益生菌制劑聯合多奈哌齊在輕中度認知障礙伴衰弱患者中的臨床療效觀察

Observationof the Clinical Efficacy of Probiotic Preparation Combined with Donepezil in Patients withMild-moderate Cognitive Impairment andFrailty/YU Yifeng，RUANWenjing，ZHOU Zhun. // Medical Innovation of China，2025，22（16）： 022-026

[Abstract]Objective：To observe the efficacy of probiotic preparation combined with Donepezil in patients with mild-moderatecognitive impairmentand frailty.Method： A totalof 8Opatients with mild-moderatecognitive impairment and frailtyAlzheimer'sdisease （AD） treated in Shangrao People's Hospital from January 2O22 to January 2024 were selected and divided into study group and control group according to random number table method， with 40 cases in each group.Both groups were given nutritional support，the control group was treated with Donepezil， and the study group was treated with probiotic preparation based on the control group.The clinical effcacy，the score of mini-mental state examination （MMSE），Barthel index，prealbumin （PA），transferin （TRF），albumin （ALB）， interleukin-6 （IL-6），hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）and serum neurofilament light chain protein （Nf-L） and neuron-specific enolase （NSE）levels were evaluated in both groups before treatment and 6 months after treatment. Result： After6 months of treatment， MMSE score and Barthel index in two groups were higher than those before treatment，and MMSE score in study group was higher than that in control group，the diferences were statistically significant（ P lt;0.05）; there was no significant difference in Barthel index between the two groups （ P gt;0.05）. The clinical effect of the study group was higher than that of the control group （ P lt;0.05）.After 6 months of treatment， thelevels of PA，TRF and ALB in two groups were higher thanthose before treatment，and those inthe study group were higher than those in the control group （ P lt;0.05）. The levels of IL-6， hs-CRP，Nf-L and NSE in both groups werelower than those before treatment，and those in the study group were lower than those in the control group 0 P lt;0.05）. Conclusion： Probiotic preparation combined with Donepezil can improve the cognitive level and living activity abilityofAD patients with mild-moderatecognitive impairmentand frailty，and improve the nutritional status， serum neuroinflammatory indexes and neuronal injury indexes of patients.

[Key words]Mild-moderate cognitive impairmentFrailtyDonepezil Probiotic preparation

First-author'saddress：Department of General Medicine，Shangrao People'sHospital，Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.16.006

認知障礙包含感情、記憶和思維障礙，引起認知障礙的原因較多，但除了器質性損傷外，大多認知障礙患者是由精神疾病所致，如神經衰弱、阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥等[1-2]。衰弱是指人體的儲備和功能下降，與年齡高度相關，是一種復雜的臨床綜合征，嚴重影響老年人的健康狀態，也是老年醫學中的重要研究方向[3。諸多研究發現，與年齡相關的衰弱會引起的大腦功能損傷會影響認知功能，造成認知功能障礙，而阿爾茨海默病（AD）即為老年人認知障礙的最后階段[4-5]。在老年AD 患者中認知障礙和衰弱共存的現象普遍存在，多奈哌齊是治療輕中度AD的常見藥物，可以改善患者的認知功能及受損的腦血流，阻止神經元變性和壞死[6-7。近年來許多研究發現腸道菌群與神經系統疾病存在關聯，補充益生菌維持腸道菌群穩態已成為干預神經系統疾病的新型措施[8-9]。但目前關于益生菌制劑干預認知障礙伴衰弱AD患者的報道較少，療效有待探究。因此，本研究采用益生菌制劑聯合多奈哌齊治療輕中度認知障礙伴衰弱AD患者，觀察其療效，以期為認知障礙伴衰弱患者的治療提供一種新的方案。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年1月—2024年1月上饒市人民醫院收治的80例輕中度認知障礙伴衰弱的AD患者作為研究對象。納入標準：（1）符合AD診斷標準[1];（2）簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分11＼～24分（小學及以下文化程度患者11＼～20分）[};（3）年齡60＼～85歲，Fried衰弱評分3＼～5分[2}；（4）具備一定的文化素養，能夠配合相關量表的完成；（5）有固定陪護人員，能夠督促患者按時服藥并協助相關量表的完成。排除標準：（1）伴精神分裂癥、雙相情感障礙等其他類型精神疾病；（2）伴腦腫瘤、肝性腦病、血管性癡呆等其他可能引起認知障礙的疾病；（3）入組前半年存在消化系統疾病，或接受過胃腸道手術；（4）或入組前30d服用過益生菌制劑，抗生素等；（5）對所試藥物存在嚴重不良反應，不宜繼續研究。按隨機數字表法分為研究組和對照組，各40例。本研究經上饒市人民醫院醫學倫理委員會批準；患者及家屬知情同意。

1.2方法

兩組均予以營養支持，對照組采用鹽酸多奈哌齊片（生產廠家：重慶銳恩醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010723，規格： 5mg ）治療，5mg/d ，晚上睡前頓服，維持1個月后，劑量增加為 10mg/d ，睡前頓服。研究組在對照組基礎上聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字S10950032，規格： 0.21g/ 粒）治療，3粒/次，2次/d，餐后溫水送服。兩組均治療6個月。

1.3觀察指標及評價標準

（1）認知水平及生活能力評估：分別于治療前、治療6個月后采用MMSE評分對患者的認知水平進行評估，該量表包含30個條目，總分0＼～30分，評分越高表示患者認知水平越好[]。采用 Barthel指數對患者日常生活活動能力進行評估，該量表包含10項日常生活基本技能，總分0＼～100分，得分越高表示自我生活能力越強[13]。（2）臨床療效：以患者MMSE評分改善情況作為判定標準；能夠進行簡單的社會活動，MMSE評分改善 ?10% 為顯效；能基本完成簡單的社會活動， 3%?MMSE 評分改善 lt;10% 為有效；MMSE評分改善 lt;3% 為無效。總有效率 Σ=Σ （顯效 + 有效）例數／總例數×100% 。（3）營養狀況評估：分別于治療前、治療6個月后采集患者 3mL 空腹靜脈血。采用免疫比濁法檢測血清前白蛋白（PA），以速率散射比濁法檢測血清轉鐵蛋白（TRF），以溴甲酚綠終點法檢測血清白蛋白（ALB）。（4）血清生物學指標：分別于治療前、治療6個月后采集 5mL 患者空腹靜脈血。采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）和神經絲輕鏈蛋白（Nf-L）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS29.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（ ）表示，組間比較采

用獨立樣本 χ_t 檢驗，組內比較采用配對 Ψ_t 檢驗；計數資料以率（ % ）表示，采用 χ² 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統計學意義Pgt;0.05 ），有可比性，見表1。

2.2 兩組認知水平比較

治療前，兩組MMSE評分及Barthel指數比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個月后，兩組MMSE評分、Barthel指數均高于治療前，且研究組MMSE評分高于對照組，差異均有統計學意義（ Plt;0.05? ；但兩組Barthel指數比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。見表2。

2.3 兩組療效比較

研究組總有效率為 92.50% ，高于對照組的75.00% ，差異有統計學意義（ χ²=4.501 ， P=0.034 ），見表3。

2.4兩組營養情況比較

治療前，兩組PA、TRF、ALB水平比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個月后，兩組PA、TRF、ALB水平均高于治療前，且研究組均高于對照組（ Plt;0.05 ）。見表4。

2.5 兩組血清生物學指標比較

治療前，兩組IL-6、hs-CRP、Nf-L、NSE指標水平比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個月后，兩組IL-6、hs-CRP、Nf-L、NSE指標水平均低于治療前，且研究組均低于對照組（ Plt;0.05 ）。見表5。

3討論

AD是以認知功能進行性衰退為主要表現的神經性病變，多起病于老年階段，AD患者中認知功能障礙與衰弱共存的現象普遍存在[4。多奈哌齊是治療早中期AD的常見藥物，對中樞神經系統的膽堿酯酶具有可逆性的抑制作用，可以降低突觸間隙的乙酰膽堿分解水平，相關研究表明，多奈哌齊可以改善AD患者精神行為的異常癥狀和認知功能[15]。近年來“微生物-腸-腦軸”的概念逐漸進入臨床研究視野，該理論認為腸道微生物與大腦功能的維持和發展具有重要的聯系，盛佳潔等[認為腸道菌群與腦率中的發生發展、預后等具有相關性，在腦卒中的研究中證實了“腸－腦軸”的存在，為本研究提供了參考依據。

本研究發現，治療6個月后，兩組MMSE評分及Barthel指數均高于治療前，且研究組MMSE評分更高，療效更好，但兩組Barthel指數比較差異無統計學意義。說明在多奈哌齊的基礎上聯合益生菌制劑可以更好地改善患者的認知水平，提升療效，但對患者的生活活動能力未見顯著提升。分析原因，一方面，可能與益生菌提升了患者的腸道功能，藥物吸收更好有關；另一方面，相關研究表明AD患者的認知障礙與機體炎癥反應相關，而益生菌可以通過與腸系黏膜和免疫系統相互作用，以此改善機體的炎癥狀態，這也可能是患者認知水平提升的原因之一[7]。治療6個月后，兩組PA、TRF、ALB水平均高于治療前，且研究組各指標水平均更高，提示益生菌制劑可以幫助患者更好地恢復身體營養狀態。金玫萍等[1發現益生菌可以減輕腹膜透析患者內毒素血癥，改善患者營養狀態，這也與本研究結果相似。分析原因，益生菌具有調節腸道功能的作用，可以利用占位效應和營養競爭的作用抑制有害菌的繁殖，進而使腸道的內毒素減少，達到保護胃腸黏膜的作用，使營養更好地吸收，以此更好地改善患者的營養狀態。治療6個月后，兩組IL-6、hs-CRP、Nf-L、NSE指標水平均低于治療前，且研究組水平更低，提示聯合益生菌制劑可以提升多奈哌齊對神經炎性指標和神經元損傷指標的改善程度，減輕患者神經炎癥狀態。分析原因，炎癥機制在神經元損傷的發生發展中扮演著重要角色，Nf-L、NSE是神經損傷的有效標志物，而IL-6、hs-CRP是促炎細胞因子，均可以反映機體的炎癥狀態及認知障礙的嚴重程度。相關研究表明，腸道菌群可以通過微生物-腸-腦軸雙向交流炎癥信號，刺激調節免疫反應，幫助機體恢復穩態平衡，一方面，腸道菌群及其代謝產物可以通過影響樹突狀細胞和單核細胞構成的先天免疫反應，調節機體炎癥狀態[19]；另一方面，神經炎癥與神經膠質細胞密切相關，而腸道菌群合成的SCFAs是神經膠質細胞分化的重要誘導因素[20]。益生菌可以維持腸道菌群穩態，以此通過微生物-腸-腦軸的作用，間接幫助腦部神經炎癥和神經損傷的改善[21]。

綜上，益生菌制劑聯合多奈哌齊對認知障礙伴衰弱患者的療效顯著，可以提升患者的認知水平和生活活動能力，改善患者的營養狀態及神經炎癥狀態，但具體機制及長期用藥療效仍需進一步探討。

參考文獻

[1]曾慶賀，崔曉宇，唐為，等.記憶辨別力受老化影響的認知神經機制及其應用[J].心理科學進展，2024，32（7）：1138-1151.

[2]鄭大銳，薛晨，黃清玲.輕度認知障礙穩定型向進展型轉化的腦結構磁共振成像研究進展[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2024，33（2）：186-192.

[3]鐘文芳，王曉萌，宋瑋琦，等.中國老年人生活方式和載脂蛋白E基因與認知衰弱發生風險關聯的研究[J].中華流行病學雜志，2024，45（1）：41-47.

[4]湯惠宇，孫倩倩，朱歡，等.認知衰弱的再認識和診斷[J]中華老年醫學雜志，2024，43（1）：8-12.

[5]陳衛紅，張磊，戴寧，等.老年人認知功能障礙和衰弱的相關性[J].中國臨床保健雜志，2024，27（2）：167-171.

[6]溫揚，舒俊，魏文石.衰弱與阿爾茨海默病[J].中華老年心腦血管病雜志，2021，23（4）：447-448.

[7]辛雁瑞，王佃暉，王荔.阿爾茨海默病患者AD7c-NTP和GRK5與認知障礙的相關性[J].山西醫科大學學報，2023，54（11）：1524-1528.

[8]袁久術，周明陽，冷玉琳，等.基于腸道菌群失調探討“升清降濁”理論在糖尿病周圍神經病變中的作用[J].世界科學技術－中醫藥現代化，2023，25（4）：1494-1501.

[9]蔡泳昱，吳泳錫，李方彤，等.腸道菌群及其代謝產物與神經退行性疾病關系研究進展[J].應用化學，2023，40（3）：309-316.

[10]中國癡呆與認知障礙指南寫作組，中國醫師協會神經內科醫師分會認知障礙疾病專業委員會.2018中國癡呆與認知障礙診治指南（一）：癡呆及其分類診斷標準[J]中華醫學雜志，2018，98（13）：965-970.

[11]彭丹濤，許賢豪，劉江紅，等.簡易智能精神狀態檢查量表檢測老年期癡呆患者的應用探討[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2005，12（4）：187-190.

[12]中華醫學會老年醫學分會.老年患者衰弱評估與干預中國專家共識[J].中華老年醫學雜志，2017，36（3）：251-256.

[13]侯東哲，張穎，巫嘉陵，等.中文版Barthel指數的信度與效度研究[J].臨床薈萃，2012，27（3）：219-221.

[14]溫揚，舒俊，魏文石.衰弱與阿爾茨海默病[J].中華老年心腦血管病雜志，2021，23（4）：447-448.

[15]劉景妨，劉景艷，宋廣文.鹽酸多奈哌齊聯合美金剛對阿爾茨海默病患者認知功能的影響[J].中國基層醫藥，2024，31（1）：29-33.

[16]盛佳潔，王慧星，李萌.腸道菌群與腦卒中的研究進展[J].心腦血管病防治，2024，24（3）：40-44.

[17]薛志遠，徐平.腸道微生物群驅動炎癥導致阿爾茨海默病的相關性研究進展[J].神經損傷與功能重建，2020，15（1）：159-161.

[18]金玫萍，楊利才，張棟梁，等.益生菌干預腹膜透析患者對內毒素、炎癥因子及營養狀況的影響[J].中國中西醫結合腎病雜志，2022，23（6）：525-527.

[19]SUNDMANMH，CHENNK，SUBBIANV，etal.Thebidirectional gut-brain-microbiota axis asa potential nexusbetweentraumaticbrain injury，inflammation，anddisease[J].BrainBehavImmun，2017，66（1）：31-44.

[20]MOSSAD O，ERNG D.The microbiota-microglia axis in centralnervoussystemdisorders[J].BrainPathol，202O，30（6）：1159-1177.

[21]孫瑾，徐睿，張云峰，等.微生物－腸－腦軸研究進展[J].中國綜合臨床，2021，37（5）：466-470.

（收稿日期：2024-09-19）（本文編輯：馬嬌）