高劑量艾普拉唑聯(lián)合阿莫西林用于老年新發(fā)幽門螺桿菌感染患者的臨床研究

中圖分類號R975 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）14-1792-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.14.18

ABSTRACTOBJECTIVEToevaluatetheeficacyandsafetyof high-doseilaprazolecombinedwithamoxiclinfornewly diagnosedelderlypatientswithHelicobacterpylori（Hp）infection，ndanalyzeindependentriskfactorsforfailureofHpinfection eradication treatmentMETHODSTotally2Ocasesof newlydiagnosedelderlypatientswithHpinfectioninXinxiangCentral Hospital fromAugust1，2021toDecember1，2024 wereselectedandrandomlydivided intocontrolgroupandstudygroup，with 100cases ineachgroup.Thecontrol groupwas treatedwithclasicquadrupletherapyregimen（Amoxicillncapsules+ Clarithromycintablets+Bismuthpotassumcitratetablets+Ilprazoleenteric-coatedtablets）.Thestudygroupwastreatedwithhig doseIaprazoleenteric-coatedtablets+Amoxicilincapsules.Allpatientsereadministeredmedicationforweeks.Hperadication ratesintetwogroups werecomparedusing intention-to-treat（ITT）and per-protocol（PP）analyses.Theincidenceof adverse reactionsinbothgroupswasalsorecorded.Themultiple-factorLogisticregressonanalysiswasusedtoidentifyindependentrisk factors for failure of Hp infectioneradication treatment.RESULTSIn ITT andPPanalyses，therewas no significant differenceof Hp eradication rates between the two groups Pgt;0.05 ）.There was no significant difference in incidence of mild to moderate adverse reactions between the two groups （ ?Pgt;0.05 ）.BMI ?18.5kg/m² BMIgt;23.9kg/m² ，rural residence，concomitant diabetes andconcomitant heart diseasewereidentified asindependent risk factors influencing the failure of Hp infection eradication treatment （ （Plt;0.05 ）. CONCLUSIONS The eficacy and safety of high-dose ilaprazole combined with amoxicilin are comparable to classic quadruple therapy regimen in treating newly diagnosed elderly patients with Hp infection. Independent risk factors influencing the failure of Hp infection eradication treatment include BMI ?18.5kg/m² ，BMI gt;23.9kg/m² ，rural residence， concomitant diabetesand concomitant heart disease.

KEYWORDS Helicobacter pylori；high-dose dual therapy; ilaprazole；amoxicillin；intention-to-treat；per-protocol；elderly patient

幽門螺桿菌Helicobacterpylori（簡稱\"Hp\"）是一種主要存在于人體胃部及十二指腸內(nèi)的革蘭氏陰性菌。有研究證實，Hp感染是導致胃黏膜損傷的主要因素，也與消化性潰瘍、胃癌等消化道疾病的發(fā)生密切相關[-2]。中國人群的Hp感染率較高，特別是在一些經(jīng)濟及醫(yī)療條件較差地區(qū)的老年人群中[3，這些人群因暴露于Hp感染的時間較長，所以易出現(xiàn)Hp感染相關的消化道疾病。根除Hp感染可以有效預防胃潰瘍、胃出血及癌變等多種疾病的發(fā)生，然而，臨床治療過程中存在的抗生素濫用問題，使得老年人群更易出現(xiàn)耐藥性，難以有效根除Hp，以致Hp感染及其相關消化道疾病持續(xù)存在。

目前，國內(nèi)外指南推薦的Hp感染治療方案主要為質子泵抑制劑（protonpump inhibitor，PPI）聯(lián)合兩種抗生素的三聯(lián)方案以及在此基礎上加入鉍劑的經(jīng)典四聯(lián)方案5。鑒于老年人群存在對疾病的認知程度較低、依從性較差、藥物不良反應及藥物耐藥性等情況，故在臨床實踐中，用藥品種數(shù)更少、更為簡便的治療方案可能更加適合老年人群。針對這樣的用藥需求，國內(nèi)已有地區(qū)將Hp感染的治療方案偏向于使用高劑量的二聯(lián)療法（high-dosedualtherapy，HDDT），即高劑量PPI聯(lián)合阿莫西林。臨床使用較多的PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑及艾普拉唑等，其中艾普拉唑不僅具有半衰期長、抑酸作用強、易被肝臟代謝及用藥劑量小等特點，還具有良好的安全性[。為此，本研究觀察了高劑量艾普拉唑聯(lián)合阿莫西林治療老年新發(fā)Hp感染患者的有效性和安全性，同時篩選Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素，旨在為臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1 納入、排除與退出標準

本研究的納入標準為：（1）年齡 60～80 歲；（2）經(jīng) ¹³C 尿素呼氣試驗（ ¹³C -ureabreathtest， ¹³C. -UBT或Hp抗體分型檢測診斷為Hp感染；（3）既往未明確診斷為Hp感染，未接受過相關Hp感染根除治療；（4）2周內(nèi)未服用PPI、H2受體括抗劑等影響Hp活性的藥物；（5）4周內(nèi)未服用抗生素、鉍劑及抗菌中草藥等影響Hp活性的藥物。

本研究的排除標準為：（1）合并有心、肝、腎等重要臟器嚴重功能障礙者；（2）對阿莫西林、克拉霉素、鉍劑及PPI過敏者；（3）既往有胃及十二指腸手術病史者；（4）合并有消化道腫瘤、消化道出血、消化性潰瘍等者；（5）近1周內(nèi)行消化道疾病內(nèi)鏡下治療，包括內(nèi)鏡下黏膜切除術及內(nèi)鏡下黏膜剝離術等者；（6）合并精神類疾病者；（7）正在參加其他臨床項自研究者。

本研究的退出標準為：（1）用藥開始后出現(xiàn)中、重度不良反應者；（2）研究未結束自行要求退出研究者；（3）未按照要求用藥或用藥期間服用了影響研究結果的其他藥物者；（4）失訪或未按照要求進行門診隨訪者。

1.2樣本量的估算

本研究采用非劣效性設計進行隨機對照試驗。對照組與研究組的患者比例為1：1，假設兩組的 Hp 根除率估算值均為 91.2%^[8] ，失訪率為 10% ，按公式 n=[T（1- T）+C（1-C）]×（Z_1-α+Z_1-β）²/（δ-Δ）²| 式中， T 為研究組Hp根除率的估計值； C 為對照組 Hp 根除率的估計值； δ 為兩組Hp根除率的差值;非劣效性邊界值 Δ=-14%;α 為I類錯誤的概率，多為單側 0.025：β 為 I 類錯誤的概率，為 0.10;Z_1-α 為標準正態(tài)分布下對應 （1-α） 百分位數(shù)的Z值，為 1.96;Z_1-β 為標準正態(tài)分布下對應 （1-β） 百分位數(shù)的Z值，為0.84]，計算得到每組至少需要樣本量各89例；考慮到患者可能有 10% 的 Hp 根除失敗率，最終確定每組樣本量為不少于100例即可具有足夠的統(tǒng)計功效。

1.3 研究對象

選取2021年8月1日至2024年12月1日就診于新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院的老年新發(fā)Hp感染患者200例。按隨機數(shù)字表法分為對照組（100例）和研究組（100例）。本研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會批準（倫理編號：2021-166）。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.4治療方法

對照組患者采用經(jīng)典四聯(lián)方案治療，即給予阿莫西林膠囊（湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H43022211，規(guī)格按 C₁₆H₁₉N₃O₅S 計 0.25g）1g ，每天2次 + 克拉霉素片（山東新華制藥有限公司，國藥準字H19990225，規(guī)格0.25g）0.5g ，每天2次 ?⁺ 枸橡酸鉍鉀片（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10920098，規(guī)格 120mg）240mg ，每天2次 + 艾普拉唑腸溶片（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20070256，規(guī)格 5mg）5mg ，每天2次。研究組患者采用高劑量艾普拉唑 + 阿莫西林，即給予艾普拉唑腸溶片5mg ，每天3次 + 阿莫西林膠囊 1g ，每天2次。所有患者均用藥2周。艾普拉唑腸溶片及枸櫞酸鉍鉀片于餐前半小時吞服，阿莫西林膠囊及克拉霉素片于餐后半小時吞服。整個用藥期間，禁煙酒及辛辣刺激食物。臨床醫(yī)生采用書面及口頭的形式告知患者用藥方案、治療期間的注意事項等治療相關問題，并囑患者用藥期間出現(xiàn)任何不適，應立即前往醫(yī)院就診。

1.5 觀察指標

1.5.1 患者的治療完成情況

患者用藥2周 + 停藥1個月后進行 ¹³C. -UBT檢測，即為完成治療。

1.5.2 Hp根除率

分別記錄意向性治療（intention-totreat，ITT）患者（所有患者）、方案治療（per-protocol，PP）患者（連續(xù)用藥2周以及完成 ¹³C. -UBT復查的患者）的Hp根除率。評價方法如下：停藥1個月后，患者復查 ¹³C. -UBT，以超基準值（deltaoverbaseline，DOB） lt;0.4 為陰性，表示 Hp 根除成功。Hp根除率 =Hp 根除成功例數(shù)/總例數(shù) ×100% 。

1.5.3 不良反應發(fā)生情況

本研究采用每周不低于1次的門診隨訪形式記錄患者的不良反應發(fā)生情況。輕度：用藥過程中出現(xiàn)與治療無關的反應或疾病，程度較輕微，無需特殊處理；中度：用藥過程中出現(xiàn)與治療無關的反應或疾病，重要器官或系統(tǒng)受到中等程度的損害，需停藥并采取相應的治療措施；重度：用藥過程中出現(xiàn)與治療無關的反應或疾病，如殘疾甚至危及生命，需立即停藥并采取相應的急救措施[10]

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)（占比或率）表示，采用 χ² 檢驗。通過 95% 置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）評估ITT和PP患者使用兩種方案的非劣效性。以患者的基本資料為自變量，以Hp根除率為因變量進行單因素分析，再將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標 （Plt;0.05 ，納人多因素Logistic回歸分析，篩選Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素。檢驗水準 α=0.05 。

2 結果

2.1 兩組患者的基本資料比較

兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（ （Pgt;0.05 。結果見表1。

表1兩組患者的基本資料比較[例 （%） 1

2.2 兩組患者的完成治療情況

對照組有86例患者完成治療，10例患者因中、重度不良反應退出研究，1例患者自行要求退出研究，3例患者未按照要求進行門診隨訪或失訪。78例患者復檢¹³C. -UBT為陰性，8例患者復檢 ¹³C -UBT仍為陽性。

研究組有87例患者完成治療，3例患者因中、重度不良反應退出研究，5例患者自行要求退出研究，5例患者未按照要求進行門診隨訪或失訪。81例患者復檢¹³C -UBT為陰性，6例患者復檢 ¹³C -UBT仍為陽性。

2.3 兩組患者的 Hp 根除率比較

ITT及PP分析集中，兩組患者的 Hp 根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（ （Pgt;0.05 。結果見表2。

表2兩組患者的 Hp 根除率比較[例 （%） 1

2.4兩組患者的不良反應發(fā)生率比較

兩組均未有患者出現(xiàn)重度不良反應。兩組患者的輕、中度不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義中 （Pgt;0.05 。結果見表3。

表3兩組患者的不良反應發(fā)生率比較[例 （%） 1

2.5Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素分析

考慮到兩組患者的 Hp 根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義 （Pgt;0.05） ，故評估總樣本（兩組患者的總例數(shù)）中Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素。ITT分析集中，患者的 Hp 根除失敗率為 20.50%（41/200） ；PP分析集中，患者的 Hp 根除失敗率為 8.09%（14/173） 。結果顯示，BMI?18.5kg/m².BMIgt;23.9kg/m²， 農(nóng)村居住、合并糖尿病及合并心臟病是ITT和PP分析集中患者Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素 （Plt;0.05 ）。結果見表4、表5。

3討論

傳統(tǒng)的經(jīng)典四聯(lián)方案包括2種抗生素 +1 種PPI+1種鉍劑，2種抗生素以阿莫西林和克拉霉素為主，其中阿莫西林的殺菌作用顯著，可以穿透細菌的細胞膜，克拉霉素可以對細菌所致的局部及系統(tǒng)炎癥有較好的療效；PPI可抑制胃酸分泌，鉍劑可保護胃黏膜[]。然而，國內(nèi)的Hp耐藥率呈顯著上升趨勢，其中克拉霉素的耐藥率為 20%～50% ，甲硝唑的耐藥率為 40%～70% ，左氧氟沙星的耐藥率為 20%～50% ，克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥率為 25% 左右。近年來，國內(nèi)外學者采用二聯(lián)療法根除Hp感染，提出了HDDT概念。有研究發(fā)現(xiàn)，HDDT在Hp感染的根除治療中取得了較好的效果，針對當?shù)厝巳核鶊蟮赖?Hp 根除率分別為 91.1%^[13] 、92.4%^[14] 及 95.7%^[15] ，且均未增加不良反應的發(fā)生。HDDT顯示出了良好的治療前景。

表4ITT分析集中Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素分析結果

OR：比值比。

表5PP分析集中 Hp 感染根除治療失敗的獨立危險因素分析結果

OR：比值比。

Hp感染的老年人群存在一定的流行特殊性：老年人群存在文化程度不高、對疾病認識不足、耐藥性高等特點，而且老年人群由于胃黏膜屏障功能減弱，長期暴露于Hp感染會造成持續(xù)性的胃黏膜慢性損傷，加之多數(shù)的老年人群合并有不同程度的心腦血管疾病，長期使用的藥物也會造成胃黏膜的慢性損傷[16]，因此根除Hp感染具有重要的意義。本研究結果顯示，ITT及PP分析集中，兩組患者的Hp根除率，輕、中度不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。這提示，高劑量艾普拉唑聯(lián)合阿莫西林用于Hp感染的有效性和安全性均與經(jīng)典四聯(lián)方案相當。Bi等研究結果顯示，為期14d的HDDT方案（高劑量奧美拉唑 + 高劑量阿莫西林）在Hp感染的根除效果上不劣于經(jīng)典四聯(lián)方案，且不良反應較少。Yun等[8研究認為，HDDT方案（高劑量奧美拉唑 ！+ 高劑量阿莫西林）的Hp感染根除效果與患者的CYP2C19基因多態(tài)性及Hp的毒力分型有關。一項薈萃分析研究結果顯示，HDDT方案的 Hp 感染根除效果與經(jīng)典四聯(lián)方案相似，且不良反應更少，患者的治療依從性更高[19]。

本研究結果顯示， BMI?18.5kg/m²，BMIgt;23.9kg/m² 是Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素。低體重0 BMI?18.5kg/m²， 提示患者存在營養(yǎng)不良，可能伴隨胃黏膜萎縮和胃黏液分泌減少，為Hp提供了有利的黏附及定植條件，易形成生物膜，從而阻礙抗生素的滲透和作用。此外，營養(yǎng)不良尤其是蛋白質攝入不足，還會影響PPI及抗生素在肝臟的代謝過程，降低有效血藥濃度，最終影響根除效果。相反，超重或肥胖（ BMIgt;23.9 kg/m² 者常伴有胃酸分泌增多或紊亂，影響PPI的抑酸效果，高脂飲食則會延緩藥物在胃內(nèi)的停留時間，導致腸道菌群紊亂，從而可能降低局部藥物濃度，間接增加Hp的耐藥性2。農(nóng)村居住是Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素。農(nóng)村地區(qū)居民的飲食衛(wèi)生條件有限，如飲用了未煮沸的水或多人共餐等，會增加Hp再感染的風險。此外，農(nóng)村居民的健康意識和依從性相對較低，也會影響規(guī)范化的治療和隨訪，從而增加Hp感染根除治療失敗的風險[2]。

本研究結果還顯示，合并糖尿病是Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素。糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，會導致胃黏液層糖基化，破壞其物理屏障功能，使Hp更易黏附和定植，同時促進生物膜形成，增加Hp對抗生素的抵抗力。值得注意的是，持續(xù)的高血糖可能促使Hp發(fā)生基因突變（如 23SrRNA 基因突變），從而誘導克拉霉素等抗生素耐藥，致使標準治療方案失效，導致Hp感染根除治療失敗[22]。合并心臟病是Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素。合并心臟病的患者需長期使用抗血小板聚集藥物（如阿司匹林）及降脂藥物（如他汀類），這些藥物會刺激和損傷胃黏膜，加重胃部不適，從而影響患者的治療依從性；同時，這些藥物在服用過程中可能會與Hp感染的治療方案存在潛在的相互作用，導致療效降低、不良反應發(fā)生風險增加，最終影響Hp感染的根除效果[23]

綜上所述，高劑量艾普拉唑聯(lián)合阿莫西林用于老年新發(fā)Hp感染患者的療效和安全性均與經(jīng)典四聯(lián)方案相當。BMI ?18.5kg/m² I 3MIgt;23.9kg/m²， 農(nóng)村居住、合并糖尿病及合并心臟病是Hp感染根除治療失敗的獨立危險因素。由于本研究納入的樣本量有限，故所得結論尚需大樣本研究進一步證實。

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（編輯.陳宏）