從“脾虛絡瘀”探討胃癌前病變細胞凋亡的病機

[摘要] 胃癌前病變（gastric precancerous lesion，GPL）是一種易發生癌變的胃黏膜病理變化，阻斷GPL的發生發展是胃癌二級預防的重要措施之一。目前對GPL致病機制的探討正在不斷豐富，細胞凋亡與增殖失衡是GPL的主要致病機制之一。中醫藥對防治GPL具有獨特優勢，大部分醫家認為GPL屬本虛標實，本團隊結合中醫理論與實踐，提出“脾虛絡瘀”病機觀：①“脾虛絡瘀”與細胞凋亡增殖失衡的演變過程具有相似性；②“思出于心，而脾應之”與機體調控細胞凋亡的微觀表現相似；③基于“脾虛絡瘀”病機觀提出健脾益氣、祛瘀解毒的治療方法，經分子層面實驗證實與細胞凋亡存在關聯。本文闡釋“脾虛絡瘀”與GPL細胞凋亡失常具有相關性，旨在進一步探索GPL的作用機制及靶點，為治療提供新的思路與依據。

[關鍵詞] 脾虛絡瘀；胃癌前病變；細胞凋亡；病機

[中圖分類號] R730.21；R256.371；R573.32" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.020

胃癌作為中國發病率第5位、死亡率第3位的惡性腫瘤，嚴重危害人們的生命健康^[1]。研究發現胃癌發病遵循“炎-癌轉化”模式：慢性非萎縮性胃炎→慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）→腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM）→異型增生（dysplasia，Dys）→胃癌^[2]。胃癌前病變（gastric precancerous lesion，GPL）指在CAG基礎上伴發IM和（或）Dys，從胃黏膜萎縮、IM到Dys，發展為胃癌的概率呈遞增趨勢。目前現代醫學尚無有效的治療策略，中醫藥治療在阻斷和逆轉GPL中療效顯著。GPL發病機制尚不明確，研究主要集中在免疫功能紊亂、氧化與抗氧化失衡、細胞增殖與凋亡學說等^[3-4]。目前內鏡、病理與中醫傳統辨證相結合，基于多通路、多靶點干預GPL取得一定進展^[5-6]。本團隊結合中醫理論與治療臨床實踐，提出“脾虛絡瘀”病機觀，并探討“脾虛絡瘀”病機與GPL細胞凋亡機制的內在關聯，進一步揭示基于絡病理論治療GPL的作用機制及潛在靶點，為GPL的治療提供新視角。

1" “脾虛絡瘀”是GPL遷延難愈的病機

GPL在中醫學中無明確病名，根據其臨床表現可歸屬“胃痞”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇，當代各醫家普遍認為GPL多與飲食不節、先天稟賦、情志失調、勞倦內傷相關。本病多本虛標實，虛實夾雜，病變基礎多為脾胃虛弱，運化失常，導致痰濁、瘀毒內生，胃腑失于濡養，日久而成有形之積^[7-8]。

1.1 "“脾虛”為GPL的根本原因

《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》記載“四季脾旺不受邪”；《脾胃論》記載“百病皆由脾胃衰而生也”。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃虧虛，失于運化，生化氣血不足，水谷精微輸布失常，難以滋養臟腑形體官竅，則百病叢生。營氣、衛氣均源于脾胃所化生的水谷精微。若脾胃健運，營衛各司其職，則“正氣存內，邪不可干”；若脾胃功能受損，無力化生營衛失調，營氣難以化生血液滋養己身，衛氣難以調控腠理、御敵于外。故言“脾胃弱則百病即生，脾胃足則外邪皆息”。脾升胃降，脾胃為氣機調控樞紐。脾胃虛弱則調節能力下降，氣機調控不利。《注解傷寒論·辨脈法》記載“中焦不治，胃氣上沖，脾氣不轉，胃中為濁，榮衛不通，血凝不流”。若氣機推動無力，易出現氣滯，發為納呆、脘脹；若氣機亢進，胃氣上逆，發為呃逆、噯氣。氣機升降失調導致氣、血、津、液不能正常產生和輸布，從而產生痰濁、瘀毒等病理產物，進一步阻滯氣、血、精、津、液等精微物質化生，臟腑痰濁瘀毒內停，形成炎性微環境，造成GPL。由此可見，脾胃的功能與GPL密切相關。脾虛所致的氣血精微吸收不足、輸布失調、氣機紊亂、臟腑失養、痰瘀內停均是導致GPL的重要因素，故“脾虛”為GPL的根本原因。

1.2 "“絡瘀”為GPL的致病因素

GPL為慢性疾病，反復發作，傳統醫學認為久病必瘀。陽明經多氣多血，胃腑氣血豐富，其功能受損時則最易生瘀。《臨證醫案指南》記載“胃痛久而屢發，必有凝痰聚瘀”。初病在經，久病入絡，痰濁、瘀血內聚，瘀毒膠結，阻滯脈絡，則精微難以輸布，進一步加重脾胃虛損，脾升胃降失職，氣血運行失衡，胃腑失于濡養，日久見黏膜萎縮，進而引發IM、Dys等病理變化，且瘀阻的嚴重程度與GPL病理學嚴重程度呈正相關。“脾主統血”的理論可追溯于《內經》，包含攝血與生血兩層含義，脾氣虧虛，血的生成不足，血的運行不暢，胃絡瘀阻，瘀血不去，新血不生，因虛致瘀，惡性循環，虛瘀致毒，故發為GPL^[9]。當機體局部病理產物蓄積形成的異常微環境持續進展，導致機體穩態調節失衡，則表現出全身癥狀及體征。在既往的臨床實踐與機制研究中，已證實“健脾益氣、祛瘀解毒”可有效治療GPL，從另一個方面證明“絡瘀”是GPL的重要致病因素^[10-11]。

2" 細胞凋亡與GPL密切相關

細胞凋亡于1972年由Kerr等首次提出，是指一種由基因調控而執行的程序化細胞死亡過程，通常在細胞接收某些特定信號刺激后啟動，對維持生物體的穩態至關重要，此過程中半胱氨酸依賴性天冬氨酸特異性蛋白酶（cysteine aspartic acic specificprotease，Caspase）家族、凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis，IAP）家族、B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族等在其中發揮關鍵作用^[12]。大多數凋亡依賴于Caspase的活性，主要分為由線粒體介導的內源途徑和死亡受體介導的外源途徑。

內源性途徑中細胞受信號刺激后，線粒體膜通透性改變，促凋亡因子如細胞色素C被轉移到細胞質中，與凋亡蛋白酶激活因子-1、Caspase-9前體結合后形成凋亡小體，最終觸發細胞凋亡，此過程由Bcl-2家族成員控制，其中Bcl-2及Bcl-2關聯X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）分別為凋亡抑制基因和促凋亡基因。當Bax/Bcl-2上升時，細胞凋亡活性增強，反之減弱。外源性途徑通過腫瘤壞死因子受體超家族成員的配體激活，促進細胞內死亡誘導信號復合物的形成，導致啟動型Caspase激活（如Caspase-8）及下游執行型Caspase的激活^[13-14]。

研究發現細胞凋亡失常是GPL發展的重要原因之一^[15-16]。Zhao等^[17]通過體內及體外實驗發現asarinin可通過促進線粒體活性氧產生及抑制信號轉導與轉錄激活因子3途徑而誘導細胞凋亡發揮逆轉GPL的作用；人參提取物Rg3可降低TP53誘導型糖酵解和細胞凋亡調節劑的表達水平，從而抑制GPL大鼠的細胞凋亡^[18]；左金丸通過調控缺氧誘導因子-1α途徑、減輕糖酵解作用，改善胃黏膜中的異常細胞增殖和凋亡而發揮GPL的作用^[19]。

3 "“脾虛絡瘀”與GPL細胞凋亡的相關性探討

3.1 "“脾虛絡瘀”與細胞凋亡增殖失衡的演變過程相似

《醫學啟源》記載“蓋積聚癥瘕，必由元氣不足不能運化流行而致之”，元氣虛損，脾失健運，氣血虧虛，無力滋養絡脈，氣血津液運行不暢，痰濁瘀毒搏結，進一步加劇臟腑虛損，與現代醫學慢性胃炎發展中炎癥因子、免疫細胞及致病物聚集競爭營養素、氧氣等物質，促進微環境代謝紊亂，損傷免疫功能，加劇細胞增殖與凋亡失衡的演變過程相似^[20]；“脾虛絡瘀”病機觀中痰濁、瘀毒等病理產物阻滯于胃腑，絡脈失養與疾病進展中局部微環境炎癥因子蓄積及擴大相似。朱景茹等^[21]發現氣郁脾虛型GPL大鼠的胃黏膜細胞凋亡與增殖紊亂，凋亡基因c-Myc、p53 mRNA的表達明顯下降，核仁形成區嗜銀蛋白和增殖細胞核抗原高表達；潘華峰等^[22]發現脾虛型GPL大鼠存在細胞凋亡和增殖調節失衡，胃組織中Bax表達減少，Bcl-2表達增加。

3.2 "“思出于心，而脾應之”與機體調控細胞凋亡的微觀表現相似

“脾在志為思”出自《素問·陰陽應象大論》，思由脾精、脾氣化成，雖為脾之志，但亦與心主神明有關，故有“思出于心，而脾應之”，脾氣健運，運化水谷精微功能旺盛，才能為“思”提供充足的物質基礎，協助心神正確處理事務，保持機體的正常生理活動；反之，脾氣運化功能減退，影響水谷精微上輸心、肺，難以輔助心神指導機體進行正常生理活動，基因編程調控紊亂，機體內環境失去穩態，導致細胞凋亡與增殖失衡而致病。張家豪等^[23]發現脾虛型腸炎大鼠的miRNA-29c/白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）軸調控異常，導致腸黏膜細胞過度凋亡而致病，“健脾益氣”針刺療法可抑制miRNA-29c/LIF軸發揮治療效果。范方馨等^[24]發現脾虛證模型大鼠肌組織中存在細胞凋亡增加、線粒體受損等病理改變。陳愛梅等^[25]發現脾虛型小鼠結直腸腺瘤組織中微小核糖核酸-205-5p高表達，可能通過靶向調控張力蛋白同源物及其下游通路相關蛋白促進腺瘤生長。

3.3" 健脾祛瘀解毒法通過調控細胞凋亡治療GPL

中醫藥對GPL治療有獨到之處，可明顯改善患者的臨床癥狀及病理學表現。在健脾祛瘀類中藥治療GPL的研究中發現以“健脾益氣、祛瘀解毒”為治法的中藥復方及單體與調控細胞凋亡之間的關聯性。以益氣健脾為治法的參佛胃康可調控磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路影響細胞凋亡而逆轉GPL，且PI3K、Akt、Bcl-2蛋白表達下調^[26]。健脾和胃方可抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路激活，提高細胞凋亡率^[27]。具有健脾解毒功效的胃復春片可調控PI3K/Akt信號通路活化，抑制Akt、p-Akt、環氧合酶-2增殖發揮調控凋亡與增殖的作用^[28]。研究發現從健脾類中藥中提取的單體（黃芪多糖、毛蕊異黃酮、白術內酯Ⅰ、人參皂苷Rg3等）及從祛瘀類中藥中提取的物質（三七總皂苷、白花蛇舌草提取物等）均有抗炎、調節細胞凋亡及增殖的作用^[29-30]。

4" 小結與展望

本文將中醫理論與現代醫學疾病機制相結合，探討GPL“脾虛絡瘀”病機與細胞凋亡微觀機制的相關性，以期探索中醫藥治療GPL的精準靶點，希冀推動中醫學與現代醫學在本病防治策略上的融合和發展，為臨床轉化提供理論依據。但GPL發病的具體分子機制尚未完全闡明，中藥復方及單體調控細胞增殖與凋亡的通路較為單一，多數集中在NF-κB通路、PI3K/Akt通路，未來可在分子機制方面進行更加深入的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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