基于網絡藥理學及分子對接技術探究楓蓼腸胃康治療腸易激綜合征的分子機制

[摘要] 目的 基于網絡藥理學及分子對接技術探究楓蓼腸胃康治療腸易激綜合征的作用靶點及機制。方法 通過數據挖掘篩選楓蓼腸胃康的有效成分，構建藥物–靶點網絡，識別與腸易激綜合征相關的關鍵靶點及其通路。對主要活性成分與核心作用靶蛋白進行分子對接驗證，評估結合能并進行結果可視化處理。結果 得到楓蓼腸胃康24個潛在活性成分，134個活性成分作用靶點，2353 個疾病相關靶點，取交集后得到70個潛在作用靶點，共涉及生物學過程898個，分子功能96個及細胞成分66種。京都基因與基因組百科全書富集分析表明楓蓼腸胃康治療腸易激綜合征的作用機制可能通過作用于核心靶點參與調控癌癥通路、PI3K/Akt信號通路、磷脂酶D通路等關鍵信號通路實現。分子對接分析結果顯示，楓蓼腸胃康的核心化合物與核心受體蛋白結合活性良好。結論 楓蓼腸胃康通過多信號通路發揮療效，通過多靶點機制治療腸易激綜合征。

[關鍵詞] 網絡藥理學；腸易激綜合征；分子對接；靶點預測

[中圖分類號] R966" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.20.013

Exploring the molecular mechanism of fengliao changweikang in the treatment of irritable bowel syndrome based on network pharmacology and molecular docking technology

CAI Xinxin¹， HONG Suru²， WU Xiayang¹

1.Department of Pharmacy， Xiamen Children’s Hospital， Xiamen 361006， Fujian， China; 2.Department of Radiology， Xiamen Children’s Hospital， Xiamen 361006， Fujian， China

[Abstract] Objective To explore the target and mechanism of Fengliao Changweikang in treating irritable bowel syndrome （IBS） based on network pharmacology and molecular docking technology. Methods The effective components of Fengliao Changweikang were screened by data mining， and the drug-target network was constructed to identify the key targets and their pathways related to IBS. The molecular docking verification of the main active ingredients and core target proteins was carried out， and the binding energy was evaluated and the results were visualized. Results Fengliao Changweikang contained 24 potential active ingredients， 134 active ingredient targets， and 2353 disease-related targets. After intersecting these， 70 potential target points were identified， involving 898 biological processes， 96 molecular functions， and 66 cellular components. Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes enrichment analysis suggested that its mechanism of action in treating IBS may involve regulating key signaling pathways such as cancer pathways， PI3K/Akt signaling pathways， and phospholipase D pathways through interactions with core targets. Molecular docking analysis indicated that the core compounds in Fengliao Changweikang exhibit good binding activity with core receptor proteins. Conclusion Fengliao Changweikang works through multiple signaling pathways and multiple target mechanisms to treat IBS.

[Key words] Network pharmacology; Irritable bowel syndrome; Molecular docking; Target prediction

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是消化系統中最常見的功能性疾病，主要表現為患者腹痛或腹部不適及排便習慣的改變，其臨床癥狀在排除器質性疾病后仍缺乏明確的形態學或生化指標異常^[1]。研究顯示IBS發病機制涉及多種因素，包括痛覺敏感性改變、腸道菌群失衡、腦–腸軸功能紊亂、腸黏膜免疫激活過度、膽酸吸收異常及心理因素等^[2-3]。目前臨床主要采用以瀉藥、止痙劑及抗抑郁藥物為主的對癥治療方案，但療效局限。

楓蓼腸胃康是由牛耳楓與辣蓼（2∶1）配伍的經典復方制劑，主要活性成分包括補身烷倍半萜類、黃酮類、生物堿、有機酸類等^[4]。研究證實楓蓼腸胃康具有胃腸黏膜保護、抗潰瘍性結腸炎及急慢性腸胃炎治療功效，并在治療IBS相關癥狀方面亦顯現臨床潛力^[5-6]。本研究基于網絡藥理學方法及分子對接技術，探討其治療IBS的分子作用機制。

1 "資料與方法

1.1 "活性成分及相關靶點的篩選

通過相關文獻獲取牛耳楓和辣蓼的主要成分并匯總，使用SwissADME工具^[7]進行ADME分析，以胃腸道吸收度高且至少通過Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge 5種類藥性評估中的任意3項作為篩選條件，將篩選得到的活性成分通過Swiss Target Prediction預測分析工具^[8]進行靶點預測，獲取活性成分的作用靶點，去除重復靶點，得到活性成分的作用靶點。

1.2 "疾病相關靶點篩選

以“irritable bowel syndrome”“IBS”為關鍵詞，檢索Gene Cards 數據庫^[9]、OMIM數據庫^[10]、TTD數據庫^[11]、DisGeNet數據庫^[12]獲取IBS相關疾病靶點，并通過DrugBank數據庫^[13]補充臨床一線治療藥物的靶點信息。整合上述疾病數據庫的靶點數據，獲得IBS潛在基因靶點。將活性成分的作用靶點與之匹配取交集，篩選楓蓼腸胃康治療IBS的潛在作用靶點。

1.3 "蛋白質相互作用分析

利用String數據庫^[14]對潛在作用靶點進行分析，輸出蛋白質相互作用關系。在Cytoscape3.10.2中加載構建蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）網絡，利用 Network Analysis工具對網絡圖的拓撲參數進行分析。

1.4 "生物過程和通路分析與分子對接驗證

將潛在作用靶點通過Metascape平臺^[15]進行基因本體論（Gene Ontology，GO）功能和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析。根據富集程度對獲得的生物過程（biological processes，BP）、細胞組分（cellular components，CC）、分子功能（molecular functions，MF）和KEGG信號通路分別進行排序。以主要活性成分作為配體，從Pubchem 數據庫^[16]獲取其2D結構。核心作用靶點的三維結構源自PDB 數據庫^[17]。使用CB-Dock2在線分子對接工具^[18]進行分子對接，并使用 Pymol 3.0.4軟件對結果進行可視化分析。

2 "結果

2.1 "活性成分及靶點的獲取

初步提取牛耳楓化學成分35種、辣蓼化學成分82種，經ADME篩選，共獲得7種牛耳楓和22種辣蓼的活性成分，包括山柰酚、槲皮素、木犀草素等。得到牛耳楓的活性成分作用靶點265個、辣蓼的活性成分作用靶點376個，經合并去重，最終獲得134個活性成分的作用靶點。見圖1。

2.2 "IBS相關靶點的獲取

Gene Cards數據庫中獲得4099個靶點，篩選Relevance Score高于中位數的靶點（即Relevance Scoregt;7.03）的靶點為疾病相關靶點，最終從Gene Cards數據庫提取2049個靶點。DisGeNet數據庫中提取429個靶點，OMIM 數據庫中提取38個靶點，TTD數據庫中提取39個靶點，DrugBank數據庫中提取西藥作用靶點87個。通過對5個疾病數據庫的靶點數據進行整合，在去除重復值后，最終獲得2353個疾病相關靶點。對活性成分的作用靶點與疾病相關靶點取交集，最終得出70個潛在作用靶點。

2.3 "PPI網絡構建

利用 Network Analysis 工具分析PPI網絡圖的拓撲參數，篩選得到degree值大于中位數兩倍以上（即degree值gt;20）的核心作用靶點：SRC、EGFR、ERBB2、PIK3R1、ESR1、AKT1，見圖2。

2.4 "GO功能富集分析

GO功能富集分析篩選得到898個BP條目，66個CC條目，96個MF條目。對獲得的BP、CC、MF條目分別根據富集程度進行排序，并選取排名前10位的條目，見圖3。

2.5 "KEGG通路富集分析

KEGG通路富集分析篩選得到信號通路132條，根據富集分析結果對信號通路進行排序，并選取排名前20，位見圖4。

2.6 "分子對接驗證

選取PPI中degree值前5位的靶點作為受體，“活性成分–作用靶點”網絡中degree值前5的活性成分作為配體，進行分子對接驗證。根據分子對接結果分析，核心蛋白與主要活性成分的結合能均≤–6kcal/mol，表示楓蓼腸胃康中主要活性成分可與核心受體蛋白穩定結合發揮治療IBS的作用，其中EGFR和ERBB2與活性成分的對接結合能最為顯著，提示這兩個靶點在IBS發病機制中具有關鍵調控作用，見圖5。

3 "討論

本研究運用網絡藥理學方法發現，楓蓼腸胃康治療IBS的主要活性成分包括槲皮素、山奈酚、6-羥基木犀草素、鞣花酸、木犀草素等。研究顯示槲皮素可通過抑制核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路及減少腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6等促炎因子的分泌緩解炎癥反應。此外，槲皮素通過上調緊密連接蛋白的表達，增強腸道屏障功能，降低腸道通透性，從而減輕IBS癥狀^[19]。山奈酚和6-羥基木犀草素通過類似抗炎機制發揮作用，并調節腸道菌群平衡^[20-21]。鞣花酸通過抑制環氧合酶-2活性減少炎癥介質生成，而木犀草素則通過調控NF-κB/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，降低炎癥因子的水平，并通過調節腸道神經傳導緩解腹痛^[22-23]。分子對接驗證結果亦證明，以上活性成分與EGFR 、ERBB2等核心蛋白結合穩定，提示楓蓼腸胃康可通過槲皮素、山奈酚、6-羥基木犀草素等活性成分調控IBS。

IBS的發病機制涉及炎癥、神經內分泌及免疫調節異常。研究顯示，IBS患者血漿促炎因子IL-6、IL-8水平顯著升高，這些因子通過上調色氨酸代謝限速酶活性，導致5-羥色胺系統功能紊亂，從而影響胃腸道的病理生理改變^[24]；且IBS患者胃腸黏膜中分化簇（cluster of differentiation，CD）3⁺、CD4⁺及CD8⁺T淋巴細胞浸潤增加，也提示腸道的適應性免疫應答參與病理進程^[25]。這些免疫細胞活化及炎性介質失衡，進一步支持IBS的炎癥免疫發病機制。SRC可通過磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和MAPK通路介導調控腸道炎癥反應及平滑肌收縮^[26]。ERBB2作為EGFR家族成員，與EGFR功能相似，可調節腸道上皮增殖、分化及炎癥反應，其異常表達可破壞腸道屏障功能并加劇IBS癥狀^[27]。PI3KR1與AKT1是PI3K/Akt信號通路的核心調控因子，其異常表達可通過PI3K/Akt通路失調加劇腸道屏障損傷及炎癥^[27]。ESR1在調節多種生理過程（如生殖、骨骼健康和心血管功能）中起著關鍵作用，其通過調控調節腸道屏障功能及炎癥反應影響IBS的癥狀。本研究所得楓蓼腸胃康治療IBS的核心靶點反映其在治療IBS時可對炎癥反應起調節作用，并改善腸道屏障功能，有助于減輕IBS后的炎癥所致損傷^[28]。

本研究通過GO富集分析結果可見楓蓼腸胃康治療IBS可通過影響磷酸化正調節、對氮化合物的細胞反應等生物過程，受體復合物、膜筏等細胞組分，蛋白激酶活性、酪氨酸激酶活性、激素結合等分子功能，進而發揮作用。KEGG富集分析表明，楓蓼腸胃康治療IBS的通路主要有癌癥通路，PI3K/Akt信號通路，內分泌抵抗相關的信號通路，前列腺癌信號通路，磷脂酶D（phospholipase D，PLD）信號通路等，這些信號通路均與炎癥反應和免疫反應密切相關。PI3K/Akt通路通過調控NF-κB活性及緊密連接蛋白表達，維持腸道屏障完整性并平衡細胞增殖與凋亡^[29]。PLD通路可激活5’-磷酸腺苷活化蛋白激酶調控巨噬細胞極化，調節炎癥因子釋放及腸道黏膜屏障穩定性^[30]。前列腺癌通路涉及雄激素受體（androgen receptor，AR）信號、自噬調控及Wnt通路，其中AR可通過抑制Wnt/β-catenin信號間接影響IBS發展^[31]。可見楓蓼腸胃康通過上述信號通路發揮療效可能涉及多個生物學過程，包括炎癥調節、免疫反應、細胞增殖與凋亡平衡、腸道屏障修復、內臟感知調控及菌群穩態維持等。

本研究運用網絡藥理學與分子對接技術，初步探索楓蓼腸胃康治療IBS的多靶點機制。然而，現有數據庫的局限性可能導致部分有效成分未能被識別，預測結果存在不確定性。此外，隨著數據庫的不斷更新，或將在未來發現新的化合物、靶點及通路。考慮到中藥成分的復雜性和多樣性，結合網絡藥理學分析已有資料仍是探索中藥復方藥理機制的有效途徑。未來應設計相應實驗進一步驗證這些預測結果，為臨床應用提供更加有力的理論支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–15）

（修回日期：2025–06–13）