非奈利酮聯合標準方案治療射血分數輕度降低型或保留型心力衰竭的藥物經濟學評價

中圖分類號R956 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）14-1770-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.14.14

ABSTRACTOBJECTIVEToevaluate thecost-efectivenessof finerenonecombinedwith standardofcare（SoC）inthe treatmentofheartfailurewithmildlyreducedejectionfraction（HFmrEF）orpreservedejectionfraction（HFpEF）.METHODS BasedonaphaseIIclinical tial，a MarkovmodelwasconstructedfromtheperspectiveofChina’shealthcaresystemtocompare thetreatmentoutcomesoffinerenonecombinedwithSoCregimenversusSoCregimenaloneinthetreatmentofdiferentcardiac functionalstatusesofHFmrEF/HFpEF.Usingquality-adjustedlifeyear（QALY）asthehealthoutputindex，3times China’sper capita GDPin2023asthewilingnes-to-pay（WTP）threshold，asimulationwasconducted witha3-monthcyclelengthanda10- year time horizon，incorporating an annual discount rate of 5% .The dynamic changes across various stages of HFmrEF/HFpEF treatedwith finerenonecombinedwithSoCversusSoCaloneweresimulatedtoevaluatethelong-termefectivenessandcostsof the twotreatmentstrategies.Additionally，oe-waysensitivityanalysisndprobabilisticsnsitivityanalysswereperformed，totesthe robustnessof theresults.RESULTSTheicrementalcost-efectivenessratio（ICER）ofthefinerenonecombinedwith SoCregimen versusSoCregimenalonewas179504.75yuan/QALY，whichwas belowtheWTPthresholdset inthis study，indicating thatthe finerenonecombinedwith SoCregimenposessedcertaineconomicadvantages.Theresultsofone-waysensitivityanalysis showed thattheutiltyvalueofNYHAIstatus，thedrugpriceoffierenone，thediscountrate，andtheprobabilityofhospital tansfefor bothgroups hadagreat influenceonICER，butdidnotafect therobustessofthemodel.Theprobabilisticsensitivityanalysisalso confirmedtherobustnessof the model.CONCLUsIONS Under theWTPthresholdset inthis study，finerenonecombined with SoC is cost-effective in the treatment of HFmrEF/HFpEF，compared with the SoC regimen.

KEYWORDSfinerenone；HFmrEF；HFpEF；Markov model；cost-utility analysis

心力衰竭（heartfailure，HF）是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，以呼吸困難、疲乏和液體潴留等為主要臨床表現，具有較高的患病率和死亡率[1-2]。目前，全球HF患病人數約為3700萬例3，我國HF患病人數約為890萬例，其中射血分數輕度降低型心力衰竭（heartfailurewith mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）或射血分數保留型心力衰竭（heart failurewith preservedejectionfraction，HFpEF）是主要的HF亞型。《中國心力衰竭診斷和治療指南2024》對HF的標準治療方案（thestandardofcare，SoC）進行了推薦，包括使用利尿劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensinreceptor-neprilysininhibitor，ARNI）、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（angiotensinreceptorblockers，ARB）和β受體阻滯劑等，但未對HFmrEF/HFpEF亞型的治療方案給予明確的推薦藥物。研究顯示，鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）可以有效降低射血分數降低的心力衰竭（heartfailurewithre-ducedejectionfraction，HFrEF）的患病率和死亡率，但其在改善HFmrEF/HFpEF患者預后方面的作用仍有待進一步研究。非奈利酮作為新型非甾體類MRA，對鹽皮質激素受體具有較高的選擇性和親和力，能夠防止鹽皮質激素受體過度激活，從而減輕纖維化和炎癥反應，具有腎臟和心血管保護作用。臨床前研究顯示，在HFpEF動物模型中，非奈利酮可減輕心臟舒張功能障礙并改善心臟灌注。一項全球多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗（FINEARTS-HF研究）顯示，非奈利酮聯合SoC可以顯著降低HFmrEF/HFpEF患者的心血管相關不良事件的發生風險[風險比為 0.82，95% 置信區間（confi-dence interval，CI）為 0.71～0.94，P=0.006] []。這一研究成果為這類患者的治療提供了新的選擇，進一步拓寬了其在HF治療領域中的應用范圍。

據統計，每年我國花費的與HF相關的直接和間接總成本約為54億美元。雖然在HFmrEF/HFpEF的臨床治療中，非奈利酮表現出了良好的有效性和安全性，然而昂貴的治療費用使得該藥的臨床應用受限。目前，非奈利酮僅在治療不同國家和不同人群糖尿病腎病中被證明具有良好的經濟性[11-12]，但在中國HFmrEF/HFpEF患者中是否具有經濟性尚未見研究。為評估非奈利酮治療HFmrEF/HFpEF的經濟性，本研究基于FINEARTS-HF研究結果，并結合我國醫療和經濟環境，從我國衛生體系角度出發，構建Markov模型，評估非奈利酮聯合SoC治療HFmrEF/HFpEF的經濟性，旨在為臨床決策和醫保支付者提供評估依據。

1資料與方法

1.1 目標人群與干預措施

本研究分析角度為我國衛生體系角度，目標人群為HFmrEF/HFpEF患者，目標人群的納入與排除標準與FINEARTS-HF研究[一致。患者的納入標準包括（1）年齡 ?40 歲，紐約心臟病協會（NewYorkHeartAsso-ciation，NYHA）心功能分級為 I～N 級且左室射血分數 ?40% ；（2）已接受至少30d利尿劑治療；（3）過去1年內有任何局部影像學測量的結構性心臟異常，即滿足以下任一項：左心房直徑 ?3.8cm ，左心房區面積 ?20cm² 左心房容積指數 gt;30mL/m² ，左心室質量指數 ?115 g/m² （男）或 95g/m² （女），室間隔厚度或左室后壁厚度 ? 1.1cm ；（4）過去90d內因HF住院或就診。患者的排除標準包括：（1）腎小球濾過率估算值 lt;25mL/（min^?1.73 m² ）者；（2）血鉀 gt;5mmol/L 者；（3）收縮壓 ?180mmHg C 1mmHg=0.133kPa 或接受 ?3 種降血壓藥物治療收縮壓仍 ?160mmHg 者；（4）嚴重主動脈瓣狹窄或嚴重二尖瓣反流、心肌病、病毒性心肌炎、心包縮窄者；（5急性腎功能衰竭者；（6）肝功能不全（Child-Pugh分級為C級）者。

本研究使用的患者臨床效果數據亦來自FINEARTS-HF研究。該研究共納入了37個國家年齡 ?40 歲的HFmrEF/HFpEF患者（6001例），這些患者被隨機分為非奈利酮聯合SoC組（3003例）和SoC組（2998例），中位隨訪時間為32個月。非奈利酮聯合SoC組和SoC組患者的NYHA心功能分級初始分布分別為Ⅱ級 69.3% 和 68.9% ，Ⅲ級 30.1% 和 30.3% ，V級0.6% 和 0.8% 。SoC主要包括利尿劑、ARNI、ACEI、ARB以及β受體阻滯劑等。

1.2Markov模型的構建

本研究基于既往文獻報道的HF I～IV 期疾病模型[13-14]，結合疾病進展、NYHA心功能分級情況及疾病狀態間轉移概率的可獲得性構建Markov模型。最終構建的模型包括NYHAI、NYHAII、NYHAII、NYHAV和死亡5個狀態，各狀態間的相互轉移關系見圖1A。鑒于HF再住院及心血管事件多發生在HF患者住院后3個月內5，故本模型以3個月為一循環周期。FINEARTS-HF研究納入患者的平均年齡為 （71.9± 9.6）歲，根據2024年中國國家統計局數據，我國居民平均預期壽命為77.9歲，因此本研究以80歲作為模型終止年齡，故模擬時限為10年，共40個循環周期。患者進入模型后首先處于不同的NYHA心功能分級，在其后的周期中經歷穩定狀態、住院狀態和死亡。經歷住院狀態的患者后期可以再次經歷住院狀態或者穩定狀態（圖1B）。采用成本-效用分析法計算兩組的增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER），比較兩種治療方案的經濟性。采用1年期的國家指導利率或國債利率（即每年 5% ）作為貼現率進行分析。意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值設定為3倍我國2023年人均國內生產總值（grossdomestic product，GDP），即WTP閾值為268074元/質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）。

圖1Markov模型圖

1.3 模型參數

1.3.1 轉移概率

由于無法直接從FINEARTS-HF研究中獲得各臨床事件的發生率，又考慮到臨床試驗數據的平均效應，為排除時間以及其他混雜因素的影響，本研究假設各臨床事件發生概率均是固定的。死亡率包括心血管死亡率和非心血管死亡率，不同NYHA分級狀態之間的轉移概率、心血管死亡率等源自相關臨床試驗[9;非心血管死亡率為 0.312% ，源自《中國衛生健康統計年鑒 2023? ；再入院的轉移概率為 4.13% ，源自中國HF患者的經濟負擔研究。本研究采用公式 r=ln（1-p）/T P=1-e^-rt（r 為事件瞬時發生率， ，p 為觀察時限內的臨床事件發生率，T為觀察時間， P 為一周期內臨床事件發生的轉移概率， ξ_t 為循環周期）將各臨床事件的發生率轉換為3個月的轉移概率應用于本模型[8]。根據文獻數據和上述公式算得，非奈利酮聯合SoC組和SoC組患者住院的轉移概率分別為 1.7% 和 2.3% ;心血管死亡的轉移概率均為 0.8% ：不同NYHA分級狀態間3個月的轉移概率見表1。

表1不同NYHA分級狀態間3個月的轉移概率 （%）

1.3.2 成本參數

本研究角度為我國衛生體系角度，非奈利酮聯合SoC組的直接醫療成本包括因HFmrEF/HFpEF單次住院費用、每周期SoC治療費和非奈利酮治療費；SoC組的直接醫療成本包括因HFmrEF/HFpEF單次住院費用和每周期SoC治療費。由于兩種方案不良反應生率較低且組間比較差異無統計學意義（ （Pgt;0.05 ）[]，故本研究不考慮不良反應處理成本。非奈利酮價格源自《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》公布的價格，該藥（ 20mg ，qd）的日均費用為14.06元，3個月共計1265.40元。HFmrEF/HFpEF患者的單次住院費用源自《中國衛生健康統計年鑒 2023? ，HFmrEF/HFpEF各疾病狀態的直接醫療成本源自樣本醫院病案數據和文獻報道[17.19]。本研究采用中國居民消費指數將上述成本校正為2023年的治療成本。結果見表2。

表2Markov模型中疾病狀態的總成本

1.3.3 效用參數

本研究采用QALY作為效用指標，模型各狀態效用值源自國內真實世界研究[2。模型中NYHAI狀態的效用值為0.825（ 95%CI 為 0.790～0.860 ，NYHAII狀態的效用值為0.780（ 95%CI 為 0.750～0.810 ，NYHAⅢ狀態的效用值為0.650（ 95%CI 為 0.610～0.690 ），NYHAIV狀態的效用值為0.585（ 95%CI 為 0.510～0.660 ）。此外，患者每次住院均給予一次性負效用 -0.1 。

1.4 不確定性分析

本研究采用TreeAgePro2022軟件進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析來驗證模型的穩健性。HFmrEF/HFpEF各狀態效用值和轉移概率采用各自95%CI 作為上下限，貼現率設定為 5% ，對應周期貼現率為 1.25% ，成本的上下限設定為均值的 ±10% ，結果以旋風圖呈現。通過運行1000次二階蒙特卡羅迭代進行概率敏感性分析，結果以概率敏感性分析散點圖和成本-效用可接受曲線呈現。概率和效用值采用Beta分布，成本采用Gamma分布。

2 結果

2.1成本-效用分析結果

本研究對兩種方案治療HFmrEF/HFpEF的長期效果進行模擬，結果顯示，非奈利酮聯合SoC方案相比SoC方案的ICER為179504.75元/QALY，小于本研究設定的WTP閥值，表明非奈利酮聯合SoC方案治療HFmrEF/HFpEF相比SoC方案具有經濟性優勢。結果見表3。

表3兩種治療方案的成本-效用分析結果

2.2 不確定性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果顯示，NYHAⅡ狀態的效用值、非奈利酮的藥品價格、貼現率以及兩組的住院轉移概率對ICER的影響較大，其中NYHAI狀態的效用值是ICER變化的主要影響因素。但當各參數在本研究設定的范圍內變化時，模型的ICER值仍小于本研究設定的WTP閾值，表明分析結果相對穩健。結果見圖2。

2.2.2 概率敏感性分析

概率敏感性分析散點圖顯示，散點均落于WTP閥值線下方，表明當WTP閾值為3倍我國2023年人均GDP（268074元/QALY）時，非奈利酮聯合SoC方案相比SoC方案更具有經濟性優勢（圖3）。成本-效果可接受曲線可用于展示每種方案在不同WTP閾值下具有經濟性的可能性，該曲線（圖4）顯示，在當前WTP閾值下，非奈利酮聯合SoC方案更具經濟性的概率為 100% 。

圖3增量成本-效果散點圖

圖4成本-效果可接受曲線

3討論

本研究在國內外相關臨床研究及成本數據的基礎上，從我國衛生體系角度出發，采用Markov模型對非奈利酮聯合SoC治療HFmrEF/HFpEF的經濟性進行評價，以期為臨床相關決策提供參考。本研究結果顯示，非奈利酮聯合SoC方案相較SoC方案具有一定的經濟性優勢，但ICER仍然超過了1倍我國2023年人均GDP。相較于SoC方案，非奈利酮聯合SoC方案在10年模擬中獲得的增量效用只有0.13QALY，主要原因為HFmrEF/HFpEF患者的年齡一般較大，平均年齡為（ 71.9±9.6） 歲，預期壽命較短。單因素敏感性分析結果表明，NYHAⅡ狀態的效用值、非奈利酮的藥品價格、貼現率以及兩組的住院轉移概率對ICER的影響較大，其中NYHAⅡ狀態的效用值最為敏感。另外，非奈利酮治療費用也影響治療方案的經濟性。目前，非奈利酮已經進入我國醫保目錄，經醫保報銷后患者的實際用藥成本較低，極大地提高了非奈利酮的可及性。此外，單因素敏感性分析的旋風圖提示兩種方案的住院轉移概率對ICER的影響也較大，這可能與相對較寬的取值范圍有關。總體來看，當各參數在本研究設定的范圍內變化時，模型的ICER值仍小于WTP閾值，表明模型分析結果相對穩健。概率敏感性分析同樣支持當前結果。

研究顯示，HFmrEF/HFpEF患者疾病進展是導致其住院率和死亡率升高的主要原因，而非奈利酮聯合SoC治療不僅可以延緩HFmrEF/HFpEF患者心臟疾病的進展，而且使患者的心血管死亡和總體HF事件等主要終點事件發生風險降低 16%（P=0.007）^t 91。除心臟保護優勢外，非奈利酮聯合SoC還可以增加此類患者的腎小球濾過率（平均差為2.07， 95%CI 為 -0.04～4.17 P= 0.05），能顯著改善腎臟功能2。另有研究顯示，糖尿病與HF密切相關，約 20% 的HF患者合并糖尿病，而此類患者最主要的并發癥就是腎臟和心血管相關問題22]。因此，非奈利酮聯合SoC在腎臟和心臟保護方面的獲益可能是其具有經濟性的主要原因。目前，非奈利酮在我國尚未獲批HFmrEF/HFpEF的適應證，為規范臨床用藥，相關部門和醫療機構應加強對超適應證用藥的管理和監督，鼓勵醫生遵循循證醫學原則，在確保患者安全的前提下合理用藥，并積極推動非奈利酮適應證的臨床試驗和審批進程，以滿足臨床治療需求。因此，建議臨床在應用非奈利酮治療HFmrEF/HFpEF時，應充分權衡其安全性、有效性和經濟性，結合患者的病情情況和預后進行對應治療。

本研究尚存在以下局限性：（1）FINEARTS-HF研究并非針對中國人群，缺乏中國人群的真實研究數據，種族和地域的差異可能會使本研究結果略有偏倚。（2）模型中的轉移概率是固定不變的，并未考慮年齡分布對結果的影響，且隨著年齡的增長，其成本-效益可能也隨之變化，因此本研究模型的參數設置和穩定性有待進一步研究。（3）本研究模型中假設無論是否發生不良事件，患者均能耐受藥物的推薦劑量，且未考慮藥物轉換及其他治療方案，使患者的實際效用值存在偏差。

綜上所述，非奈利酮聯合SoC治療HFmrEF/HFpEF具有一定的經濟性優勢。隨著相關研究的深人開展，未來可在本研究的基礎上完善藥物經濟學模型和方法，解決數據偏差的問題。同時，應基于中國大陸地區患者的流行病學數據和效用數據，開展真實世界的藥物經濟學研究，通過多源數據驗證臨床療效與成本-效益，從而為藥品定價和準入提供更為精準的依據。

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（編輯：孫冰）