不同溶栓方案治療不同特征超早期急性腦梗死的效果分析

中圖分類號(hào)：R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20250926

Curative efect diferent thrombolytic regimens on patients with ultra-early acute cerebral infarction differentcharacteristics

ZHANG Hanwen1，LI Qiang1△， YANG Xuelian1， YANG Hualan2， JIANG Mei1，HUANG Shu1 1， ， 2ol35，2 ， △Corresponding Author E-mail： lqsmmu@126.com

Abstract：ObjectiveTo explore curative efect two thrombolyticregimens in the treatment ultra-early acute cerebral infarction（ACI）diferentagegroupsanddiferentthrombolytictimewindows.MethodsAtotal166patients withACIwereenroled，withintervalfromonset totreatment≤4.5h.Accordingtodiferentthombolyticregiments，patients were divided into therecombinant tissue plasminogenactivator（rt-PA）group （104 cases，intravenous thrombolysis with 0.9 mg/kg rt-PA）and the tenecteplase （TNK） group （62 cases，intravenous thrombolysis with 0.25mg/kg TNK）. According to dierent age groups and different thrombolytic time windows，patients were divided into the high age group （ ? 70 years）， the low age group （ lt;70 years），the short time window group （ Θlt;Θ3 h） and the long time window group （3-4.5 h）. After thrombolysis，laboratoryindexes[neutrophil（NEU），lymphocyte（LYM）]，soresNationalInstitutesHealthrokeSale （NIHSS），modifiedRankinscale（mRS）and incidence adverseeventswerecompared indifferentgroups by factorial analysis method.ResultsThere was no significant diference inany index between thert-PA groupand the TNK group 0 Pgt;0.05 ）.Compared with thehighage groupat7dafterthrombolysis，NIHSSscore，NEU，neutrophil tolymphocyteratio （NLR）and high sensitive C-reactive protein （hs-CRP）were lower，while LYMand albumin（ALB）were higherin the lowage group （ Plt;0.05 ）. Compared with the long time window group，NEUand NLR were lower，while LYM was higher in the short time window group （Plt;0.05） ）.There wasno significant difference in total incidence adverse events within 14d thrombolysis between the different age groups and the different thrombolytic time window groups （ Pgt;0.05 ）.Conclusion

For patients with ultra-early ACI，O.9 mg/kg rt-PA and 0.25mg/kg TNK have comparable efficacy in intravenous thrombolysis，and both have better effects when patient age is lt;70 years old and the thrombolysis time window is lt;3 hours. Keywords：cerebral infarction;acutedisease;fibrinolyticagents；age factors;time factors;rootcauseanalysis; recombinant tissue plasminogen activator; tenecteplase

急性腦梗死（acutecerebralinfarction，ACI）又稱缺血性腦卒中，是中老年人群中常見的腦血管系統(tǒng)疾病，可導(dǎo)致患者偏癱、失語、意識(shí)障礙等。研究表明迅速恢復(fù)腦組織血液供應(yīng)為挽救患者生命、優(yōu)化康復(fù)預(yù)后的核心策略[1-2]。目前，早期靜脈溶栓是ACI有效的治療方案之一，尤其是對(duì)超早期（即發(fā)病至就診時(shí)間 ?4.5h ）ACI患者的治療效果顯著。然而，部分研究顯示靜脈溶栓治療的效果不僅在不同時(shí)間段內(nèi)呈現(xiàn)出差異性，而且在不同年齡的患中也呈現(xiàn)差異[3-4]。重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）為溶栓的臨床常用藥，其療效已得到廣泛認(rèn)可。替奈普酶（tenecteplase，TNK）為近年來備受矚目的新型溶栓藥物。盡管已有研究表明，這2種藥物在ACI治療時(shí)間窗內(nèi)均能有效發(fā)揮作用[5-6]，但關(guān)于這2種藥物對(duì)不同年齡、不同溶栓時(shí)間患者的具體療效分析少有文獻(xiàn)報(bào)道，本研究擬通過對(duì)上述具體療效的分析，以期為相關(guān)臨床決策的制定實(shí)施提供參考。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2022年5月—2024年5月于上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院就診的166例ACI患者為研究對(duì)象，男113例，女53例，年齡40＼～91歲，平均 69.00±10.62 歲。根據(jù)溶栓用藥方案的不同將患者分為rt-PA組104例和TNK組62例；所有患者根據(jù)不同年齡段再細(xì)分為rt-PA低齡（ lt;70 歲）組50例，rt-PA高齡（ ?70 歲）組54例，TNK低齡（ lt;70 歲）組32例，TNK高齡 ?70 歲）組30例；依溶栓時(shí)間窗分為rt-PA短時(shí)間窗 （lt;3h） 組68例，rt-PA長(zhǎng)時(shí)間窗（ 3～4.5h） 組36例，TNK短時(shí)間窗（ lt;3h 組31例，TNK長(zhǎng)時(shí)間窗 （3～4.5h） 組31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病至就診時(shí)間 ?4.5h ，且符合靜脈溶栓指征；中性粒細(xì)胞（NEU）計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞（LYM）計(jì)數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)據(jù)和年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等一般資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)出血或有出血傾向；患有肺癌、胃癌等惡性腫瘤；近3個(gè)月內(nèi)患有重癥肺炎、敗血癥、顱內(nèi)感染等嚴(yán)重感染性疾病；有嚴(yán)重肝腎功能不全或其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病；有腦梗死病史、顱內(nèi)出血史；此次溶栓后再次行介入治療者；溶栓后7d內(nèi)死亡。本研究通過上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（審批號(hào)：GLYYls2024-027）。2組年齡、性別、吸煙、飲酒及溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（nationalinstituteshealthstrokescale，NIHSS）評(píng)分等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt; 0.05），見表1。

1.2治療方法所有患者入院當(dāng)天即建立靜脈溶栓通道。 組使用注射用阿替普酶（德國勃林格殷格翰公司，規(guī)格： 20mg/ 支或 50mg/ 支），劑量 0.9mg/kg ，最大劑量 90mg. 總量的 10% 在 1min 內(nèi)進(jìn)行靜脈注射，其余劑量在1h內(nèi)靜脈滴注。TNK組使用注射用替奈普酶[石藥集團(tuán)明復(fù)樂藥業(yè)（廣州）有限公司，規(guī)格： 16mg/ 支]，劑量 0.25mg/kg ，最大劑量25mg，5～10 s內(nèi)靜脈注射完成。溶栓后 24h 內(nèi)，所有患者依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》給予阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格： 20mg/ 片） 20mg 口服，1次/晚調(diào)脂以穩(wěn)定斑塊；肝功能異常者給予瑞舒伐他汀鈣（阿斯利康藥業(yè)中國有限公司，規(guī)格： 10mg/ 片） 10mg 口服，1次/晚;同時(shí)給予依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（先聲藥業(yè)有限公司，規(guī)格： 12.5mg/ 支， 5mL ：依達(dá)拉奉 10mg ：右莰醇 2.5mg）37.5mg 靜脈滴注，2次/d以清除氧自由基腦保護(hù)治療；溶栓后 24h 復(fù)查頭顱CT，排除顱內(nèi)出血后，給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格： 100mg/ 片） 100mg 口服，1次/d;對(duì)于符合《氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群的療效研究》標(biāo)準(zhǔn)的患者，給予聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規(guī)格： 75mg/ 片 ]75mg 口服，1次/d以抗血小板聚集；給予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格： 100mL 瓶，丁苯酞 25mg ：氯化鈉 0.9g） （2號(hào)100mL 靜脈滴注，2次/d改善側(cè)支循環(huán)治療。2組患者上述治療至少持續(xù)7d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1病情轉(zhuǎn)歸情況比較不同年齡段組、不同溶栓時(shí)間窗組溶栓后7d的NIHSS評(píng)分及溶栓后90d的改良Rankin量表（modifiedRankinscale，mRS）評(píng)分。NIHSS總分42分，mRS總分6分，NIHSS、mRS分?jǐn)?shù)較低則提示患者神經(jīng)功能恢復(fù)較好，預(yù)后較好。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)患者溶栓后7d，取肘正中靜脈血6mL，全自動(dòng)生化分析儀（希斯美康XN550，強(qiáng)生V5600，日立008AS）檢測(cè)NEU、LYM、hs-CRP及白蛋白（albumin，ALB）水平，計(jì)算NEU與LYM比值（neutrophil to lymphocyte ratio，

NLR）。比較不同年齡段組、不同溶栓時(shí)間窗組NEU、LYM、hs-CRP、ALB、NLR水平。

1.3.3不良事件比較不同年齡段、不同溶栓時(shí)間窗組溶栓后14d內(nèi)不良事件發(fā)生情況。不良事件包括出血轉(zhuǎn)化（恢復(fù)的血流從破壞的血管進(jìn)入腦組織中）心血管事件、全因死亡發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P₂₅，P₇₅） 表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或例 （%） 表示，組間比較行 χ² 或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。采用廣義線性模型的析因分析分析不同年齡段和不同溶栓時(shí)間窗對(duì)不同用藥方案的影響。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1年齡對(duì)不同用藥方案的影響

2.1.1不同年齡段患者NIHSS評(píng)分、 mRS 評(píng)分比較不同用藥方案患者NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ?Pgt;0.05 ）。低齡患者較高齡患者NIHSS評(píng)分更低 （Plt;0.05） ；不同年齡段患者mRS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ （Pgt;0.05） ，見表2。

2.1.2不同年齡段患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較不同用藥方案患者NEU、LYM、NLR、hs-CRP、ALB水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05） 。而低齡患者較高齡患者NEU、NLR、hs-CRP水平更低，LYM、ALB水平更高（ ?Plt;0.05? ，見表3。

2.2治療時(shí)間窗對(duì)不同用藥方案的影響

2.2.1不同時(shí)間窗患者NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分比較不同用藥方案、不同溶栓時(shí)間窗患者NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ ΔPgt;0.05Δ ，見表4。

2.2.2不同時(shí)間窗患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較不同用藥方案患者NEU、LYM、NLR、hs-CRP、ALB水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05） 。短時(shí)間窗患者較長(zhǎng)時(shí)間窗患者NEU、NLR水平更低，LYM水平更高（ Plt;0.05 ）；不同時(shí)間窗患者h(yuǎn)s-CRP、ALB水平各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05 ），見表5。

2.3不同年齡段及不同溶栓時(shí)間窗組不良事件發(fā)生情況比較不同年齡段組間和不同溶栓時(shí)間窗組間溶栓后14d內(nèi)總不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05 ，見表6、7。

3討論

ACI具有較高的致死致殘率，及時(shí)清除血栓，實(shí)現(xiàn)腦血管再通，改善腦組織血流灌注是挽救患者生命，改善患者預(yù)后的最佳手段[7]。超早期靜脈溶栓是臨床治療ACI最為有效的治療方案之一，rt-PA和TNK均為臨床常用的超早期靜脈溶栓藥物，治療效果均較好[8]，但目前臨床尚未就rt-PA和TNK治療不同特征ACI患者的臨床療效及安全性達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為進(jìn)一步提高溶栓治療的臨床指導(dǎo)價(jià)值，本研究從血清學(xué)指標(biāo)變化、腦神經(jīng)功能恢復(fù)情況及預(yù)后等多方面對(duì)rt-PA和TNK這2種不同溶栓方案治療不同特征超早期ACI患者的臨床效果及安全性進(jìn)行比較和分析。

NIHSS評(píng)分為ACI臨床常用的病情評(píng)估指標(biāo)[9]ACI是因腦部血液循環(huán)障礙致使患者局部腦組織因缺血、缺氧而壞死的疾病，在這一過程中，缺血的腦組織會(huì)激活其周圍的血管內(nèi)皮細(xì)胞以及循環(huán)白細(xì)胞，上調(diào)炎性黏附分子表達(dá)，而這些炎性黏附分子與血管內(nèi)皮細(xì)胞、NEU、LYM、ALB相互作用，導(dǎo)致外周免疫細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移并浸潤(rùn)至缺血腦組織，加重缺血腦組織損害[10-]。研究顯示，NEU可促進(jìn)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶釋放，后者可通過蛋白水解作用破壞血腦屏障，進(jìn)而釋放趨化因子、活性氧，引導(dǎo)炎癥細(xì)胞向缺血腦組織侵襲，侵犯神經(jīng)元，因此通過抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可有效保護(hù)血腦屏障，降低腦部炎性反應(yīng)[12]。另有研究顯示，NEU的累積程度與腦損傷程度呈正相關(guān)[13]。NLR是NEU與LYM的比值，可預(yù)測(cè)ACI溶栓后早期神經(jīng)功能的惡化程度[14]。hs-CRP是臨床常見炎性標(biāo)志物，在組織損傷或感染時(shí)可顯著升高，與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展有密切關(guān)系，而動(dòng)脈粥樣硬化是引發(fā)ACI的重要因素，因此hs-CRP的升高與ACI的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[15-16]ALB是機(jī)體內(nèi)的一種天然脫水劑，可有效維持血漿膠體滲透壓，維持顱內(nèi)壓和血液黏稠度，對(duì)局部梗死區(qū)域的微循環(huán)和血液灌注具有改善作用，此外，大量ALB還具有抗血栓作用，從而改善血管閉塞狀態(tài)。既往研究也顯示，ALB可以保護(hù)ACI患者的腦神經(jīng)[17]

本研究對(duì)年齡因素的析因分析結(jié)果顯示，rt-PA和TNK在同一年齡段治療效果相當(dāng)，說明年齡對(duì)不同用藥方案療效無影響，但低齡患者溶栓后7d的NIHSS評(píng)分、NEU、hs-CRP、NLR水平較高齡患者更低，ALB、LYM水平均高于高齡患者，提示rt-PA和TNK對(duì)于低齡ACI患者治療效果更好。分析其原因可能與血管狀態(tài)有關(guān)，相對(duì)而言，低齡患者的血管功能更為健康，代謝能力和腦局部組織循環(huán)較好，而高齡患者多合并基礎(chǔ)疾病，血管功能老化，代謝功能和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)也低下，故而在予以同等治療時(shí)，高齡患者腦組織恢復(fù)較慢，療效較低齡者差。但在不良事件中不同年齡層亞組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示年齡因素可能對(duì)用藥風(fēng)險(xiǎn)影響小，也有可能與本研究樣本量較少有關(guān)，仍需進(jìn)一步探究。既往研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA適合 lt;70 歲或有心源性栓塞患者，而低劑量rt-PA更適合 ^??70 歲或無房顫患者[18-19]。臨床使用rt-PA時(shí)應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況和病情特點(diǎn)綜合考慮劑量。本研究對(duì)溶栓時(shí)間窗因素的析因分析結(jié)果顯示，在同一時(shí)間窗內(nèi)rt-PA與TNK療效相當(dāng)，說明溶栓時(shí)間窗對(duì)不同用藥方案療效無影響，但溶栓后7d，短時(shí)間窗患者NEU、NLR水平均低于長(zhǎng)時(shí)間窗患者，LYM水平均高于長(zhǎng)時(shí)間窗患者，提示ACI患者在短時(shí)間窗，即 ^3h 內(nèi)給藥效果更好，可更好地促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后。既往研究也指出，ACI患者在 3h 之內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療可快速促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)[20]。分析其原因可能是腦細(xì)胞在長(zhǎng)期缺血缺氧的情況下可出現(xiàn)不可逆性的損傷，早期進(jìn)行溶栓治療可盡早幫助患者恢復(fù)局部腦組織血流灌注，減少腦組織的不可逆損傷；此外，溶栓治療越早，患者血管內(nèi)皮功能損傷越小，缺血再灌注損傷更輕，神經(jīng)功能恢復(fù)更好，腦出血風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)因此而降低，從而提高臨床療效。有研究還發(fā)現(xiàn)，入院至靜脈給藥時(shí)間的間隔每延長(zhǎng)10min ， 90dmRS 評(píng)分從0分至1分的概率增加0.2%^[21] 。因此，對(duì)于ACI患者，給藥越早，臨床結(jié)局通常越好。

研究顯示，溶栓時(shí)間窗 lt;3h 的患者的顱內(nèi)出血率低于 3～4.5h 患者[22]。然而，本研究結(jié)果顯示，在不良事件發(fā)生方面，不同溶栓時(shí)間窗組間比較，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能與選取對(duì)象的年齡范圍不一致有關(guān)，本研究納入年齡范圍為40＼～91歲，而李萍等22納入年齡范圍為40＼～78歲，但有關(guān)更具體的影響因素分析需進(jìn)一步探究。不同劑量rt-PA、TNK治療腦梗死患者可能存在不同的溶栓結(jié)局。崔魯燕等[23]研究指出，低劑量 （0.6mg/kg）rt-PA 較標(biāo)準(zhǔn)劑量 （0.9mg/kg）rt-PA 治療ACI患者可能更具安全性。Srisurapanont等[24]研究顯示，大劑量（ 0.4mg/kg） （20TNK較標(biāo)準(zhǔn)劑量 （0.25mg/kg）TNK 治療ACI患者的安全性更差。本研究中的不同溶栓方案均選取標(biāo)準(zhǔn)劑量的溶栓藥物，未來仍需收集資料進(jìn)一步分析不同劑量溶栓藥物對(duì)治療ACI的效果，更全面地觀察不同溶栓方案對(duì)ACI患者的影響。

綜上所述，本研究顯示2種靜脈溶栓方案（ （0.9mg/kgrt-PA 和 0.25mg/kg TNK）對(duì)超早期ACI患者溶栓效果相當(dāng)，且年齡、溶栓時(shí)間窗對(duì)用藥方案無影響;年齡 lt;70 歲，溶栓時(shí)間窗 lt;3h 患者的溶栓效果更佳。

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