動脈硬化從而減輕或延緩CAD的發展[18]。一項研究分別列人ACS、穩定性冠心病（SCAD）不穩定性冠心病（NO-CAD）和正常冠狀動脈病人，證實冠狀動脈病變病人的鳶尾素水平較低，ACS組最低，其次是SCAD組和NO-CAD組，且血清鳶尾素水平與CAD病人的預后相關，鳶尾素水平較高的病人無事件生存率更高[19]。

2.4 心力衰竭（heartfailure，HF）

心力衰竭包括急性心力衰竭（AHF）慢性心力衰竭（CHF）CHF急性加重不同類型，研究發現心力衰竭不同階段病人循環鳶尾素水平高低不同。AHF階段，鳶尾素水平升高，較高水平的鳶尾素會浪費更多的能量，增加氧化應激和ROS，損傷心肌細胞，高水平鳶尾素代表著不良預后，是病人1年全因死亡率的獨立因素[20-21]。CHF階段，骨骼肌FNDC5表達降低，這與PGC-1α的下調有關，目前確切原因尚不清楚，一個可能的解釋與在CHF中觀察到的分解代謝狀態有關，在分解代謝狀態下，鳶尾素通過將白色脂肪組織轉化為棕色脂肪組織來促進新陳代謝，從而浪費能量是有害的，所以在分解代謝狀態（如CHF）中，FNDC5表達的減少可能是一種保護機制，通過減緩脂肪細胞的褐變來保持能量穩態；另一種可能的解釋與肌肉質量的調節有關，CHF階段，機體在多種不良因素刺激下，通過循環因子和肌細胞內的分子信號作用于肌細胞，表現為攝氧量減少、鈣離子穩態失調、線粒體活性氧超載、氧化代謝中斷等，導致線粒體超微結構、氧化代謝、電子傳遞鏈等出現損傷，最終表現為肌細胞萎縮和凋亡、肌肉體積減小、質量下降[22]。而鳶尾素主要由骨骼肌產生，肌肉質量下降、體積減少，導致血清鳶尾素水平下降。另有研究稱CHF階段，低水平的循環鳶尾素被認為是影響CHF病人惡病質的不利因素，但確切機制尚不明確[23]。

2.5 高血壓

鳶尾素對于血壓的調控包括中樞和外周兩個方面。中樞方面，Huo等[24]研究發現，下丘腦室旁核（paraventricularnucleusofhypothalamus，PVN）神經元中高水平的氧化應激和炎癥反應能夠激活交感神經系統，使循環中去甲腎上腺素和血壓升高，其中核因子E2相關因子-2（Nrf2）是細胞氧化應激的關鍵因子，在中樞神經系統中廣泛表達，對小鼠體內注人外源性鳶尾素可激活Nrf2-抗氧化反應元件（ARE）通路，激活的信號通路通過改善線粒體功能來防御PVN中的氧化應激和炎癥，從而抑制慢性神經元激活和交感神經活動，達到降壓的目的。

外周方面，高血壓病人一氧化氮（NO）水平受到抑制，NO減少可增強內皮素和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等內皮依賴性收縮因子的表達，導致血管功能受損和血壓升高[25-26]。Fu等[27]通過對小鼠注射外源性鳶尾素發現，鳶尾素可通過AMPK-AKT-eNOS-NO信號通路增加NO生成，改善腸系膜動脈內皮功能障礙，降低自發性高血壓大鼠的血壓。此外， Ca²⁺ 穩態是調節血管功能的另一個重要因素[28]，其中鈣內流和通透性受血管內皮細胞中最重要的鈣離子通道——瞬時受體電位香草樣蛋白亞型4（TRPV4）通道調控29]，高血壓小鼠TRPV4通道的作用被抑制，導致主動脈內皮依賴性擴張功能受損，而鳶尾素可以內皮依賴的方式激活Ca²⁺ ，通過TRPV4通道流入內皮細胞[3]，擴張血管，降低血壓。另外鳶尾素也可誘導內皮非依賴性松弛，依賴于抑制電壓門控性鈣通道（VGCCs）的 Ca²⁺ 內流和1，4，5-三磷酸肌醇受體（IP3R）和RyR通道（鈣離子釋放通道之一）的細胞內 Ca²⁺ 釋放[31]。

3小結

綜合目前的研究證據，鳶尾素在AS、心肌梗死、CAD、心力衰竭和高血壓中均具有重要的心血管保護作用，且可以作為生物標志物，協助診斷心肌梗死、CAD、心力衰竭等心血管疾病，對心血管疾病不良預后也具有一定的預測價值，但就目前而言，大多仍為小樣本研究，還需大樣本量的實驗進一步探討，另外，鳶尾素能否作為心血管疾病的治療藥物，目前尚無定論，未來仍需進一步探討，隨著對鳶尾素在心血管疾病中作用和機制的不斷了解，鳶尾素在心血管疾病診治中的應用是有非常希望的。

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（收稿日期：2023-12-06）