肉豆蔻揮發油納米粒制備工藝研究

【中圖分類號】R284.2 【文獻標志碼】A 【文章編號】1007－8517（2025）12-0054-08

DOI： 10.3969/j .issn.1007-8517.2025. 12. zgmzmjyyzz202512013

Abstract：ObjectiveThe preparationtechnologyof volatileoilchitosannanoparticlesof nutmeg wasoptimized.Methods Using ioncroslinkingndhighpresurehomogenzationtechique，thepaticlesiz，Zetapotential，polydispersionidex（PD）adeapsulationrateofthenanoparticleswereevaluated，andtheoptimumpreparationtechnologyofvolatileoilofnutmeg wasdeterinedby singlefactorexperimentandBox-Behnkenresponsesufaceanalysis.ResultsTheconcentrationofchitosansolution，sodiumtripolyphosphate（TPP）solutionandhomogeeouspresurehad greatinfluenceonthepreparationof nanoparticles.TheoptimalpreparationprocessandprescriptiondeterminedbyBox-Behnkenresponsesurfaceanalysiswereasfolows：chitosanconcentration 2.6mg/mL ，TPP solution concentration2.2mg/mL，homogenization pressure640 bar;The prepared nanoparticleshave average particle size （123.6±3.9 ）nm， Zeta potential （27.8±2 ） mV，and encapsulation rate （ 84±3.1 ） % . Conclusion The optimized recipe andprocessofmacevolatileoilnanoparticlesarestableandhavegoodrepeatability，whichcanprovidabasisforfurtherstudyofmace volatile oil nanoparticles.

yWords：Volatileoilof Nutmeg;Chitosan；Nanoparticles；Inflammatory Bowel Disease；Box-BehnkenResponse Su

肉豆蔻揮發油是肉豆蔻的主要活性成分，含量約為 8%～15%^[1] ，具有鎮痛、抗炎、止瀉、保護腸黏膜等多種藥理作用[2-3]。有文獻報道[4]肉豆蔻揮發油可以用于炎癥性腸病的治療，但其穩定性較差，遇光、熱時易氧化分解并揮發，且脂溶性強、生物利用度較低，在一定程度上降低了其治療炎癥性腸病的藥理作用。因此，為提高肉豆蔻揮發油用于治療炎癥性腸病的生物利用度及穩定性，本研究擬將其制成口服納米粒，并結合“藥輔合一”理念設計藥物輸送系統，采用具有潰瘍性結腸炎（UC）治療作用的殼聚糖[5]，作為負載揮發油納米粒的載體材料制備肉豆蔻揮發油納米粒。本研究主要采用離子交聯聯合高壓均質技術制備肉豆蔻揮發油納米粒，并以納米粒的粒徑、

Zeta電位、PDI為評價指標，通過單因素實驗及Box-Behnken響應面分析法確定肉豆蔻揮發油納米粒的最佳制備工藝及處方，為其胃腸道給藥治療炎癥性腸病的深人研究提供科學依據。

1儀器與材料

1.1儀器AH-NANO高壓均質機［安拓思納米技術（蘇州）有限公司]，MMS4Pro磁力攪拌器（上海方瑞儀器有限公司），Litesizer500型納米粒度及Zeta電位分析儀（奧地利安東帕公司），UV-3010紫外分光光度計（日本日立公司），揮發油提取器（規格： 1000mL/5mL ，玻璃活塞，上海玻璃儀器廠），DZTW調溫電熱套（上海力辰邦西儀器科技有限公司）。

1.2材料肉豆蔻藥材（市售）經鑒定符合藥典法定標準，殼聚糖（批號：S-11064，上海源葉生物科技有限公司），三聚磷酸鈉（TPP，批號：S-5751，solarbio公司），聚山梨酯80（批號：20120620，國藥集團化學試劑有限公司），二氯甲烷（天津市科密歐化學試劑有限公司），乙酸（天津市科密歐化學試劑有限公司）。

2方法

2.1水蒸氣蒸餾法提取肉豆蔻揮發油按肉豆蔻揮發油最佳制備工藝[6]，取過二號篩的肉豆蔻粉末約 50g ，精密稱定，置于 1000mL 圓底燒瓶中，加入 600mL 水后鏈接揮發油提取器與冷凝回流管，浸泡 ¹h 后用電熱套進行加熱，保持微沸，提取5h，收集肉豆蔻揮發油。

2.2殼聚糖負載肉豆蔻揮發油納米粒的制備方法取適量殼聚糖粉末溶解在 40mL 的乙酸溶液（ 1% ，V/V）中，磁力攪拌 30min ，加入殼聚糖溶液 2.5% 的聚山梨酯80，磁力攪拌 ^2h 得到殼聚糖溶液。另將肉豆蔻揮發油溶于體積為殼聚糖溶液體積 20% 的二氯甲烷中，充分溶解后緩慢滴入攪拌狀態下的殼聚糖溶液，攪拌 ³h 至二氯甲烷全部揮發后獲得水包油乳液。將其置高壓均質機中在一定壓力下循環一定次數后取出，加入體積為殼聚糖溶液體積 25% TPP溶液攪拌 30min 后，即得到負載肉豆蔻揮發油的殼聚糖納米粒溶液[

2.3 單因素實驗

2.3.1單因素實驗設計納米粒的粒徑對藥物的吸收與組織分布有重要影響，粒徑較小的納米粒更容易被細胞吸收并有利于運輸[8]。Zeta 電位是對顆粒之間相互排斥或吸引力強度的度量。分子或分散粒子越小，Zeta電位的絕對值越高，體系越穩定。PDI是反映粒徑分布寬度的無量綱數值，范圍為 0～1 之間，數值越小，代表粒度越越均勻。

粒徑、Zeta電位、PDI常常受到殼聚糖溶液濃度、TPP溶液濃度、攪拌速度、高壓均質機均質過程的循環次數、均質壓力等因素的影響9。為得到粒徑較小、分布均勻、結構穩定的納米粒，本研究以粒徑、Zeta電位、PDI為優化指標，通過單因素考察篩選出離子交聯法制備納米粒過程中對優化指標影響較大的因素后進行響應面優化。

2.3.2殼聚糖濃度考察按“2.1”步驟制備殼 聚糖負載肉豆蔻揮發油納米粒，固定加入TPP溶 液的濃度為 2mg/mL ，加入肉豆蔻揮發油的質量為 200mg ，均質壓力 600bar ，循環次數20次，攪拌 速度 500r/min 。考察不同濃度的殼聚糖溶液對制 備納米粒的影響。結果見表1。

表1殼聚糖溶液濃度對納米粒的影響結果表

由表1可知殼聚糖溶液濃度對粒徑、Zeta電位、PDI均有影響，納米粒的粒徑在殼聚糖濃度為2mg/mL 時最小，隨后納米粒的粒徑。Zeta電位與PDI皆隨殼聚糖溶液濃度增大而變大，這與殼聚糖分子的氨基基團有關[10]。當殼聚糖濃度低于 2mg/ mL時由于溶液體系黏度不足會造成絮凝導致粒徑較大，綜合考慮殼聚糖溶液濃度在 2mg/mL 附近為優。

2.3.3TPP溶液濃度考察按“2.1”步驟制備 殼聚糖負載肉豆蔻揮發油納米粒，固定殼聚糖溶 液濃度 2mg/mL ，加入肉豆蔻揮發油的質量為200 mg，均質壓力 600bar ，循環次數20次，攪拌速度 500r/min ，考察TPP溶液的濃度對制備納米粒的 影響。結果見表2。

由表2可知，TPP溶液濃度為 2.0mg/mL 時粒徑最小，且Zeta電位隨其增大而降低，電位過低會導致溶液體系不穩定，故選擇 2.0mg/mL 的TPP溶液濃度進行下一步優化。

表2TPP溶液濃度對納米粒的影響結果表

2.3.4肉豆蔻揮發油加入量考察按“2.1”步 驟制備殼聚糖負載肉豆蔻揮發油納米粒，固定殼 聚糖濃度 2mg/mL ，加入TPP溶液濃度為 2mg/ mL，均質壓力 600bar ，循環次數20次，攪拌速度 500r/min ，考察肉豆蔻揮發油加入量對制備殼納 米粒的影響。結果見表3。

表3肉豆蔻揮發油加入量對油納米粒的影響結果表

由表3可知，納米粒的粒徑隨肉豆蔻揮發油的加入量增加而增大，但對Zeta電位沒有影響。為保證納米粒具有一定的藥效，且粒徑較小，故選擇加入 200mg 的肉豆蔻揮發油進行下一步優化。2.3.5均質壓力考察按“2.1”步驟制備殼聚糖負載肉豆蔻揮發油納米粒，固定殼聚糖濃度2mg/mL ，加入TPP溶液濃度為 2mg/mL ，加入肉豆蔻揮發油的質量為 200mg ，循環次數20次，攪拌速度 500r/min ，考察高壓均質機的壓力對制備納米粒的影響。結果見表4。

由表4可知，高壓均質機均質過程中，粒徑先隨著壓力的增大而明顯減小，但當壓力超過600bar后，粒徑會有所增大，可能是高壓均質機壓力較大時會使其中的納米粒溶液溫度升高，破壞了納米粒體系的穩定性。因此選擇 600bar 的均質壓力進行下一步優化。

表4均質壓力對納米粒的影響結果表

2.3.6循環次數考察按“2.1”步驟制備殼聚 糖負載肉豆蔻揮發油納米粒，固定殼聚糖溶液濃 度為 2mg/mL ，加入TPP溶液濃度為 2mg/mL ，加 入肉豆蔻揮發油 200mg ，均質壓力 600bar ，攪拌 速度 500r/min ，考察高壓均質中循環次數對制備 納米粒的影響。結果見表5。

表5循環次數對納米粒的影響結果表

由表5可知，粒徑、PDI隨著循環次數的增加逐漸減小，循環次數達到20次后，粒徑、PDI隨著循環次數的增加無規律性變化，考慮節約實驗時間，循環次數選取20次進行優化。2.3.7攪拌速度考察按“2.1”步驟制備殼聚糖負載肉豆蔻揮發油納米粒，固定殼聚糖溶液濃度 2mg/mL ，加入TPP溶液濃度為 2mg/mL ，加人肉豆蔻揮發油的質量為 200mg ，均質壓力 600bar ，循環次數20次，考察攪拌速度對制備納米粒的影響。結果見表6。

表6攪拌速度對納米粒的影響結果表

由表6可知，攪拌速度為 500r/min 時粒徑最小，此時溶液體系中的TPP與殼聚糖能夠充分接觸并交聯，并為了防止攪拌轉速過高導致液體飛濺，選攪拌速度 500r/min 進行實驗優化。

2.4Box-Behnken響應面試驗設計單因素實驗結果表示殼聚糖溶液濃度、TPP溶液濃度、高壓均質過程中的均質壓力對納米粒制備影響較大，需要進一步考察，因此以A（殼聚糖溶液濃度）、B（TPP溶液濃度）、C（均質壓力）為自變量。納米制劑粒徑的大小可能會影響藥物的生物利用度，Zeta電位的大小是反應納米粒溶液體系是否溫度的指標，包封率是納米制劑的重要參考指標之一。故以粒徑、Zeta電位、包封率為響應值，利用De-sign-Expert13設計三因素三水平共17組的響應面優化試驗。試驗因素水平見表7。

表7響應面試驗設計因素和水平編碼表

2.5殼聚糖負載肉豆蔻揮發油納米粒包封率的測定

2.5.1肉豆蔻揮發油標準貯備液的制備精密稱取 100mg 肉豆蔻揮發油于 100mL 量瓶中，加甲醇稀釋到刻度，隨后移取 1mL 置入 10mL 容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，得到 0.1mg/mL 的肉豆蔻揮發油標準貯備液。將不含肉豆蔻揮發油的殼聚糖納米粒用甲醇稀釋后進行紫外掃描未發現有明顯吸收，說明殼聚糖等對肉豆蔻揮發油的吸光度值無影響。

2.5.2標準曲線的繪制分別精密移取肉豆蔻揮發油標準貯備液 0.6mL 、 0.8mL 、 1.0mL 、1.2mL 、 1.4mL 、 1.6mL 置于 10mL 量瓶中，加甲醇定容至刻度，搖勻，得到分別質量濃度為6μg/mL 、 8μg/mL 、 10μg/mL 、 12μg/mL 、14μg/mL 、 16μg/mL 的一系列標準溶液，分別置于紫外分光光度計中以甲醇作為空白溶液，于205nm 處測定其吸光度A，以吸光度A對體積濃度C進行線性回歸，可得肉豆蔻揮發油的回歸方程為：A=0.0928C-0.1831 （ n=6 ）相關系數 R=0.9991。表明肉豆蔻揮發油濃度在 6～16μg/mL 濃度范圍內與吸光度A呈良好的線性關系，故認為用此回歸方程進行工藝研究是可行的。

2.5.3包封率的測定方法精密量取肉豆蔻揮發油納米粒 1mL 置 25mL 量瓶中，加入適量甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻后移取 1mL 置人 10mL 量瓶中加甲醇稀釋，過 0.45μm 微孔濾膜，測定納米粒中總的藥物量（W1）。另精密量取納米粒溶液 1mL 于 5mL 離心管中，加入二氯甲烷 3mL 搖勻，振搖 3min ，靜置，待分層后，棄去二氯甲烷，同法再重復萃取1次，除去未包封游離的肉豆蔻揮發油。將下層納米粒溶液加入適量甲醇溶解，按上述同樣稀釋方法稀釋，搖勻，過 0.45μm 微孔濾膜，測定二氯甲烷萃取后包封的肉豆蔻揮發油量[1]（W2），計算包封率（EE）： EE%=W2/ W1×100% 。

2.6試驗結果分析方法當優化實驗涉及多項指標時，根據每個指標所選取優化條件會有所矛盾，因此引入歸一化綜合值，用Hassan[12]法對各個指標進行歸一化處理。對想要達到最小化的指標如粒徑 （ ?d₁ ）其計算公式為（1）。

其中 Y_i 為實測值， Y_max 和 Y_min 是本試驗組中指標的最大值和最小值。對于想達到最大值的指標如Zeta電位 （d₂） 、包封率 （d₃） 計算公式為（2）。

用1、2公式算出 d₁，d₂，d₃ 的值后， OD 值的運算公式為： OD=（d₁d₂d₃）^1/n，n 為指標數[13，計算出所得的綜合值越大則代表各項指標最優。

2.7響應面試驗結果根據Design-Expert13設計出具體的實驗方案，測定粒徑 （Y₁）/nm 、Zeta電位 （Y₂）/mV 、包封率/ % （ Y₃ ）、并根據公式計算出綜合得分值結果見表8。

2.7.1回歸方程的建立及方差分析用Design -Expert13軟件，對表8中的實驗數據進行二次回歸分析，建立OD值的回歸模型，以OD值為因變量，得到編碼值的多元二次回歸方程為：

OD=0.73+0.2275A-0.0737B+0.1138C+ （204號 ）.11AB-0.075AC+0.0725BC-0.2338A² 0.0762B²-0.0762C²

OD 值的二次回歸模型方差分析結果見表9。

表8響應面試驗結果表

表9OD值的二次回歸模型的方差分析表

注：“**”為差異極顯著（ Plt;0.01 ）；“*”為差異顯著（ Plt;0.05 ）；“—”為差異不顯著。

由表9可知，回歸模型的 Plt;0.05 ，說明回歸擬合方程顯著性較高，失擬項的 P 值為0.2513（gt;0.05 ）說明失擬項不顯著，表明回歸模型與實驗擬合度較高，可以很好地反映響應值與各因素變量之間的關系，相關系 R²=0.9806 ，說明該模型響應變量與因變量之間具有很高的相關性，校正決定系數 R_adj²=0.9191 ，說明 91.91% 實驗數據的變異性可以用該模型解釋。因此，該回歸模型可對納米殼聚糖的粒徑進行理論分析和預測。

2.7.2綜合值的響應面分析與最佳制備工藝預測利用DesignExpert13軟件繪制綜合值與殼聚糖濃度（A），TPP溶液濃度 （B） ，均質壓力（C）3個自變量的二維等高圖和三維響應面。

圖1殼聚糖溶液濃度與TPP溶液濃度交互作用對 oD 值影響的響應曲面圖和二維等高圖

圖2殼聚糖溶液濃度與均質壓力交互作用對 ξ_OD 值影響的響應曲面圖和二維等高圖

圖3TPP溶液濃度與均質壓力交互作用對 oD 值影響的響應曲面圖和二維等高圖

由圖1、圖2和圖3可以看出響應面為曲面且開口向下，響應值存在最大值，并且殼聚糖濃度、TPP溶液濃度、均質壓力三者與綜合值為非線性關系。固定其他變量，沿A軸方向響應面比較陡峭，且從等高線圖可以看出沿A軸的等高線比較密集，說明殼聚糖溶液濃度對綜合值的影響最大，綜合值隨著殼聚糖溶液濃度的增加顯著增大后又逐漸降低。

以綜合值最大值為考察指標利用Design-Ex-pert13軟件對肉豆蔻揮發油納米粒最佳制備工藝進行預測，得出的條件為：殼聚糖濃度為2.55mg/mL 、TPP溶液濃度為 2.16mg/mL 、均質壓力為 642.68bar 。在此條件下制備的納米粒各項指標預測值為粒徑： 124.19nm ；Zeta： 26.28mV ；包封率： 85.27% ； oD ：0.80。

2.8最佳制備工藝驗證按照優化處方的條件并為了實驗方便，選擇實驗條件：殼聚糖濃度為2.6mg/mL 、TPP溶液濃度為 2.2mg/mL 、均質壓力640bar 。制備三批肉豆蔻揮發油納米粒測得其粒徑、Zeta電位、包封率平均值分別為：（ 123.6± 3.9） nm 、 27.8±2 ） mV 、 84±3.1）% ，實測值與模型理論預測值相近，預測模型方程具有較高的可靠性，可以為肉豆蔻揮發油納米粒的制備工藝提供可靠依據。

圖4肉豆蔻揮發油納米粒溶液外觀及粒徑分布圖

3討論

3.1納米粒用于UC治療的特點納米粒藥物在治療UC等炎癥性腸病的領域中具有諸多優點，UC等炎癥性腸病的主要表現為腸黏膜破損、上皮完整性喪失、免疫細胞增多、細胞間間隙增大，使水和電解質大量流失、滲透效應和滯留效應增強、造成復雜的腸內環境[14]。這導致普通傳統類非靶向藥物如5-氨基水楊酸、糖皮質激素等藥物并不能有效治愈UC等炎癥性腸病，并因具有一定的副作用限制了其應用[15]。而由于滲透和滯留效應的增強，大量納米粒子會吸附在腸道表皮上，在病灶處集中的發揮藥效，減少了副作用。免疫細胞的增加會使納米粒子被免疫細胞攝取的數量顯著增加，從而提高其調節腸道內免疫環境的作用[16]。由于納米粒藥物獨特的物理特性和尺寸，其可以穿過粘液層將藥物直接運輸到腸道細胞，避免和減少口服納米粒藥物運輸過程中藥物的降解，提高藥效[17-18] O

3.2納米粒載體材料的選擇 為進一步提高納米粒藥物治療UC的效果并結合“藥輔合一”理念，納米載體選擇了同樣具有治療UC效果的殼聚糖。殼聚糖是一種天然堿多糖，相關研究[19]表明其在胃腸管腔降解較少并具有滲透能力和粘附性，可增加納米粒載體吸附在腸道上的作用時間，提高藥物的生物利用度。將殼聚糖制成納米粒子后，因其獨特的尺寸，可保留其優良性質[10]，因此，本研究采用以殼聚糖為載體制備負載肉豆蔻揮發油的納米粒，期望為口服肉豆蔻揮發油納米粒用于治療炎癥性腸病提供可行的依據。

3.3殼聚糖納米粒制備方法本研究采用離子交聯法聯合高壓均質技術制備負載肉豆蔻揮發油的殼聚糖納米粒。其中離子交聯法是制備殼聚糖納米粒的一種常用方法，該法用時短，操作簡單，其原理為：溶解在稀酸溶液中的殼聚糖分子鏈上的氨基被質子化為 NH₃⁺ 陽離子，向殼聚糖溶液中加入含有大量帶負電荷 PO^- 基團的TPP 溶液，NH₃⁺ 與 PO^- 會自發結合形成納米粒。另外，高壓均質機主要利用壓力將水包油乳液里的殼聚糖基團分解成尺寸均勻的顆粒，殼聚糖分子鏈上的NH₃⁺ 與TPP溶液中的 PO^- 接觸更充分均勻，有利于形成粒徑更小的納米粒[20]。且高壓均質機通過沖擊、空化、湍流或剪切等過程，使最終得到的肉豆蔻揮發油納米粒得粒徑尺寸更小更均勻，穩定性也更強。

工藝驗證中所制備的三批納米粒的各項指標與預測值較為接近，說明實測值與模型理論預測值相近，預測模型方程具有較高的可靠性，能夠為肉豆蔻揮發油殼聚糖納米粒制備工藝及處方研究提供參考。在最佳工藝條件下制備的納米粒溶液久置未發生變色與沉淀現象，說明溶液穩定性良好，期望后續制成適合口服的劑型，在治療炎癥性腸病的領域發揮作用。在離子交聯法制備負載肉豆蔻揮發油的殼聚糖納米粒實驗過程中發現實驗室溫度等環境因素也對實驗有一定影響，今后可以進一步研究探討實驗環境等因素對納米粒制備的影響，以期得到各項指標更優的納米粒。

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（收稿日期：2024-09-19編輯：陶希睿）