系統性紅斑狼瘡繼發血栓性血小板減少性紫癜合并妊娠1例并文獻復習

[摘要] 血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一種危重癥，妊娠合并系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者發生TTP的風險顯著增加。本文報道1例孕12周確診為SLE的患者突發TTP的臨床診療過程。患者因間斷發熱、意識不清入院，各項實驗室檢查確診免疫性TTP，緊急血漿置換聯合糖皮質激素及利妥昔單抗治療時因患者意識模糊、煩躁，行全身麻醉下鉗刮術+清宮術。治療后血小板逐漸恢復至正常，ADAMTS13活性恢復100%，隨訪至2025年3月患者生存狀態良好。本文回顧分析該病例的診治經過及SLE妊娠患者繼發TTP的相關特點及病理機制，為臨床提供參考，以期提高臨床工作者對SLE繼發TTP的認識。

[關鍵詞] 血栓性血小板減少性紫癜；妊娠；系統性紅斑狼瘡；血漿置換

[中圖分類號] R554.6" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.033

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）繼發血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）合并妊娠是一種罕見且臨床處理復雜的危重病癥。SLE患者本身存在免疫系統紊亂的風險，而妊娠期生理性高凝狀態及激素水平變化可能進一步加劇微血管病變的發生^[1-3]。TTP以微血管病性溶血、血小板異常消耗和器官缺血為特征，其與SLE的關聯機制可能與ADAMTS13蛋白酶活性缺陷、SLE相關抗體引起微血栓形成等有關^[1]。本文報道1例以TTP為首發表現的SLE妊娠患者被成功救治的經過，重點探討妊娠相關免疫微環境及SLE相關免疫紊亂對TTP形成的可能機制及TTP的治療。

1" 病例資料

患者，女，38歲，因“間斷發熱1周，伴間斷意識不清1d”于2018年11月27日外院就診?；颊?周前無明顯誘因出現間斷發熱，最高體溫38℃，伴牙齦腫痛，無畏寒、胸悶、咳嗽咳痰、腹痛腹瀉、水腫。1天前無明顯誘因下突發意識不清1次，伴牙關緊閉，持續1～2min后自行緩解，同時有步態不穩、惡心嘔吐，嘔吐物為胃內容物。在當地醫院就診，頭顱CT未見明顯異常。血常規：白細胞計數5.6×10⁹/L，血紅蛋白47g/L，血小板計數（platelet count，PLT）5×10⁹/L，并發現孕12周+。診斷：①意識障礙待查：顱內感染？②兩系減少待查？③孕12周+，對癥治療后步態不穩、惡心嘔吐有所好轉，但持續性失語，伴有少量陰道出血。“120”送至華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院急診，入院后急查血常規：白細胞計數6.2×10⁹/L，血紅蛋白49g/L，PLT 7×10⁹/L。D二聚體1.99mg/L（參考值lt;0.5mg/L）?？偰懠t素35.9μmol/L，間接膽紅素29μmol/L，丙氨酸轉氨酶正常，天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）46U/L，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）1453U/L，頭顱和胸部CT未見明顯異常。予緊急備血，間斷兩次地塞米松15mg、10mg靜脈滴注，輸注血漿400ml，PLT 1治療量后病情無好轉，并間斷出現反應淡漠。ADAMTS13活性結果提示嚴重缺乏2.04%，外周血涂片見盔形紅細胞2%，急診以“TTP”收治入院。既往史：診斷干燥綜合征2年。8個月前因“干眼”行淚道栓塞治療。1個月前有牙齦腫痛，否認藥物過敏史及手術史。家族史無特殊。體格檢查：脈搏78次/min，呼吸20次/min，血壓100/63mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志模糊，查體不合作。雙上肢散在出血點，病理反射陰性。初步診斷：①TTP；②干燥綜合征；③智齒冠周炎；④孕12周+；⑤陰道出血。

診治經過：患者入院后完善自身免疫全套提示抗核抗體gt;1∶3200核斑點型，抗核糖核蛋白抗體陽性，抗干燥綜合征抗原A抗體陽性。抗史密斯抗體、抗干燥綜合征抗原B抗體、抗心磷脂抗體等均為陰性。補體C3 0.391g/L，補體C4 0.075g/L均顯著下降，伴有多漿膜腔積液。診斷考慮：①免疫性TTP；"""" ②智齒冠周炎；③孕12周+；④先兆流產。入院當天即予血漿置換1000ml/次，1次/d；甲潑尼龍120mg/d治療后逐漸減量，輔以抗感染、抑酸護肝護腦改善微循環等支持對癥治療。PLT波動在（9～33）×10⁹/L。入院后陰道出血減少，但意識障礙加重，煩躁與淺昏迷交替出現，病理征持續陰性，復查ADAMTS13活性0%，ADAMTS13抑制物陽性?？紤]為免疫相關TTP，妊娠為誘發因素，加用人免疫球蛋白0.4g/kg（第3天至第7天）沖擊治療，利妥昔單抗100mg（第3天、第10天、第17天、第24天）。第7天風濕科會診后考慮患者SLE合并TTP及妊娠，同意上述治療并建議與婦產科協商盡快終止妊娠。第8天先予以乳酸依沙吖啶羊膜腔內注射引產，觀察1d后引產無效，予以鼻飼米非司酮及米索前列醇藥物流產，治療期間患者一直為意識模糊狀態。第11天患者出現陣發性煩躁及痛苦面容，考慮有陣發性腹痛，立即聯系婦產科行床邊引產，未能鉗夾出胎兒組織，僅刮出少許胎膜組織，后予全身麻醉下行鉗刮術+清宮術。術前輸注紅細胞2U，血漿400ml，PLT 1治療量。術中出血100ml，過程順利，術后復查B超宮腔殘余少量組織。術后再次予以紅細胞4U輸注。回病房以鼻飼米非司酮繼續治療。第16天起患者PLT開始上升，第17天PLT上升至46×10⁹/L，神志清楚，可正常對答，繼續激素及血漿置換治療。第21天復查ADAMTS13活性0%，ADAMTS13抑制物：陽性。第23天PLT恢復正常水平。第24～30天予以血漿置換1L，隔日1次，第31～37天血漿置換1L，2次/周，第38天起停止血漿置換。第25天復查ADAMTS13活性100%，ADAMTS13抑制物陰性。病程中同時予以抗感染、抗真菌、補充造血原料、對癥支持治療后出院?；颊叱鲈簳r白細胞計數8.5×10⁹/L，血紅蛋白75g/L，PLT 256×10⁹/L。甲潑尼龍減量加用羥氯喹口服。2019年6月患者隨訪無不適，各項指標正常，ADAMTS13活性100%。2025年3月電話隨訪患者無特殊不適，血常規正常。

2" 討論

2.1" 臨床特點

TTP是一種危及生命的罕見血栓性微血管病。早在1982年Joel Moake發現TTP患者的血漿中缺失一種可調節血管性血友病因子（von willebrand factor，VWF）多聚體大小并防止微血栓形成的因子，此后證實該因子是ADAMTS13^[4]。纏繞的VWF在流動血液中被拉伸，暴露出其A2結構域中的ADAMTS13切割位點，VWF被ADAMTS13切割降解，限制血管內血栓的生長^[5]。遺傳性TTP（congenital TTP，cTTP）和免疫性TTP（immune TTP，iTTP）與ADAMTS13基因突變或自身抗體形成導致活性缺失有關，且均可通過妊娠誘發急性發作，引起VWF多聚體異常積累、PLT聚集及廣泛微血栓形成，最終導致終末器官如腎臟、大腦的缺血與損傷^[6-7]。

SLE是一種以多器官受累為特征的慢性自身免疫性疾病，其發病機制涉及遺傳易感性、環境誘因和激素環境等多因素間的復雜交互^[8]。流行病學顯示SLE的發病高峰年齡為15～40歲，且具有顯著性別差異，女性患病率約為男性的7～9倍^[9]。由于SLE好發于育齡期女性，懷孕可增加SLE的風險，故避孕是重要的，理想的懷孕應至少在疾病靜止6個月后^[10]?？紤]到SLE本身增加妊娠并發癥的風險，TTP的疊加可能形成更復雜的病理生理過程。

2.2" 病理機制

2.2.1" ADAMTS13酶活性缺失與免疫系統異常" TTP的核心發病機制是ADAMTS13酶活性的缺陷，SLE活動期可導致免疫系統紊亂，促進抗ADAMTS13抗體產生，進而誘發TTP，若SLE未控制，持續的炎癥狀態和內皮損傷加劇微血管血栓形成，同時妊娠期胎盤分泌的炎性因子如干擾素-α可協同增強SLE的疾病活動性，使TTP病情復雜化^[11]。此外，SLE特征性的自身抗體譜可通過誘導免疫復合物沉積和補體通路激活促進PLT的黏附、聚集^[1]；妊娠期特有的免疫重塑機制將進一步放大該病理過程，研究顯示雌激素水平升高可誘導輔助性T細胞（helper T cell，Th）向Th1/Th2表型偏移，SLE孕婦妊娠期伴發的腸道菌群失調進一步破壞Th17/調節性T細胞的動態平衡，不僅加劇自身免疫反應激活，還與早產、先兆子癇等不良妊娠結局密切相關^[3]。

2.2.2" 妊娠相關生理改變的疊加效應" 妊娠是TTP發生的常見誘發事件之一，因妊娠引起的初發或復發TTP可在妊娠期或產褥期的任何時段發生，特別是中期和晚期^[12]。妊娠期間孕婦的VWF水平升高，而ADAMTS13在妊娠晚期逐漸降低至原始水平的25%～30%^[5，13]；尤其在攜帶基因突變的患者中可能進一步降至危險閾值以下^[7]。數據顯示iTTP是臨床最常見的類型，cTTP僅占5%，而在孕婦與兒童患者中cTTP卻占25%～50%^[14]；這可能與基因突變與妊娠的疊加效應有關。妊娠期血容量增加，母體代償性的血液高凝狀態與Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子與纖維蛋白原的升高有關，同時伴隨抗凝血酶、蛋白S等濃度的下降，這種凝血-抗凝系統的平衡改變增加妊娠血栓形成風險^[2]。此外，健康妊娠婦女的補體C3、C4及活化的C4d、C3a、SC5b-9水平升高，對維持宿主免疫防御、促進凋亡細胞清除等發揮重要作用；狼瘡活動時補體系統失調，與不良妊娠結局密切相關^[1]。

2.2.3" 藥物誘發因素" 對合并有SLE的孕婦，羥氯喹的安全性已累積充分的循證依據，可通過多重機制改善母胎預后，包括減少抗磷脂抗體導致血栓形成和降低先天性心臟傳導阻滯帶來的風險等^[15]。妊娠期停用羥氯喹，可增加罹患抗磷脂綜合征的風險，導致PLT活化、聚集，進而與TTP的病理過程產生協同作用，后者可通過VWF異常引發廣泛微血栓形成?；颊呒韧匆幏吨委?，考慮到羥氯喹的有效性、安全性，予出院后加用羥氯喹。

2.3" 診斷經過

本病例在妊娠早期出現微血管病溶血性貧血、PLT減少的臨床癥狀，這與HELLP綜合征、溶血尿毒綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）存在重疊。盡管患者同時合并發熱、神經系統癥狀及轉氨酶升高，但其LDH顯著升高至1453U/L。研究表明當LDH水平顯著升高而AST僅中度升高時，更傾向于TTP的診斷^[12]。此外，HELLP綜合征多與先兆子癇有關，且多發生于妊娠中期，妊娠期高血壓和蛋白尿對疾病診斷意義更大^[16]。HUS臨床可分為典型HUS和非典型HUS（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS），典型HUS與產志賀毒素大腸桿菌感染有關，兒童多見，為自限性疾病，本病例不支持此診斷。aHUS包括由補體系統相關基因突變引起的原發性aHUS和因藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、妊娠等引起的繼發性aHUS，此時，ADAMTS13的活性成為診斷TTP的關鍵，如果活性≥10%，首先需考慮aHUS或是否合并其他疾病引起的繼發性血栓性微血管?。╰hrombotic microan-giopathy，TMA），但aHUS通常比TTP擁有更嚴重的腎功能損害，多好發于產后^[17]；繼發性TMA的ADAMTS13活性多正?；蜉p度減低?；颊逜DAMTS13活性lt;10%，TTP診斷明確，ADAMTS13抑制物陽性，考慮iTTP。既往存在眼干癥狀，多項自身抗體陽性，入院后多漿膜腔積液（5分），PLT計數減少（4分），補體C3、C4均下降（4分）且合并有精神癥狀（3分），根據歐洲風濕病學會/美國風濕病學會制定的SLE標準，評分≥10分，符合SLE診斷。因患者2年前已診斷為干燥綜合征但未接受規范治療，本次發病考慮在結締組織病未得到有效控制的基礎上，因妊娠這一特殊生理狀態誘發iTTP。

2.4" 治療方法

鑒于TTP的嚴重性和高死亡率，一旦高度懷疑或確診，立即開始血漿置換（plasma exchange，PE）至關重要。在PE治療前，TTP孕婦的死亡率一直很高，胎兒死亡率接近80%，這一現象與胎盤梗死、蛻膜小動脈血栓閉塞有關^[17]。PE既可清除血液循環中的ADAMTS13抑制物等多種自身抗體與VWF多聚體，同時又可補充ADAMTS13，快速改善病情；其推薦劑量為2000～3000ml/d，1～2次/d，由于當時血漿的可及性，僅予1000ml/d置換，但從后續的治療效果來看，患者同樣受益。此患者神志障礙、肌肉緊張，已有先兆流產指征，考慮到繼續妊娠對母體和胎兒無益，先后行羊膜腔內注射和藥物引產均未自行排出胎兒組織的情況下，予全身麻醉后完成清宮術。但終止妊娠不能保證TTP的緩解，也不能消除TTP的病因。終止妊娠的時機與方式取決于是否有產科指征并需與患者的病情、孕周及胎兒發育情況相結合^[18]。產后仍需警惕TTP復發和SLE活動。另外，研究者強烈建議在PE的基礎上，對首次急性發作或復發的iTTP患者聯合應用皮質類固醇，并在條件允許的情況下加用利妥昔單抗和卡普賽珠單抗^[19]。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可特異性清除包括產生抗ADAMTS13抗體的B細胞，減少自身抗體的生成，恢復ADAMTS13活性，卡普賽珠單抗可阻斷VWF與PLT的結合抑制微血栓形成。一些對利妥昔單抗藥物難治的患者體內可能含有產抗ADAMTS13抗體的長壽漿細胞，對常規免疫治療耐藥，硼替佐米作為挽救療法可使多數患者緩解^[20-21]。本例患者使用PE、利妥昔單抗和糖皮質激素后PLT和ADAMTS13活性恢復正常，隨訪期間無復發，截至2025年3月患者每3個月定期來院復查血常規，小劑量激素口服維持治療中。

3" 案例思考

SLE繼發TTP合并妊娠是一種危及母嬰生命的罕見危重癥，本例患者雖成功救治，但在臨床實際診治時仍面臨多重挑戰，需在快速診斷、積極干預及母胎安全間尋找平衡。一方面，iTTP可在妊娠的任何階段發生，診斷標準是ADAMTS13活性的降低，但檢測時間長，易延誤治療，即使ADAMTS13活性接近正常，仍需結合臨床癥狀與其他妊娠常見并發癥相鑒別；另一方面，臨床上患者多起病急且重，送至急診室時危急的PLT可使臨床醫生在未明確診斷時錯誤輸注PLT，加重微血栓的形成，導致疾病進展；治療時又因患者合并妊娠，疾病本身及血漿置換和激素的使用可增加母嬰風險。本文通過分析該案例的診療過程，以期提高臨床醫生對該類疾病的認知與警惕性，減少漏診、誤診。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–22）

（修回日期：2025–06–30）

通信作者：嚴笑，電子信箱：yanxiao.nb@outlook.com