辛伐他汀聯合尼莫地平對SAH后CVS患者氧化應激及炎癥因子的影響

Effect Simvastatin Combined with Nimodipine on Oxidative Stress and Inflammatory Factors in Patients withCVSafterSAH/GUO Xiao，WU Zengbao.//Medical Innovation China，2025，22（16）：063- 067

[Abstract]Objective：To investigate the efect Simvastatin combined with Nimodipine on patients with cerebral vascular spasm （CVS）after subarachnoid hemorrhage （SAH）.Method： A total 77 patients with CVS after SAHadmited to the Department Neurosurgery itional Chinese Medicine from September 2O21 to December 2O23 were included retrospectivelyand grouped in accordance with diffrent treatment modalities，the single group （n=38） was treated with Nimodipine，and the combined group （ n =39）was treated with Simvastatinonthe basis the single group.The clinical eficacy，inflammatory factors andoxidativestressindexes the two groups were compared. Result： After treatment， the total clinical effctive rate （94.87 % ） the combined group was higher than that （ 78.95% ） the single group，the difference was statistically significant （ P lt;0.05）. Before treatment，there wereno significantdifferences inthelevels inflammatoryfactorsandoxidativestress indexes between the two groups （ P₂ 0.05）;after treatment，the inflammatory factors in combined groupwerelower than those in single group，the level superoxide dismutase （SOD）was higher thanthat insingle group，and the level malondialdehyde （MDA）was lower than that in single group，the diffrences were statistically significant （ P lt;0.05）. Conclusion： Simvastatin combined with Nimodipine inthe treatment patients with CVS after SAHcan effectively promote the rehabilitation thepatients，reduce the inflammatory factors in the patients，and improve the level oxidative stress.

[Key Words]Simvastatin NimodipineSubarachnoid hemorrhage Cerebral vascular spasm

First-author'saddress：Department Neurosurgery，itional Chinese ledicine，435400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.16.016

蛛網膜下腔出血（SAH）是一種嚴重的腦血管疾病，其主要特征是血液流入腦底部或脊髓周圍的蛛網膜下腔，通常由于腦血管畸形、高血壓動脈硬化、血液疾病、腦外傷和顱內腫瘤等顱內動脈瘤破裂引發{。腦血管痙攣（CVS）是SAH患者常見的嚴重并發癥之一，其發生率在 30%～70% 。早期由于SAH后血液滲出到蛛網膜下腔，導致顱內壓急劇增高和血管自動調節能力下降，加上血凝塊對顱底管壁的刺激，進而導致CVS的發生，該疾病具有較高的致殘率和致死率[2]。目前，治療SAH后CVS疾病主要以藥物為主，尼莫地平作為一種鈣通道阻滯劑，通過阻斷電壓門控鈣離子通道，減少血管平滑肌細胞內鈣離子的內流，從而抑制平滑肌收縮，具有舒張血管、緩解腦血管痙攣等作用[3。雖然尼莫地平在預防和治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣方面具有顯著效果，但SAH后CVS是一個復雜的病理過程，需要多種治療方法的綜合應用，單一給藥的應用具有一定局限性[4。辛伐他汀作為一種調脂藥物，在治療高脂血癥方面具有顯著的效果和良好的安全性，通過調節炎癥反應和血管舒張功能來減輕CVS癥狀[5]。張麗平等在研究中表示，在臨床應用中，可根據患者的具體情況選擇合適的劑量，與尼莫地平聯合治療以獲得更好的臨床效果。對此，本文回顧性納入2021年9月—2023年12月武穴市中醫醫院神經外科收治的77例SAH后CVS患者，分析辛伐他汀聯合尼莫地平的治療效果，旨在為臨床實踐提供客觀依據。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性納入2021年9月—2023年12月本院神經外科收治的SAH后CVS患者77例，納人標準：（1）經影像學檢查確診為SAH；（2）發病至人院時間lt;72h ；（3）經超聲提示為CVS。排除標準：（1）嚴重器官功能障礙；（2）其他惡性腫瘤；（3）凝血功能障礙；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）臨床資料不完整。按照不同的治療方式分為單一組（ n=38 ）聯合組（ n=39 ）。本試驗已得到武穴市中醫醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

入院后對所有患者進行鎮靜止吐，調節顱壓、血壓等常規治療。

單一組：采取尼莫地平（生產廠家：福安藥業集團寧波天衡制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20067521，規格： 20mL：4mg ） 4mg 注人 500mL 葡萄糖氯化鈉注射液（生產廠家：上海華源長富藥業集團遼寧制藥有限公司，批準文號：國藥準字H21021356，規格： 500mL ），混合均勻，予以靜脈滴注。體重 ?70kg 且血壓不穩定患者，治療開始的 ^2h 需按照每小時 0.5mg 尼莫地平給藥。若耐受性良好，且血壓無明顯下降時， ^2h 后，劑量可增至每小時 1mg 尼莫地平。體重 gt;70kg ，劑量從每小時 1mg 尼莫地平實施治療， ^2h 后若無不適，劑量可增至 2mg 。使用尼莫地平注射液治療7d后，口服尼莫地平片（生產廠家：哈爾濱萊博通藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20013328，規格：20mg ）， 60mg/ 次，3次/d，建議在飯前 ^1h 或飯后2h 空腹服用，持續治療2周。

聯合組：在單一組的基礎上聯合辛伐他汀（生產廠家：Merck Sharpamp;DohmeB.V.，批準文號：國藥準字J20180007，規格： 20mg ）口服，起始劑量 20mg/d ，晚間頓服，調整劑量應間隔4周以上，根據患者的血脂水平和耐受情況，最大劑量可增至80mg/d ，持續治療3周。

1.3觀察指標與評價標準

（1）對比兩組臨床療效。患者臨床癥狀基本消失，生活自主能力基本恢復正常為顯效；患者臨床癥狀明顯減輕，但仍存在后遺癥，生活自主能力部分恢復為有效；患者臨床癥狀未見好轉甚至加重，無生活自主能力為無效。總有效率 Σ=Σ 顯效率 + 有效率。（2）觀察兩組治療前后炎癥因子。清晨取患者空腹靜脈血 3mL ，靜置 20min 后，使用BY-R511離心機（北京白洋醫療器械有限公司），離心速度 3000r/min ，分離血清，通過酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子 -α （ TNF-α ）、白細胞介素-6（IL-6）C反應蛋白（CRP）。（3）對比兩組氧化應激水平。于治療前后采集腦脊液樣本檢測超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。將腦脊液樣本與SOD檢測試劑混合，放置在適宜的溫度下反應，通過分光光度計在特定波長下測定吸光度變化計算SOD活性；將腦脊液樣本與MDA檢測試劑混合，反應后測定吸光度，通過已知標準曲線計算MDA含量。試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.4 統計學處理

本研究使用SPSS25.0統計軟件進行數據分析，計數資料采用率（ % ）表示，經 χ² 檢驗；符合正態分布的計量資料用 表示，經 Ψ_t 檢驗進行組間比較。當 Plt;0.05 時，差異有統計學意義。

2結果

2.1 基線資料

單一組男20例，女18例，年齡46＼～58歲，平均 （ 51.75±2.34 ）歲，發病至入院時間 6～10h ，平均（ 7.25±1.26 ）h；聯合組男22例，女17例，年齡47＼～57歲，平均（ 51.82±2.41 ）歲，發病至入院時間 7～17h ，平均（ 7.32±1.30 ） h 。兩組基線資料對比，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ），具有可比性。

2.2 臨床療效

治療后，聯合組臨床總有效率（ 94.87% ）較單一組（ 78.95% ）高，差異有統計學意義（ χ²=4.319 P=0.038 ），見表1。

2.3 炎癥因子

治療前，兩組炎癥因子水平對比，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，聯合組炎癥因子均較單一組低，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ）。見表2。

2.4 氧化應激指標

治療前，兩組氧化應激指標水平對比，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，聯合組SOD水平較單一組高，MDA水平較單一組低，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ）。見表3。

3討論

SAH后繼發性CVS是一種嚴重的并發癥，因血管狹窄引發血液流動減緩及渦流形成，進而損害患者神經功能[7-8]。據流行病學數據，SAH后發生CVS的比例在 30%～66% ，每年有超過10萬新發病例，具有較高致殘及死亡風險。SAH后CVS的發生機制復雜，涉及多種因素和病理生理過程，溶血產物的產生、血管舒張收縮因子的失衡、炎癥反應、信號級聯反應的激活及細胞凋亡等都是導致CVS的重要因素。臨床通常采取藥物治療的方式，尼莫地平為臨床常規防治CVS藥物，已取得一定的療效，但其潛在的風險也不容忽視[1]。有研究顯示，尼莫地平對腦保護無明顯積極作用，且可導致顱內壓改變和顱內再出血[]。對此，臨床尋找更為安全有效的治療方式具有重要意義。

本研究結果顯示，治療后，聯合組臨床總有效率較單一組高（ Plt;0.05 ），表示采取辛伐他汀聯合尼莫地平治療SAH后CVS可有效促進患者的病情恢復。曹樂等[12]也在研究中表明，辛伐他汀聯合尼莫地平治療能夠更有效控制CVS，減少不良事件的發生。尼莫地平是一種鈣離子通道阻滯劑，作為治療SAH后CVS的常規藥物，雖具有抗缺血和抗血管收縮的作用，但其對腦保護作用并不理想，且存在顱內壓改變及再出血等風險。此外，尼莫地平在治療期間可能會導致患者血壓下降，從而影響治療效果及安全性[13]。辛伐他汀作為一種HMG-CoA還原酶抑制劑，具有調節血脂、穩定斑塊等作用，通過磷酸化作用增強內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，提高一氧化氮（NO）的產生，同時誘導血管平滑肌細胞（VSMC）凋亡，緩解平滑肌細胞異常增殖，并降低肺血管阻力[14-16]。與尼莫地平協同作用，可能從多個機制共同干預，有效地改善血管內皮功能，緩解腦血管CVS的發生及發展，促進患者的病情康復。

本研究結果顯示，治療后，聯合組炎癥因子相較于單一組均低（ Plt;0.05 ），表示采取辛伐他汀聯合尼莫地平治療SAH后CVS可降低患者的炎癥反應。張峰濤等[研究表明，炎癥反應在SAH后CVS疾病中發揮重要作用，通過特定的信號通路抑制炎癥反應，可降低下游神經炎癥因子的表達，并提供神經保護作用。尼莫地平具有擴張腦血管、改善腦血流灌注等功效，能夠保護血管內皮細胞的完整性，維持內皮細胞的正常功能，當內皮細胞受到損傷時，會釋放一系列炎癥信號，引發炎癥反應[18]。尼莫地平通過穩定內皮細胞，減少內皮細胞的炎癥損傷，抑制炎癥細胞與內皮細胞的黏附，從而在一定程度上阻斷炎癥的起始環節。而辛伐他汀直接作用于炎癥細胞，調節細胞內的信號通路，抑制炎癥相關基因的表達，抑制其活化和增殖，從而減少炎癥細胞的數量和活性，降低TNF- ∝ 、IL-6、CRP等促炎因子的產生，有助于恢復體內的炎癥平衡。當辛伐他汀與尼莫地平聯合使用時，二者的藥理作用可產生協同效應[19-21]。辛伐他汀的抗炎及抗氧化作用可增強尼莫地平對炎癥因子的抑制效果，同時尼莫地平的直接抗痙攣作用可以減少因血管痙攣引起的腦組織損傷，共同治療可以更有效地控制炎癥狀態，從而降低SAH后CVS患者的炎癥指標[22]。此外，這種聯合治療可能還通過改善腦血流灌注，減輕腦組織的缺血缺氧損傷，從而間接降低炎癥的發生。

本研究結果還顯示，治療后，聯合組SOD水平較單一組高（ Plt;0.05 ），MDA水平較單一組低（ Plt;0.05 ），表示采取辛伐他汀聯合尼莫地平治療SAH后CVS可改善患者氧化應激水平。解靖等[23]在一項試驗中發現，與尼莫地平單一治療相比，其氧化應激指標有明顯改善，MDA水平顯著降低，SOD活性顯著升高，該結論與本研究結果相一致。氧化應激在SAH后CVS的病理生理過程中扮演著關鍵角色，當發生SAH時，體內會產生大量的活性氧物質，超過機體自身的抗氧化能力，導致氧化與抗氧化系統失衡[24]。尼莫地平著重于改善腦血流灌注以減少氧化應激的誘因，通過降低氧化應激水平和改善神經功能來發揮作用。辛伐他汀可通過抑制氧化應激、保護線粒體功能及減少自由基的生成，從而對缺血腦組織產生保護作用[25]。辛伐他汀聯合尼莫地平治療能顯著改善神經功能缺損、微炎癥狀態及氧化應激程度，對于SAH后CVS患者的治療具有積極效果。

綜上所述，應用辛伐他汀聯合尼莫地平治療SAH后CVS患者臨床效果顯著，可有效降低患者機體炎癥反應，改善其氧化應激程度。

參考文獻

[1]于偉娜，甘寧，劉思思，等.活血醒腦湯聯合尼莫地平治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血并發腦血管痙攣瘀血阻絡證療效研究[J].陜西中醫，2022，43（12）：1702-1705.

[2]丁奇，高永榮，劉熙鵬，等.通絡化痰膠囊聯合法舒地爾治療自發性蛛網膜下隙出血后腦血管痙攣的臨床療效觀察[J]中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（19）：3627-3630.

[3]WANGJW，XIEXF，WUYG，etal.Brain-derivedextracellular vesicles induce vasoconstriction and reduce cerebralblood flow in mice[J].J Neurotrauma，2022，39（11/12）： 879-890.

[4]郭強，王傳寶，李國強，等.烏司他丁對顱內動脈瘤患者介入栓塞術后腦血管痙攣的預防作用及對血管內皮功能的影響[J].海南醫學，2023，34（5）：613-616.

[5]王素青，黃生炫，楊帆.尼莫地平術中灌洗對顱內動脈瘤術后腦血管痙攣的影響[J].中國醫藥，2023，18（3）：376-380.

[6]張麗平，李曉宇，龔珊珊，等.蛛網膜下腔出血患者血清sCD40L、YKL-40水平及其與腦血管痙攣的相關性[J].檢驗醫學與臨床，2024，21（10）：1349-1353.

[7]涂昕，劉單，鄧述愷.辛伐他汀聯合貝伐珠單抗通過HIF-1α-Wnt/β -catenin通路抑制肺腺癌A549細胞的增殖、遷移及侵襲并促進其凋亡[J].腫瘤，2022，42（4）：229-240.

[8]牛永彬，曹碧，張毫，等.蘇合香丸聯合尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2022，37（1）：75-80.

[9]MAMDOUHM，DONIAA，ESSAE，et al.Preparation liquidoral mucoadhesive gastro-retentive system nimodipine[Jl.CurrDrug Deliv，2019，16（9）：862-871.

[10]趙立斌，賀紅艷，武文興，等.依達拉奉聯合川芎嗪治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的療效及治療前后血漿sICAM-1、NF- κB 及ET-1水平變化情況[J].國際檢驗醫學雜志，2022，43（3）：280-284.

[11]萬琦文，郭榮增，張亦鵬，等.納美芬與尼莫地平治療兒童急性外傷性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣療效比較[J].新鄉醫學院學報，2023，40（11）：1065-1068.

[12]曹樂，唐雅雯，馮平，等.辛伐他汀對蛛網膜下腔出血早期腦損傷大鼠NLRP3炎性小體的表達及NF-κB信號通路的影響[J].腦與神經疾病雜志，2023，31（1）：23-28.

[13]李薇，李璐瑤，瞿禮萍，等.地奧心血康聯合辛伐他汀對動脈粥樣硬化小鼠的影響及機制研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2024，35（6）：798-804.

[14] DORING K，SPERLING S，NINKOVIC M，et al.Ultrasound-induced release nimodipine from drug-loaded block copolymermicelles： in vivo analysis[J].Transl Stroke Res，2O22，13（5）：792-800.

[15]馮瑩.氨氯地平聯合不同他汀類藥物治療高血壓并動脈粥樣硬化效果比較[J].中國基層醫藥，2024，31（1）：90-95.

[16]徐兵，趙標，閔婕，等.鎮肝熄風湯聯合尼莫地平對急性腦梗死患者神經功能及VEGF/VEGFR2信號通路的影響[J].中國中醫急癥，2023，32（2）：297-300.

[17]張峰濤，王冠軍，趙中甫.蛛網膜下腔出血患者腦血管痙攣危險因素分析[J].新鄉醫學院學報，2022，39（5）：450-453.

[18]吳鐘江，梁賦，黃達，等.觀察丁苯酞軟膠囊聯合尼莫地平治療老年急性缺血性腦卒中后輕度血管性認知功能障礙的臨床價值[J].中華保健醫學雜志，2023，25（1）：100-101.

[19]張云會，朱文銳，賈文瀚，等.電針聯合艾灸治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床觀察[J]廣州中醫藥大學學報，2022，39（1）：99-105.

[20]王舒陽，賈傳宇.丹參川芎嗪對蛛網膜下隙出血伴腦血管痙攣病人腦血流速度及凝血功能的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（11）：2096-2099.

[21]CARECCHIOM，MAINARDIM，BONATOG.Theclinicaland genetic spectrumof primary familial brain calcification[J].JNeurol，2023，270（6）：3270-3277.

[22]YANZX，ZOUY，DENGYT，etal.Analysisofroleofratcerebral pericytesincerebral vasospasmaftersubarachnoidhemorrhage and molecular mechanism of neurovascular injury[J].Bioengineered，2021，12（1）：3957-3967.

[23]解靖，張璐，甘寧，等.尼莫地平聯合辛伐他汀對蛛網膜下隙出血后腦血管痙攣病人微炎癥狀態及氧化應激水平的影響[J]中西醫結合心腦血管病雜志，2022，20（10）：1894-1896.

[24]馮瑩，韓真.不同劑量辛伐他汀與阿托伐他汀分別聯合曲美他嗪對CHF患者血脂及心功能的影響[J].中國基層醫藥，2023，30（8）：1144-1149.

[25]張俁，王麗萍，溫春生，等.基于NLRP3信號通路探討辛伐他汀抑制COPD大鼠肺組織細胞焦亡的作用研究[J].國際檢驗醫學雜志，2023，44（11）：1305-1310.

（收稿日期：2024-09-23）（本文編輯：張爽）