伴有嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的鑒別診斷

【摘要】目的探討甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中伴有嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征者的鑒別診斷要點(diǎn)。方法收集中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理科2019年11月至2024年12月的甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺標(biāo)本，包括甲狀腺嗜酸細(xì)胞腫瘤、橋本甲狀腺炎、甲狀腺髓樣癌及嗜酸細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌，分析這組疾病的細(xì)針穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征及總結(jié)鑒別診斷要點(diǎn)。結(jié)果共納入55例患者的56份標(biāo)本，其中甲狀腺嗜酸細(xì)胞腫瘤22例（術(shù)后病理學(xué)診斷21例為嗜酸細(xì)胞腺瘤、1例為嗜酸細(xì)胞癌），橋本甲狀腺炎17例，甲狀腺髓樣癌10例（11份標(biāo)本），嗜酸細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌6例。甲狀腺嗜酸細(xì)胞腫瘤嗜酸細(xì)胞局部形成多簇狀聚集或呈大片狀或小梁狀分布的趨勢，幾乎看不到相對正常的甲狀腺濾泡上皮及反應(yīng)性增生的淋巴組織，部分標(biāo)本出現(xiàn)毛細(xì)血管在細(xì)胞間穿越現(xiàn)象，部分病例的細(xì)胞蠟塊中腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)鑲嵌似的相互推擠式排列。橋本甲狀腺炎伴有數(shù)量不等的嗜酸細(xì)胞，較多反應(yīng)性增生的淋巴組織及生發(fā)中心片段，少數(shù)標(biāo)本有良性的甲狀腺濾泡上皮。甲狀腺髓樣癌的腫瘤細(xì)胞呈松散或失黏附的單個散在或小簇狀，細(xì)胞形態(tài)多樣，細(xì)胞核呈粉塵狀/胡椒鹽樣，亦可見小核仁及核內(nèi)包涵體，細(xì)胞蠟塊中的腫瘤細(xì)胞散在或呈巢團(tuán)狀分布。嗜酸細(xì)胞亞型的甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞量偏豐富，細(xì)胞呈單個散在、平鋪片狀或小簇狀，細(xì)胞胞漿豐富、嗜酸，核膜不規(guī)則，核漿比失調(diào)。結(jié)論細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查有助于鑒別伴有嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征的甲狀腺結(jié)節(jié)。嗜酸細(xì)胞呈大片或小梁狀排列提示為嗜酸細(xì)胞腫瘤，毛細(xì)血管在嗜酸細(xì)胞間出現(xiàn)穿越現(xiàn)象對嗜酸細(xì)胞腫瘤更具診斷價值。當(dāng)出現(xiàn)較多反應(yīng)性增生的淋巴組織時，需結(jié)合臨床血清學(xué)及影像學(xué)，判斷是否為橋本甲狀腺炎。腫瘤細(xì)胞失黏附及粉塵狀/胡椒鹽樣核提示為甲狀腺髓樣癌。嗜酸細(xì)胞的細(xì)胞核非典型性是甲狀腺乳頭狀癌鑒別要點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺結(jié)節(jié)；細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)；嗜酸細(xì)胞；診斷線索

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，2020年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)報告顯示，甲狀腺癌占全球癌癥發(fā)病率的第九位，引起了廣泛的社會關(guān)注［1］。甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)是目前公認(rèn)的術(shù)前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的最佳方法，臨床應(yīng)用廣泛［2］。通過該技術(shù)獲得的甲狀腺細(xì)胞學(xué)標(biāo)本是常見的臨床診斷標(biāo)本類型，其中部分為具有嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征的標(biāo)本［2］。此前，嗜酸細(xì)胞一直被錯誤地命名為Hürthle細(xì)胞長達(dá)124年，直到2022年WHO第5版甲狀腺腫瘤分類才正式廢棄了Hürthle這一錯誤術(shù)語［3-8］。在蘇木素-伊紅（hematoxylineosin，HE）染色中，嗜酸細(xì)胞胞漿豐富、紅染，嗜酸的胞漿是其特征表現(xiàn)；在巴氏染色中，嗜酸細(xì)胞豐富的胞漿則可被染成橙色、綠色或藍(lán)色［2，9］。嗜酸細(xì)胞可以出現(xiàn)在多種疾病狀態(tài)的甲狀腺組織中，包括橋本甲狀腺炎、Graves病、甲狀腺濾泡性腫瘤、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺乳頭狀癌、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或結(jié)節(jié)狀增生、甲狀腺疾病放射治療或綜合治療后等［9-12］。在這組疾病的診治過程中，把握嗜酸細(xì)胞形態(tài)的鑒別診斷要點(diǎn)對個體化方案的制定至關(guān)重要。本研究團(tuán)隊(duì)收集了56份伴有嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征的甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，疾病類型包括橋本甲狀腺炎、嗜酸細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌、嗜酸細(xì)胞腫瘤及甲狀腺髓樣癌，以嗜酸細(xì)胞為切入點(diǎn)，對比分析這4種疾病的臨床病理形態(tài)學(xué)特征及鑒別要點(diǎn)，以提高病理醫(yī)師對該類疾病的鑒別水平，減少誤診和漏診。

1對象與方法

1.1研究對象

收集我院病理科2019年11月至2024年12月的55例患者的56份甲狀腺細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行研究。標(biāo)本均通過超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活組織檢查獲得，伴有嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征。56例中甲狀腺嗜酸細(xì)胞腫瘤22例（術(shù)后病理學(xué)診斷21例為嗜酸細(xì)胞腺瘤、1例為嗜酸細(xì)胞癌），橋本甲狀腺炎17例，甲狀腺髓樣癌11例，嗜酸細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌6例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：中大附三醫(yī)倫Ⅱ2024-357-02），本研究為回顧性研究，經(jīng)審批豁免知情同意。

1.2超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺及活組織檢查

超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺操作步驟如下，使用23G或25G吸引活檢針進(jìn)行穿刺，針尖到達(dá)結(jié)節(jié)目標(biāo)位置時迅速抽吸。根據(jù)穿刺標(biāo)本滿意度情況進(jìn)行4～6次穿刺，并將抽取物立即全部轉(zhuǎn)移至25mL保存液中送活組織檢查［13］。送檢標(biāo)本均進(jìn)行非婦科液基細(xì)胞學(xué)巴氏染色制片及細(xì)胞蠟塊石蠟包埋切片HE染色制片。通過對比分析這些標(biāo)本中的液基細(xì)胞學(xué)形態(tài)特征（包括細(xì)胞量、排列方式、細(xì)胞多形性、細(xì)胞核的特征等）以及細(xì)胞蠟塊的形態(tài)特征（細(xì)胞量、排列方式、細(xì)胞核特征等），提煉這組疾病的鑒別診斷要點(diǎn)。

2結(jié)果

2.1一般資料

55例患者男18例、女37例，年齡47.5（16～74）歲，病灶發(fā)生在甲狀腺左、右側(cè)葉及峽部，分別為26例、29例和1例（其中1例有2個病灶）；結(jié)節(jié)大小范圍為17.3（4.1～76.0）mm；43例（77.2%）甲狀腺結(jié)節(jié)的美國放射學(xué)會甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)評估（AmericanCollegeofRadiologyThyroidImaging，ReportingandDataSystem，ACRTIRADS）評分≥4分，且在這4種疾病中占比均不少于50%。在22例甲狀腺嗜酸細(xì)胞腫瘤患者中，21例的結(jié)節(jié)最大直徑gt;10mm。在17例橋本甲狀腺炎患者中，13例同時伴有甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroidperoxidaseantibody，TPO-Ab）和（或）抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulinantibody，TG-Ab）水平升高，超聲影像學(xué)提示為彌漫性病變；10例患者的結(jié)節(jié)最大直徑≤10mm。在10例甲狀腺髓樣癌的患者中，6例血清降鈣素水平均有不同程度的升高，數(shù)值為43.5（6.7～585.0）pmol/L，1例血清降鈣素水平正常，3例術(shù)前沒有檢查血清降鈣素水平；2例行免疫組織化學(xué)檢查，顯示甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）陰性，降鈣素、突觸素（synaptophysin，Syn）及嗜鉻粒蛋白A（Chromogranin，CgA）陽性。見表1。

2.2病理形態(tài)學(xué)特征

2.2.1嗜酸細(xì)胞腫瘤的細(xì)胞病理形態(tài)學(xué)特征

在22例嗜酸細(xì)胞腫瘤標(biāo)本中，所有標(biāo)本均具有豐富的濾泡細(xì)胞，嗜酸細(xì)胞以小片狀、小簇狀或小巢狀分布為主，局部形成多簇狀聚集或呈大片狀或小梁狀分布的趨勢（幾乎看不到相對正常的甲狀腺濾泡細(xì)胞及反應(yīng)性增生的淋巴組織），在6例中出現(xiàn)了毛細(xì)血管在細(xì)胞間穿越的現(xiàn)象（即梭形的血管內(nèi)皮細(xì)胞混雜穿插在呈片分布的嗜酸細(xì)胞中），在細(xì)胞蠟塊中，細(xì)胞呈擁擠的巢團(tuán)或梁狀分布，且腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)鑲嵌似的相互推擠式排列；細(xì)胞體積偏大或大小不等，胞漿豐富、濃厚，嗜酸，核偏位，核膜欠規(guī)則，可見小核仁，核內(nèi)包涵體罕見。見圖1。

2.2.2橋本甲狀腺炎

17份橋本甲狀腺炎標(biāo)本均出現(xiàn)了或多或少的嗜酸細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞大小不等，胞漿豐富、濃厚，核偏位，核膜欠規(guī)則，可見小核仁，少數(shù)情況下可以觀察到核內(nèi)包涵體；背景為大量的反應(yīng)性增生的淋巴細(xì)胞及少量的生發(fā)中心片段樣結(jié)構(gòu)。所有標(biāo)本中部分淋巴細(xì)胞團(tuán)常伴有物理性擠壓變形，形態(tài)不清；在少數(shù)標(biāo)本中可以找到良性的甲狀腺濾泡上皮。4份標(biāo)本出現(xiàn)了顯著的反應(yīng)性增生淋巴組織，僅見極少的甲狀腺濾泡上皮。見圖2A～C。

2.2.3甲狀腺髓樣癌

11份髓樣癌的液基制片均顯示細(xì)胞量非常豐富，呈松散或失黏附的單個散在或小簇狀分布，大部分細(xì)胞胞漿豐富、濃厚，呈嗜酸，核偏位，個別標(biāo)本可見單個巨大核的腫瘤細(xì)胞，核仁明顯，核染色質(zhì)呈胡椒鹽樣或細(xì)顆粒狀，可見核內(nèi)包涵體。部分病例細(xì)胞蠟塊中可見腫瘤細(xì)胞散在或呈巢團(tuán)狀分布，散在的細(xì)胞形態(tài)與液基制片類似，顯示為單個體積巨大的胞漿嗜酸腫瘤細(xì)胞，部分標(biāo)本巢團(tuán)狀的腫瘤細(xì)胞排列呈現(xiàn)一定的極向。見圖3。

2.2.4嗜酸細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌

在6例嗜酸細(xì)胞亞型的甲狀腺乳頭狀癌的病例中，有5例細(xì)胞量尚豐富，有1例細(xì)胞量偏少。細(xì)胞呈單個散在、平鋪片狀或小簇狀，細(xì)胞胞漿豐富、嗜酸，核膜不規(guī)則，核淡染或核空，可見小核仁，核漿比失調(diào)，1個病例中出現(xiàn)了比較明顯的核內(nèi)包涵體。見圖2D～F。

3討論

甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中出現(xiàn)嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征的診斷十分具有挑戰(zhàn)性，且少見文獻(xiàn)報道，特別是國內(nèi)文獻(xiàn)甚少，目前病理醫(yī)師甚至包括細(xì)胞學(xué)病理專科醫(yī)師初學(xué)者普遍難以鑒別伴有嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征的甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)本。本研究通過分析與總結(jié)一組伴有嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征的甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的特點(diǎn)，旨在歸納總結(jié)鑒別診斷的思路和線索，提高病理醫(yī)師對該組疾病的辨別水平。

本組55例患者的發(fā)病年齡和部位均無特殊，女性患者多于男性，這與以往的統(tǒng)計(jì)結(jié)果類似［1，14］。甲狀腺髓樣癌患者超過半數(shù)的術(shù)前血清降鈣素水平升高，與以往的研究一致［15-16］。橋本甲狀腺炎患者的結(jié)節(jié)大小超過半數(shù)≤10mm，大部分甲狀腺嗜酸細(xì)胞腫瘤患者的結(jié)節(jié)gt;10mm。TIRADS評分≥4分者在這4種疾病中的占比均不少于50%，提示這組疾病在超聲影像學(xué)上顯示一定程度的惡性風(fēng)險，術(shù)前明確診斷有賴于細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。

嗜酸細(xì)胞腫瘤在2023年甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告系統(tǒng)（TheBethesdaSystemforReportingThyroidCytopathology，TBSRTC）分類中是一個獨(dú)立的診斷類型，主要形態(tài)特點(diǎn)為甲狀腺濾泡性腫瘤伴有明顯且豐富的細(xì)胞內(nèi)嗜酸顆粒，其本質(zhì)為大量的線粒體［6，9］。嗜酸細(xì)胞腺瘤與嗜酸細(xì)胞癌在2022年甲狀腺腫瘤WHO分類中的定義為由75%以上的嗜酸細(xì)胞組成的濾泡狀生長為主的腫瘤，缺乏甲狀腺乳頭狀癌的核特征和高級別形態(tài)特征（壞死和核分裂象≥5個/2mm2），往往具有獨(dú)特的基因分子改變。兩者的鑒別主要在于是否存在包膜及血管的侵犯，需要通過組織病理學(xué)檢查才能鑒別，在細(xì)胞病理學(xué)上不作區(qū)分，當(dāng)出現(xiàn)細(xì)胞異型性大、核仁明顯、三維細(xì)胞巢團(tuán)、富于血管等形態(tài)特征時，可能提示嗜酸細(xì)胞癌［7，17］。本研究中22例嗜酸細(xì)胞腫瘤的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本幾乎看不到相對正常的甲狀腺濾泡上皮及反應(yīng)性增生的淋巴組織，這點(diǎn)可以與橋本甲狀腺炎相鑒別；其余的觀察特點(diǎn)與以往的研究基本一致［6，9，18］。本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為嗜酸細(xì)胞呈小簇分布并局部聚集呈大片或小梁狀、毛細(xì)血管在上皮細(xì)胞間穿越及嗜酸細(xì)胞核的非典型性的程度是嗜酸細(xì)胞腫瘤最重要的形態(tài)鑒別要點(diǎn)。另外，不少研究報道嗜酸細(xì)胞腫瘤亦可出現(xiàn)核內(nèi)包涵體［6，9，18］，但這在本組嗜酸細(xì)胞腫瘤標(biāo)本中不明顯，不排除標(biāo)本數(shù)較少的原因。此外，本研究顯示，細(xì)胞蠟塊在嗜酸細(xì)胞腫瘤的診斷中起重要作用，部分標(biāo)本能觀察到腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀、濾泡樣或小梁狀，細(xì)胞之間呈現(xiàn)推擠的生長模式，這些特征往往更為支持嗜酸細(xì)胞腫瘤的診斷。另外，還需要注意嗜酸細(xì)胞腫瘤與甲狀旁腺來源病變的鑒別，可對細(xì)胞蠟塊加行免疫組織化學(xué)（如甲狀旁腺激素、CgA、Syn、TG、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1等）檢查以茲鑒別［7］。

橋本甲狀腺炎標(biāo)本的液基細(xì)胞學(xué)涂片可見大量反應(yīng)性增生的淋巴細(xì)胞及生發(fā)中心片段樣結(jié)構(gòu)，伴有或多或少的嗜酸細(xì)胞，由于淋巴細(xì)胞胞漿稀少，制片過程中容易出現(xiàn)物理性擠壓，這些特征與以往的研究一致［5，19-21］。當(dāng)淋巴組織非常稀少時，容易誤診為伴有嗜酸細(xì)胞增生的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。嗜酸細(xì)胞常出現(xiàn)核淡染、核膜不規(guī)則，核溝甚至是核內(nèi)包涵體等一系列類似甲狀腺乳頭狀癌核的特征，因此需要與甲狀腺乳頭狀癌相鑒別。當(dāng)出現(xiàn)大量的淋巴組織且細(xì)胞形態(tài)學(xué)非典型性時，也需要與淋巴瘤和胸腺瘤相鑒別，單純的細(xì)胞形態(tài)學(xué)容易漏診或診斷不足，因此往往需要輔以流式細(xì)胞學(xué)檢查［5，20，22］。多種類型的甲狀腺乳頭狀癌可以伴有嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征，包括Warthin樣，高細(xì)胞亞型及嗜酸細(xì)胞亞型［23-25］。在鑒別橋本甲狀腺炎與嗜酸細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌時，以往的報道主要關(guān)注細(xì)胞核的非典型性，包括核淡染，核膜不規(guī)則、核溝及核內(nèi)包涵體等的病變范圍和程度，本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，細(xì)胞核膜的極度不規(guī)則以及核漿比例失調(diào)可能高度提示為嗜酸細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌［25-26］。

甲狀腺髓樣癌是一種起源于甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞少見的惡性腫瘤，其惡性程度相對較高，預(yù)后較差，散發(fā)或與遺傳相關(guān)［27］。甲狀腺髓樣癌的細(xì)針穿刺細(xì)胞具有特定形態(tài)特征，如松散或失黏附的單個細(xì)胞與小簇狀的細(xì)胞相間分布，出現(xiàn)單個巨大的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞呈梭形、圓形、多角形或漿細(xì)胞樣，細(xì)胞胞漿豐富、嗜酸，可見胞漿甩尾征、明顯的核仁及核內(nèi)包涵體等，部分細(xì)胞核出現(xiàn)粉塵狀/胡椒鹽樣特征，約1/3～1/2可見淀粉樣物沉積，相對其他疾病容易被識別［15-16，27-28］。但甲狀腺髓樣癌細(xì)胞形態(tài)多樣，偶爾也會出現(xiàn)乳頭狀排列，核仁及核內(nèi)包涵體等容易與嗜酸細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌混淆，當(dāng)出現(xiàn)小梁狀或?yàn)V泡狀的排列時，也需要與嗜酸細(xì)胞腫瘤相鑒別，另外時常出現(xiàn)的單個散在的腫瘤細(xì)胞也會與未分化癌細(xì)胞存在形態(tài)上的重疊，導(dǎo)致術(shù)前診斷困難，細(xì)胞蠟塊可以通過免疫組織化學(xué)指標(biāo)（如甲狀腺來源的標(biāo)志物、神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)、降鈣素等）幫助術(shù)前明確診斷［13，29-30］。本研究結(jié)果提示關(guān)注腫瘤細(xì)胞的失黏附特征、單個巨大核深染的腫瘤細(xì)胞及粉塵狀/胡椒鹽樣的核特征可能更有助于鑒別甲狀腺髓樣癌，本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為不需要過分強(qiáng)調(diào)識別淀粉樣物，因其主觀性較強(qiáng)且容易與濃厚的膠質(zhì)混淆。

綜上所述，通過分析4種甲狀腺疾病的細(xì)胞學(xué)形態(tài)學(xué)特征，總結(jié)伴有嗜酸細(xì)胞形態(tài)特征的甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的鑒別診斷要點(diǎn)：嗜酸細(xì)胞呈大片或小梁狀排列提示為嗜酸細(xì)胞腫瘤，毛細(xì)血管在嗜酸細(xì)胞間穿越現(xiàn)象對甲狀腺嗜酸細(xì)胞腫瘤更具診斷價值。當(dāng)出現(xiàn)較多反應(yīng)性增生的淋巴組織時，需結(jié)合臨床血清學(xué)及影像學(xué)檢查判斷是否為橋本甲狀腺炎，同時也需要注意嗜酸細(xì)胞核的非典型性、淋巴細(xì)胞的非典型性，注意與甲狀腺乳頭狀癌及淋巴瘤等疾病的鑒別。腫瘤細(xì)胞失黏附及粉塵狀/胡椒鹽樣核提示為甲狀腺髓樣癌。嗜酸細(xì)胞核的非典型性是嗜酸細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌鑒別要點(diǎn)。本研究部分病種的標(biāo)本數(shù)偏少，更細(xì)致、精確、客觀的總結(jié)有賴于后續(xù)收集更多的標(biāo)本進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。

利益沖突聲明：本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

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（責(zé)任編輯：洪悅民）