依托網絡藥理學探析黃芪桂枝五物湯通過VEGF調節神經損傷的機制

[摘要] 目的 基于網絡藥理學與分子對接技術，探討黃芪桂枝五物湯（Huangqi Guizhi Wuwu decoction，HQGZWWD）通過血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）調控神經損傷（nerve injury，NI）的機制。方法 通過中藥系統藥理學數據庫篩選HQGZWWD活性成分及靶點，聯合OMIM、GeneCards和CTD數據庫獲取VEGF/NI相關靶點，構建藥物–成分–靶點網絡。利用STRING網絡平臺分析蛋白質–蛋白質相互作用網絡，DAVID數據庫進行基因本體/京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，Cytoscape整合網絡，分子對接驗證結合能力。結果 篩選出槲皮素、山柰酚等核心成分，關鍵靶點包括信號轉導與轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、半胱天冬酶3、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）等。KEGG分析顯示靶點富集于癌癥、EGFR抑制劑耐藥性、晚期糖基化終末產物–晚期糖基化終末產物受體等通路。分子對接證實核心成分與靶點（如STAT3）結合能優異（≤–7.37kcal/mol）。結論 HQGZWWD可通過調控VEGF通路抑制炎癥、氧化應激與凋亡，促進神經修復。網絡藥理學與分子對接為機制解析提供理論依據。

[關鍵詞] 網絡藥理學；分子對接；黃芪桂枝五物湯；血管內皮生長因子；神經損傷

[中圖分類號] R741.05" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.015

Mechanism analysis of Huangqi Guizhi Wuwu decoction in regulating nerve injury through vascular endothelial growth factor based on network pharmacology

WEN Yinxiang^1，2， BI Yujie^1，2， MA Dujun^1，2， WANG Lixin²， ZHOU Yuhao^1，2， YANG Yuxin^1，2

1.The Fourth Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Shenzhen 518033， Guangdong， China; 2.Orthopedics Department， Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital， Shenzhen 518033， Guangdong， China

[Abstract] Objective To investigate the mechanism by which Huangqi Guizhi Wuwu decoction （HQGZWWD） regulates nerve injury （NI） through vascular endothelial growth factor （VEGF） pathway based on a combination of network pharmacology and molecular docking techniques. Methods Active ingredients and targets of HQGZWWD were identified through the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform. A drug-ingredient-target network was constructed by integrated with data from OMIM， GeneCards， and CTD databases to identify VEGF/NI-related targets. Protein-protein interaction analyses were conducted by using STRING network platform， which were further analyzed by using the DAVID database for Gene Ontology/Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） enrichment. A “compound-target-pathway” network was constructed by using Cytoscape. Molecular docking was performed to validate the binding ability of core components with the targets. Results The primary constituents （quercetin， kaempferol） and principal targets [signal transducer and activator of transcription 3 （STAT3）， caspase 3， epidermal growth factor receptor （EGFR）， etc.] of HQGZWWD were identified. KEGG analysis revealed that the targets were enriched cancer， EGFR inhibitor resistance， and advanced glycation end-products-receptor for advanced glycation end-products etc. signaling pathways. Molecular docking demonstrated binding energy between core components and STAT3， caspace 3， EGFR， etc.， specifically， the core components exhibited strong binding energy such as STAT3 （≤–7.37kcal/mol）. Conclusion HQGZWWD shows potency in suppressing inflammation， oxidative stress， and apoptosis， while promoting neural repair through VEGF regulation. The integration of network pharmacology and molecular docking offers a foundational framework for mechanistic investigations.

[Key words] Network pharmacology; Molecular docking; Huangqi Guizhi Wuwu decoction; Vascular endothelial growth factor; Nerve injury

神經損傷（nerve injury，NI）可分為由外部因素引起的損傷（如外周神經受損、因脊髓損害引發的神經問題）及非外部因素造成的損傷（如持續高血糖水平所致的NI、由感染引發的NI）。隨著全球老齡化進程的加速，創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）及脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）的發生率逐漸攀升，給社會帶來沉重負擔^[1]。據估計近1/2的糖尿病患者可進展為糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN），導致感覺缺失和行動障礙^[2]。脊髓損傷的年度新增病例數為25萬～50萬，單個案例的終身醫療成本超過300萬美元^[3]。NI相關的疾病包括運動神經元病、腦卒中、腦膜炎、TBI等多種類型，當前的治療方法面臨促進神經細胞再生能力有限、治療效果不盡如人意等問題^[4]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成員（包括VEGF-A/B/C/D）在神經保護機制中扮演雙重角色，可促進神經修復和血管新生，但過量表達也可能誘發異常血管增生，進一步參與腫瘤發展和視網膜病變過程^[5-6]。臨床前期研究揭示VEGF在TBI、SCI等動物模型中可有效提升神經修復的效果。臨床試驗證明通過基因療法或直接注射VEGF可促進神經組織的再生^[7]。

黃芪桂枝五物湯（Huangqi Guizhi Wuwu decoction，HQGZWWD）源自張仲景的《金匱要略方論》，具有溫經通痹之效^[8]；現代研究已驗證其可通過抗炎作用促進NI修復^[9]。HQGZWWD基于中醫理論適用于“痹證”與“中風”的治療，符合NI伴有氣血運行不暢的病理特征^[10]。關于該方劑通過調節VEGF信號通路治療NI的具體活性物質、作用靶點及其內在機制，目前尚缺乏系統的探討與明確。本研究依托網絡藥理學與分子對接技術，甄別HQGZWWD調節VEGF的關鍵活性成分、核心作用靶點及其參與的信號傳導路徑，為其神經修復機制的闡明提供新的實證支持^[11]。

1" 資料與方法

1.1" 篩選HQGZWWD藥物活性成分及其靶點的獲取

以“黃芪”“桂枝”“生姜”“大棗”“白芍”為關鍵詞在中藥系統藥理學數據庫及分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）^[12]進行檢索，搜集HQGZWWD的有效化學成分。設定藥物相似性（drug likelihood，DL）≥0.18和口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%為標準，獲取靶點蛋白并通過Uniprot數據庫進行標準化處理，DL值越大表示該化學成分的結構越接近已知藥物的分子結構，具有更高的藥物開發潛力；OB值越大表示口服藥物被吸收并有效進入血液循環的比例越大，確保篩選出的成分既可在體內有效發揮藥效，又具有較好的藥物性質和較低的副作用風險。

1.2" VEGF和NI靶點的獲取

以“vascular endothelial growth factor”和“Nerve Injury”為關鍵詞在GeneCards、OMIM、CTD數據庫分別檢索VEGF和NI的潛在靶點；合并檢索結果，刪除重復值，分別獲得二者靶點。

1.3" 獲取HQGZWWD和VEGF、NI交集靶點

借助在線平臺VENNY2.1將HQGZWWD、VEGF與NI的靶點數據輸入該工具，構建韋恩圖并確定三者之間的共同作用靶點。

1.4" 構建HQGZWWD、藥物活性成分和交集靶點的網絡

借助Cytoscape 3.10.2軟件平臺，將篩選出的交集靶點與HQGZWWD的活性成分納入其中，進一步構建“復方–成分–靶點”的網絡模型，并通過Network Analyzer分析各節點度值，探究成分與靶點關聯。

1.5" 構建蛋白質-蛋白質相互作用網絡

在STRING網絡平臺中輸入交集靶點，設定物種為“Homo sapiens”且置信度閾值gt;0.9，分析結果導入Cytoscape 3.10.2，依據節點度值排序選取前5位靶點作為核心靶點進行深入研究。

1.6" GO分析和KEGG富集分析

將交集基因列表導入至DAVID^[13]數據庫進行基因本體（Gene Ontology，GO）/京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，識別潛在的信號通路，依據P值的高低進行排序，并實施可視化處理。

1.7" 復方-成分-靶點-通路網絡的構建

利用Cytoscape 3.10.2將篩選的活性成分、靶點及關鍵通路整合，構建“HQGZWWD–成分–靶點–通路”網絡圖，并通過拓撲學分析確定藥物的核心活性成分。

1.8" 分子對接

從TCMSP提取HQGZWWD核心活性成分的mol2結構，并從RCSB-PDB數據庫中獲得靶點的PDB文件三維結構。通過Auto Dock Tools 1.5.7軟件進行蛋白質脫水、氫化處理并轉換為PDBQT格式。對小分子進行氫化、配體設定和扭轉鍵選擇，導出為PDBQT格式。最終利用Auto Dock4進行分子對接，并通過Pymol 2.5軟件可視化結合位點、氨基酸序列、間距及氫鍵交互。

2" 結果

2.1" 使用TCMSP數據庫篩選HQGZWWD有效化合物

通過TCMSP數據庫設定類藥性≥0.18和生物利用度≥30%，識別HQGZWWD中的有效成分，并利用SwissADME工具精煉。最終確定黃芪14種、桂枝1種、生姜2種、大棗15種和白芍4種活性成分。在靶點預測時，結合TCMSP與Swiss Target Prediction數據庫，通過UniProt標準化處理，獲得2561個靶點，去重后確認680個獨特靶點。

2.2" 獲取VEGF和NI靶點

以“vascular endothelial growth factor”和“Nerve Injury”為關鍵詞在GeneCards、OMIM、CTD數據庫檢索，經篩選去重后共得到VEGF靶點2251個，NI靶點1412個。

2.3" 繪制HQGZWWD、VEGF和NI的交集靶點韋恩圖及構建對應的蛋白質-蛋白質相互作用網絡

使用VENNY 2.1在線繪制HQGZWWD、VEGF和NI的交集靶點韋恩圖，將上述靶點分別導入其中，藥物部分命名為“HQGZWWD”，VEGF靶點命名為“VEGF”，NI命名為“Never Injury”，并取交集，共獲取交集靶點134個。見圖1。

將交集靶點輸入STRING數據庫構建蛋白質–蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）網絡，并利用Cytoscape 3.10.2可視化處理。網絡圖包含134個節點和2758條連接線，節點的顏色和面積反映其重要性。通過Cytoscape的Network Analyzer分析，選取度數、中介中心性和接近中心性中位數為篩選標準，最終確定26個核心靶點，排名前5位為信號轉導與轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、半胱天冬酶3（caspase 3，CASP3）、原癌基因c-Jun（proto-oncogene c-Jun，JUN）和原癌基因酪氨酸激酶Src（proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src，SRC）。結果見表1及圖2。

2.4" 構建復方-成分-靶點網絡圖

通過Cytoscape 3.10.2軟件構建“HQGZWWD、活性成分及交集靶點”網絡圖，該網絡包含176個節點，包括1個復方、5種中藥材、36種活性成分和134個交集靶點。基于度值排序，度值越高，節點越大，連接靶點越多。排名前5個關鍵活性成分為11α，12α-環氧-3β-23-二羥基-30-去氫-olean-20-烯-28，12β-醇內酯（11α，12α-Epoxy-3β，23-dihydroxy-30-dehydro-olean-20-ene-28，12β-olactone）、槲皮素（quercetin，QCT）、山柰酚（kaempferol，KF）、木皮酰胺（stypandrine，SPD）和斯托非定。見圖3。

2.5" 關鍵靶點的GO功能與KEGG通路富集分析

通過DAVID數據庫對134個交集靶標進行GO功能富集分析，涵蓋細胞組分、分子功能和生物過程，分別得到98項、180項和78項結果。根據P值排序，選出排名前10位GO功能富集結果，發現靶標主要聚集于胰島素樣生長因子受體信號通路（生物過程）、細胞膜（細胞組分）和PPI（分子功能）。KEGG富集分析顯示173條通路，前20個通路包括癌癥相關通路、EGFR抑制劑抗性、晚期糖基化終末產物（advanced glycation end-products，AGE）-晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）信號通路等，主要涉及多個生物學過程，見圖4、圖5。

2.6" 構建復方-成分-靶點-通路網絡

通過Cytoscape 3.10.2軟件構建“HQGZWWD-藥物活性成分-關鍵靶點-通路”網絡圖。根據度值排序，前列關鍵通路包括癌癥相關的癌癥發病途徑、糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路、癌癥中的蛋白聚糖、磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase b signaling pathway，PI3K/Akt）和絲裂原活化蛋白激酶信號通路，見圖6。

2.7" 分子對接驗證

采用AutoDockTools軟件研究分子對接，導入核心化合物及目標受體，結合能可反映二者間的親和力，親和力愈強則結合能愈低，借助Pymol軟件完成對接過程的可視化分析。對接結果顯示所考察的各成分與目標受體均表現出良好的對接效果，尤其是三萜類化合物與所有核心靶點之間的結合能表現非常優異。見表2、圖7。

3" 討論

NI指神經系統某一區域受損，導致神經功能異常，嚴重影響患者的日常生活。NI發病機制包括細胞凋亡、軸突損傷、炎癥反應等。VEGF通過激活受體，抑制神經元凋亡、提高神經元生存率，并促進軸突再生和突觸可塑性。VEGF與神經干細胞互動，為NI治療提供新途徑。因此，調節VEGF功能是防治NI的重要策略。

HQGZWWD是中醫經典方劑，以黃芪為主藥，配桂枝、白術、茯苓、當歸，用于氣虛血瘀引發的癥狀，具有補氣、活血、祛濕等功效。黃芪升陽固表、利水消腫，輔以大棗益氣養血、安神，生姜散寒發汗，白芍柔肝止痛。現代藥理學認為黃芪與桂枝可改善微循環、促進血管松弛；黃芪與白芍抑制炎癥反應，調節免疫，減輕NI。活性物質具有抗氧化特性，有助于神經修復。大棗的安神功能對因NI而產生的焦慮、失眠等心理障礙有緩解作用^[14]。

為深入探究HQGZWWD的潛在作用機制，本研究通過網絡構建方法篩選出HQGZWWD中的核心有效成分，其中QCT與KF因其較大的抗氧化及抗炎特性備受關注，而斯托非定和SPD則在神經系統疾病的治療中展現出獨特優勢。QCT作為一種高效的抗氧化劑，對NI的治療應用已得到廣泛研究，可有效延緩NI的發展進程^[15-16]。KF亦具有較好的抗氧化與抗炎作用，部分研究表明其對神經系統有一定的保護效應，對NI產生一定的緩解作用^[17]。KF對中樞神經系統的保護作用與QCT相似，可促進神經細胞的修復與再生^[18]。SPD作為一種天然化合物，其潛在的抗氧化和抗炎作用在特定情境下可對NI修復提供支持^[19]。12β-olactone屬于三萜類化合物，鑒于氧化應激與炎癥反應在眾多神經退行性疾病及NI中的關鍵作用，此類化合物通過減輕上述反應，對神經系統的保護起到積極作用^[20]。斯托非定作為生物堿的一種，對神經系統的保護作用非常明確，尤其是在帕金森病及相關神經退行性疾病的研究中，顯示出通過調節多巴胺受體改善神經功能的潛力，因此在NI治療領域具有廣闊的應用前景^[21]。

本研究通過構建PPI網絡，甄別出STAT3、EGFR、CASP3、JUN及SRC 5個核心目標。STAT3作為一種調控細胞增殖及凋亡的關鍵蛋白，在NI修復中，VEGF通過激活STAT3強化神經修復進程，推動血管新生及組織恢復^[22]。EGFR的激活在NI修復過程中起到促進作用，尤其是在細胞增殖和存活的調節中。VEGF通過調控EGFR信號傳導路徑，對神經細胞的修復與再生起促進作用。CASP3在細胞凋亡途徑中擔任關鍵執行者的角色，負責細胞死亡的調控^[23]。在NI情況下，CASP3的激活常伴隨神經細胞的死亡，而VEGF憑借其抗凋亡屬性，可抑制CASP3的激活，進一步保護神經細胞免遭損傷。JUN作為重要的轉錄因子，通過調節活化蛋白-1復合體，與神經元的再生、神經保護及炎癥反應的調節密切相關。VEGF通過調控JUN的活性可增強神經再生過程，調控NI修復過程^[24]。SRC是一種非受體酪氨酸激酶，在細胞信號傳導及生長因子信號傳遞中發揮重要作用^[25]。VEGF通過激活SRC信號路徑，促進血管生成及神經修復。

GO富集分析表明HQGZWWD通過影響生物過程、細胞組分、分子功能調控VEGF，治療NI。KEGG富集結果顯示交集靶點集中在腫瘤相關信號網絡、代謝–炎癥交互軸等，這些通路通過調控炎癥基因、促炎細胞因子和凋亡因子共同介導NI后的炎性微環境和神經元程序性死亡。PI3K-Akt在VEGF信號的驅動下激活Akt，促進血管生成、細胞存活及神經再生，如Akt通過抑制細胞凋亡并促進神經元的存活，發揮其抗凋亡作用，支持NI的修復過程^[26-27]。蛋白多糖作為細胞外基質的重要組成部分，參與細胞信號通路的激活、細胞-基質的相互作用及腫瘤微環境的構建，尤其在VEGF介導的血管生成和神經修復中，如硫酸軟骨素等成分，扮演著不可或缺的角色^[28]。長期的AGE-RAGE信號激活可加重糖尿病患者的DPN或中樞神經系統損傷^[29]。干預AGE-RAGE通路，可成為治療NI的有效策略，進一步緩解糖尿病引起的NI^[30]。

分子對接實驗顯示HQGZWWD中的核心活性成分小分子與疾病靶點蛋白之間存在較強的結合力，其關聯性得到初步驗證。特別是關鍵靶點SRC與潛在活性成分12β-olactone的結合能最大，達–9.69kcal/mol，該三萜類化合物與所有核心靶點的結合效果均良好，說明三萜類化合物參與VEGF治療NI時，發揮良好的抗氧化和抗炎作用。

本研究指出HQGZWWD的核心成分可通過影響STAT3、EGFR、CASP3等信號分子及相關腫瘤信號路徑調節VEGF表達，參與NI修復。盡管計算機模擬預測其潛在機制，并為未來研究提供新視角，但由于中藥成分和信號路徑的復雜性，本研究可能受網絡藥理學方法的限制，存在一定局限性：本研究所涉及的中藥主要為復方類中藥，目前對其作用機制尚未完全闡明，單一藥物的活性成分并不能反映整個復方的活性成分及功效；同時受成分同質化傾向及數據庫資源局限，數據可靠性可能下降。因此，在后續研究中還需開展進一步的細胞實驗及體內實驗驗證并探討其作用機制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–07）

（修回日期：2025–07–10）

基金項目：深圳市衛生健康菁英人才項目（2021XKG004）

通信作者：馬篤軍，電子信箱：535709914@qq.com