非編碼RNA對骨關節炎的調控機制及中藥干預研究進展

中圖分類號R965 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）14-1819-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.14.23

ABSTRACTOsteoarthritis（OA）isachronicdegenerativediseasecharacterizedprimarilybythedegenerationofarticular cartilage，withitspathogenesisinvolvingamultifactorialinterplayofinflammatoryresponses，chondrocyteapoptosis，and extracelular matrix（ECM）degradation.Non-codingRNA（ncRNA）participatesintheoccurrenceanddevelopment ofOAthrough theirdiverseregulatorypathways，providingnewpotentialtargetsforitstreatment.Thispapersystematicallyelucidatesthe mechanisms of ncRNA[micro ncRNA（miR），circular ncRNA（circR），and long ncRNA（IncR）] in regulating OA，as welas the current research statusoftraditional Chinesemedicine（TCM）intervening inOAbymodulatingncRNA.Itisfoundthat ncRNA participateinthepathologicalprocesssofOAbyconstructingamulti-layeredregulatorynetwork：miRinhibitsthetranslationof keytargetgenesandregulate downstreamsignaling pathways；circRcanactas‘molecularsponges’tocompetitivelyabsorbmRs forindirectregulationaswellasdirectlymodulateprotein functions；IncRpoess both‘molecularsponge’capabilitesandthe abilityto ntervene directlyin pathways.Andrograpolide，Xinfengcapsulesandothers interveneintheOA process byregulating theexpressionof miR，forminga‘TCM-miR-downstreamresponsechain’，whichreduces the expresionof matrix-hydrolyzing enzymesandinibitsthesecretionof inflammatoryfactors；paeoniflorin，Ronginniantongformulaandothers interveneintheOA process byaffectingcircRandlncR，thereby forminga‘TCM-lncR/circR-miR-downstreamresponsechain’topromotechondrocyte proliferation and reduce ECM degradation.

KEYWORDSosteoarthritis；traditional Chinese medicine；compound formula；non-coding RNA；regulatory mechanism

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是中醫骨傷科常見病范疇，多因素交互作用使其病因復雜，病情纏綿難愈。

全球范圍內有超過5.9億的OA患者，病例數增長超過了130%^[1] 。骨關節由覆蓋骨端的關節軟骨和關節囊共同構成，內部含有滑液，其中關節軟骨能夠吸收應力，滑液可減少運動時的磨損，但由于此結構的特殊性，這一部位容易發生損傷2。傳統觀點認為，OA是一種炎性損傷性疾病，主要表現為進行性疼痛、腫脹和關節僵硬。近年來研究發現，OA的病理機制復雜，涉及軟骨細胞凋亡、細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）降解、自噬穩態失衡等多個過程，且與年齡、代謝異常、機械應力等密切相關。為優化OA治療策略，研究者不斷深入探究其病理機制及調控網絡，目前已揭示若干關鍵機制：腸道菌群可通過介導炎癥反應影響OA進程4，脂肪因子可通過調控關節微環境從而抑制OA發展，非編碼RNA（non-codingRNA，ncRNA）可通過抑制炎癥反應和減少軟骨細胞凋亡等延緩OA進展。這些多樣化的調控途徑不僅體現了OA病理機制的復雜性，也為開發新型治療策略提供了思路。其中，ncRNA憑借其復雜的調控網絡和治療潛力，已成為當前研究的熱點之一。

ncRNA是一類不具備蛋白質編碼功能的RNA，在表觀遺傳調控中發揮重要作用。研究表明，ncRNA在OA動物模型及患者體內均存在特異性表達譜，其可通過調控軟骨代謝、炎癥反應及細胞凋亡等過程影響OA進展。中藥治療OA具有簡便易行、成本低廉、效益顯著及多靶點調控等優勢。研究發現，中藥提取物及其復方不僅能通過干預AMP活化的蛋白質激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號通路調控OA進程，還能特異性調節ncRNA的表達，通過減少軟骨細胞凋亡、減輕炎癥反應等方式干預OA發展，為OA治療提供了新的研究方向。本文以ncRNA為切人點，系統闡述ncRNA調控OA的作用機制及中藥通過調控ncRNA干預OA的研究進展，旨在為OA的臨床治療優化及創新藥物研發提供理論依據。

T ncRNA的概述

人類基因組中約 80% 的DNA可轉錄為RNA，但其中僅有 1.5% 最終翻譯為蛋白質。根據結構與功能特征，ncRNA可分為兩類：（1）傳統類型，包括核糖體RNA和轉運RNA;（2）新型類型，包括微小ncRNA（micronon-codingRNA，miR）、環狀ncRNA（circularnon-coding RNA，circR）、長 鏈 ncRNA（long non-codingRNA，lncR）等。隨著生物信息學和高通量測序等技術的發展，研究者已鑒定出大量ncRNA，并運用基因編輯、交聯免疫沉淀測序等技術證實，其可通過表觀遺傳調控、轉錄后修飾及信號通路整合等多種機制參與OA進程[7]。

2 ncRNA在OA發生發展中的作用

在OA中，ncRNA可通過調控軟骨細胞增殖分化、ECM代謝及炎癥因子表達等關鍵環節影響疾病進展。OA根據病因可分為原發型（病因未明，多與年齡、性別、遺傳相關）和繼發型（由創傷、肥胖、感染等病因所致）兩種亞型。雖然這兩種亞型在部分病理機制和臨床表現上存在重疊，但由于缺乏特異性診斷的生物標志物，臨床實踐中往往難以準確區分，導致OA治療策略存在單一局限性[。ncRNA在OA中的多維調控網絡為解決這一問題提供了新思路：一方面可針對共有病理環節（如軟骨損傷級聯反應、炎癥微環境失衡、關節結構破壞等）設計廣譜治療策略；另一方面基于ncRNA在OA兩種亞型中表現出的特異性表達譜，有望建立具有亞型針對性的診療體系，從而突破傳統療法的局限性。

2.1miR通過抑制基因翻譯機制干預OA

miR是一種長度為 20～25 個核苷酸的ncRNA，廣泛存在于真核細胞中，其主要通過不完全互補配對與靶信使RNA（messengerRNA，mRNA）結合，抑制靶標mRNA翻譯，從而調控mRNA下游蛋白表達水平及細胞功能狀態。研究發現，miR在OA進程中發揮重要作用，例如，在白細胞介素1β（lnterleukin-1β，IL-1β）誘導的體外OA軟骨細胞模型中， miR-98-5p 通過靶向結合細胞凋亡關鍵執行蛋白——胱天蛋白酶3（Caspase-3）的mRNA，抑制其翻譯過程，下調其蛋白的表達，從而有效減少軟骨細胞凋亡、ECM降解及炎癥反應，進而延緩OA進程[10]。部分miR還具有多靶點調控特性，例如，miR-17可以同時靶向基質金屬蛋白酶3（matrixmetalloproteinase，MMP3）MMP13、血管性血友病因子裂解蛋白酶5（adisintegrin and metalloprotease with a thrombospondintype1motifmember5，ADAMTS5）及一氧化氮合酶2（nitricoxidesynthase2，NOS2）等多種基質水解酶相關mRNA，上調miR-17可通過抑制基因翻譯的方式降低小鼠OA模型中上述基質水解酶的蛋白表達水平，減輕ECM損傷，從而延緩OA進程[]。值得注意的是，外源性遞送miR-17時上述保護策略仍然有效。

2.2 miR通過調控信號通路干預OA

基于mRNA翻譯抑制機制，miR可通過參與包括Wnt、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）/mTOR、核因子κB （nuclearfactor κB，NF-κB 等在內的各種信號通路調控細胞凋亡、炎癥反應、軟骨降解等OA病理過程。例如，miR-214-3p通過特異性結合NF- σ_?κB 信號通路的關鍵調控因子—核因子 κB 激酶抑制因子β的mRNA，抑制其翻譯過程，減少其蛋白的表達，阻斷NF- 信號通路的激活，從而減輕ECM降解和軟骨細胞凋亡，最終延緩OA進展[12]。miR-155通過特異性結合磷酸肌醇3激酶調節亞基1的mRNA并抑制其蛋白表達，從而減弱PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活，減少軟骨細胞凋亡，延緩OA進程[3]。miR-1通過靶向卷曲蛋白受體7的mRNA，下調其蛋白的表達，抑制Wntβ-聯蛋白0 -catenin）信號通路激活，進而減少軟骨細胞凋亡及ECM降解，延緩OA發展[14]

2.3 circR通過調控miR干預OA

circR具有共價閉環結構，不易被RNA外切酶影響，相比于線性RNA，其穩定性更強、半衰期更長，在細胞生理調控和疾病發生發展中展現出重要潛力[15]。circR分子常含有miR結合位點，可作為“分子海綿\"競爭性結合特定miR，從而減少miR與其靶mRNA的結合，解除miR對靶基因的翻譯抑制作用，最終通過調控蛋白的表達和信號通路的聯級反應參與OA進程。這種競爭性結合miR產生了調控作用的機制被稱為競爭性內源RNA（competingendogenousRNA，ceRNA）機制。例如，circR-TBX5可競爭性結合miR-558，阻斷miR-558對NF- κB 信號通路關鍵調控因子一髓樣分化因子88mRNA的抑制作用，敲低circR-TBX5將增加miR-558的mRNA翻譯抑制作用，下調髓樣分化因子88蛋白的表達，減弱NF- κB 信號通路激活引起的軟骨細胞凋亡、ECM降解及炎癥反應，從而抑制OA進程[16]。

2.4circR通過調控間充質干細胞干預OA

間充質干細胞（mesenchymal stemcells，MSC）通過其抗炎作用和組織修復能力等多重機制，為OA治療提供了兼具癥狀控制和軟骨組織修復的治療新策略。研究發現，circR-SERPINE2可以通過增強緊密連接蛋白1與Y盒結合蛋白3（Y-boxbindingprotein3，YBX3）的相互膠合作用，同時還可以通過與YBX3堿基配對結合，阻止YBX3從MSC細胞質向細胞核的易位，抑制增殖細胞核抗原的轉錄，同時干擾細胞周期抑制蛋白p21的降解，誘導MSC發生衰老；下調circR-SERPINE2表達可有效抑制MSC衰老并恢復其活力，這為干預衰老引起的原發性OA提供了新的治療思路[1]。炎癥微環境會顯著削弱MSC的治療效果，而circR-IRAK3可能成為克服這一限制的關鍵調控因子。研究發現，circR-IRAK3一方面可與異質核核糖核蛋白結合，競爭性阻斷該蛋白對IL-1β、腫瘤壞死因子 ∝ （tumornecrosis factor- α ，TNF- σ?α∝ ）及IL-6等促炎因子mRNA的保護作用，從而加速這些mRNA降解以抑制炎癥反應；另一方面還能促進MSC向軟骨細胞的分化和增殖，低表達circR-IRAK3會逆轉上述效應，而上調circR-IRAK3既可減弱炎癥對MSC的負面影響，又能增強軟骨細胞生成，這種雙重作用機制有助于恢復OA中軟骨細胞凋亡與再生的動態平衡，為OA治療提供新策略[8]。circR-ZCCHC14可作為\"分子海綿\"競爭性結合miR-18la，miR-181a可靶向抗骨形態發生蛋白并抑制其表達，而該蛋白會抑制MSC向成骨方向分化；下調circR-ZCCHC14可降低其“分子海綿”的吸附作用，上調miR-181a的表達，從而增強miR-181a對抗骨形態發生蛋白的抑制作用，最終促進MSC向成骨方向分化[9]。上述研究證實，circR可通過調控MSC衰老、炎癥應答及分化方向，為優化MSC治療OA提供多維度潛在的干預靶點。

2.5circR經靶向關鍵分子通路干預OA

circR-ZSWIM6可通過抑制蛋白酶降解途徑增強核糖體蛋白S14的穩定性，敲低circR-ZSWIM6可導致核糖體蛋白S14表達下降，進而上調磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1的表達，激活AMPK信號通路促進能量代謝平衡，改善軟骨細胞能量代謝失衡；同時，敲低circR-ZSWIM6可能會抑制MMP13和ADAMTS5的表達，減輕ECM降解，從而延緩OA進程[20]。

circR-ARPC1B通過競爭性結合波形蛋白的泛素化位點，阻斷其通過蛋白酶體途徑的降解。在高膽固醇環境中，波形蛋白對維持軟骨細胞骨架完整性具有關鍵作用，上調circR-ARPC1B可顯著提升高膽固醇小鼠OA模型中的軟骨細胞活力并有效減少ECM降解，這為拮抗肥胖風險引起的繼發型OA提供了新的治療策略[21]。

機械負力誘導的ECM降解是OA的致病機制之一。在機械應激的OA模型中，circR-Strn3的表達水平顯著降低，而在circR-Strn3低表達的軟骨細胞中，II型膠原蛋白合成呈現上升趨勢；此外，下調circR-Strn3可減少其對 miR-9-5p 的競爭性吸附，導致后者表達增加，進而靶向抑制MMP13和ADAMTS5的表達，減少ECM降解[22]。這些發現提示，在異常機械應激風險引起的繼發型OA中，circR-Strn3可能通過調控miR-9-5p/MMP13/ADAMTS5信號通路發揮保護作用。

2.6IncR經信號通路干預OA

lncR是一類長度大于等于200個核苷酸的ncRNA分子，雖無編碼蛋白能力，但在OA中發揮關鍵調控作用。與circR相似，lncR通過“分子海綿\"作用，競爭性結合miR調控其下游反應鏈，參與OA進程。例如，上調lncR-SNHG7將競爭性結合miR-324-3p，解除 miR-324-3p 對雙特異性磷酸酶1的抑制作用并增加該酶的表達，而該酶是促分裂原活化的蛋白質激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信號通路的負向調控酶，上調lncR-SNHG7經miR-324-3p/MAPK信號通路減少軟骨細胞凋亡及減少炎癥反應，最終延緩OA進展23]。此外，lncR還可直接干預信號通路傳導，例如，上調lncR-SNHG1可直接激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制軟骨細胞自噬，顯著促進軟骨細胞活力并抵抗其凋亡，最終延緩OA進展[24]

2.7 IncR通過調控鐵死亡干預OA

鐵死亡作為一種非經典死亡途徑，其誘導的軟骨細胞損傷可加速OA進展。lncR-MEG3可通過上調miR-885- 5p ，顯著抑制鐵死亡關鍵調控因子—溶質載體家族7成員11及谷胱甘肽過氧化物酶4的表達，降低脂質過氧化物的累積水平，同時減弱軟骨細胞對鐵死亡的敏感性；上述保護效應可被lncR-MEG3敲低逆轉[25]。上述發現證實，上調IncR-MEG3可拮抗鐵死亡途徑引起的繼發型OA的軟骨破壞，阻止OA進程。

2.8 IncR通過調控MSC功能干預OA

lncR可通過雙向調控MSC功能參與OA的病理進程。lncR-LINC00665過表達可競爭性吸附miR-214- 3p 顯著抑制MSC增殖及軟骨分化功能，這種作用在miR214-3p過表達時被逆轉；而敲低lncR-LINC00665則可解除其對miR-214-3p的抑制作用，增強MSC增殖及軟骨分化功能，從而延緩OA進程2。此外，MSC對lncR存在雙向調控網絡，MSC來源的外泌體可通過遞送lncR-TUC339至巨噬細胞，促進巨噬細胞由促炎的M1型向抗炎的M2型極化，然后通過抑制炎癥反應、促進組織修復、增強軟骨細胞活性等途徑改善OA微環境，延緩OA進程[27]。

2.9 IncR通過調控DNA修復通路干預OA

非同源末端連接是修復DNA雙鏈斷裂的核心機制之一，研究發現，lncR-ZFHX2過表達可顯著提升非同源末端連接介導的DNA雙鏈斷裂修復效率，其機制是lncR-ZFHX2通過募集Kruppel樣轉錄因子4至端粒保護蛋白的啟動子區域，增強該蛋白的轉錄活性，進而調控DNA復制時序和DNA雙鏈斷裂修復的途徑選擇，維持端粒穩態；在生理性缺氧環境下，上調lncR-ZFHX2可有效修復軟骨細胞DNA損傷，維持ECM穩態，為拮抗生理性缺氧誘導的繼發型OA提供治療策略[28]。

綜上研究表明，ncRNA通過構建多層次調控網絡參與OA的病理進程，其作用機制主要包括miR靶向關鍵基因的翻譯抑制，調控下游信號通路；circR既可作為“分子海綿”競爭性吸附miR間接參與調控，又能直接調節蛋白功能；lncR兼具“分子海綿\"作用和直接通路干預能力。這些ncRNA通過協同調控軟骨細胞功能、炎癥因子、ECM代謝及MSC等關鍵環節參與OA發生發展，不僅直接調控OA病理機制，還具有拮抗OA風險因素的作用，其機制的概括圖見圖1。

3中藥通過ncRNA干預OA

3.1 中藥提取物經ncRNA干預OA

miR以基因翻譯抑制機制調控下游反應鏈的方式參與OA進程，研究發現，中藥可特異性調節miR表達，經其下游反應鏈干預OA。例如，穿心蓮內酯是中藥穿心蓮的提取物，研究發現，在體外人軟骨細胞OA模型中，穿心蓮內酯能特異性上調 miR-27-3p 的表達，而miR-27-3p可通過靶向作用于MMP13并抑制其翻譯，從而降低MMP13的表達水平，減少ECM降解[29]。由此可見，穿心蓮內酯可通過調控miR-27-3p/MMP13途徑抑制ECM降解，從而干預OA進程。

表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯是綠茶葉的提取物，研究發現，在體外人軟骨細胞OA模型中，表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯可通過下調miR-29b-3p的表達，解除 miR-29b-3p 對PTEN的翻譯抑制作用，從而上調PTEN的表達，降低MMP13、IL-6及Caspase-3的水平，抑制軟骨細胞凋亡、減輕炎癥反應并減少ECM降解[30]由此可見，表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯可通過調控miR-29b-3p/PTEN途徑抑制軟骨細胞凋亡和ECM降解，從而干預OA進程。

黃芩苷是一種從黃芩中提取的黃酮類化合物，研究發現，黃芩苷不僅可上調miR-766-3p表達，通過miR-766-3p對線粒體凋亡誘導因子1的mRNA翻譯抑制途徑減少線粒體凋亡誘導因子1蛋白的表達，從而減少軟骨細胞凋亡、抑制ECM降解并減輕炎癥反應[3；其還可在OA環境下通過下調miR-126的表達來抑制NF- σ_κB 信號通路激活，進而減輕IL-1β誘導的炎癥反應和軟骨細胞凋亡[32]。由此可見，黃芩苷可通過miR介導的多重機制發揮軟骨保護作用，干預OA進程。

芍藥苷是白芍的提取物，研究發現，芍藥苷可下調circ-PREX1，解除circ-PREX1對 miR-I40-3p 的競爭性吸附作用，降低Wnt5B的表達水平，從而抑制Wnt5B信號通路的激活[33]。由此可見，芍藥苷通過circ-PREX1/miR-140-3p/Wnt途徑減輕軟骨細胞調亡及炎癥反應，從而干預OA進程。

姜黃素是中藥姜黃的提取物，但其生物利用度低，在人體中的調控能力有限。研究發現，在人軟骨細胞OA模型中，經姜黃素預處理MSC分泌的含姜黃素的細胞外囊泡（簡稱“姜黃素囊泡\"）可上調miR-126-3p的表達，miR-126-3p通過翻譯抑制途徑，抑制PI3K/Akt/mTOR和MAPK等炎癥信號通路激活，減輕炎癥反應，干預OA進程[34]。

3.2 中藥復方及制劑經ncRNA干預OA

新風膠囊由薏苡仁、黃芪、蜈蚣、雷公藤組成，研究發現，在體外人軟骨細胞OA模型中，新風膠囊可顯著下調miR-23a-3p的表達水平，從而抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活，進而降低IL-1β、IL-6和TNF- ∝ 的表達[3]。由此可見，新風膠囊可通過調控miR-23a-3p/PI3K/Akt/mTOR信號通路，減輕炎癥反應，改善OA進程。

榮筋括痛方由牛膝、當歸、羌活、獨活、防風、甘草組成，研究發現，榮筋括痛方可下調IncR-GAS5的表達，解除其作為“分子海綿\"競爭性吸附miR-21的作用，從而增加miR-21特異性靶標組織金屬蛋白酶抑制因子3的表達，降低MMP3、MMP9、MMP13和ADAMTS5的表達，同時提升Ⅱ型膠原蛋白和聚集蛋白的表達，最終促進大鼠軟骨細胞OA模型中ECM的合成，減輕其降解[3。此外，榮筋拈痛方還可下調lncR-NEATI的表達，激活核轉錄因子紅系2相關因子2/抗氧化響應元件信號通路，以增加抗氧化蛋白血紅素加氧酶1及醌氧化還原酶1的表達，最終降低大鼠軟骨細胞OA模型中軟骨細胞氧化應激損傷引起的軟骨細胞凋亡及炎癥反應[3。這些研究結果表明，榮筋拈痛方可通過lncR介導的基質代謝調控和抗氧化應激雙重機制發揮抗OA作用。

蒼熙通痹膠囊由蒼術、川牛膝、獨活、草、雞血藤、威靈仙、桑寄生、骨碎補、川續斷組成。研究發現，蒼熙通痹膠囊以劑量依賴性方式上調circR-0008365的表達，該circR作為“分子海綿\"競爭性結合miR-1271，從而解除miR-1271對p38MAPK信號通路的抑制作用，最終減輕人軟骨細胞OA模型中ECM的降解[38]。這表明蒼熙通痹膠囊可通過circR-0008365/miR-1271/p38MAPK信號通路干預OA進程。

4結語與展望

基于ncRNA對OA蛋白調控、信號通路調控，中藥通過調控ncRNA參與OA治療：一方面，穿心蓮內酯、新風膠囊等通過調節miR的表達，形成“中藥-miR-下游反應鏈”，以減少基質水解酶表達、抑制炎癥因子分泌等途徑干預OA進程；另一方面，芍藥昔、榮筋拈痛方等通過影響circR和lncR，形成“中藥-lncR/circR-miR-下游反應鏈”，以促進軟骨細胞增殖，減少ECM降解等途徑干預OA進程。此外，姜黃素囊泡為中藥干預OA提供了思路，提示可以通過新型處理加工方式（如細胞工程化改造、外泌體載藥系統）對中藥成分進行功能化修飾，以突破傳統藥物存在的代謝過快、肝臟首關效應過快等難題。

雖然中藥為OA治療開辟了一條極具潛力的新途徑，然而，當前研究仍存在若干亟待解決的問題：（1部分ncRNA調控網絡的分子機制尚未完全闡明，特別是風險因素（如機械應力、代謝異常等）介導的OA中ncRNA調控特征的研究不足；（2）現有研究多基于體外細胞或動物模型，缺乏臨床前體內驗證；（3）中藥復方多組分-多靶點的協同調控機制解析不夠深人，且缺乏系統的臨床轉化數據。針對上述問題，后續研究建議運用現代篩選技術（如高通量測序、交聯免疫沉淀測序等）、基因編輯技術并結合多學科交叉研究，系統解析ncRNA調控網絡，探索新型干預策略（如MSC療法、靶向遞藥系統等）及其對OA風險因素的拮抗機制，發掘更多具有ncRNA調控潛力的中藥活性成分；同時，加速基礎研究成果轉化，對已鑒定的中藥候選物開展規范的臨床試驗驗證。

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