依洛尤單抗如何守護(hù)心血管健康？

心血管疾病一直是全球范圍內(nèi)常見且致命的健康問題之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，心血管疾病每年導(dǎo)致約1790萬人死亡，占全球總死亡人數(shù)的 31% 。這一數(shù)字令人震驚，并且隨著生活方式的變化、人口老齡化程度的加深及慢性病蔓延，心血管疾病負(fù)擔(dān)不斷加重。高膽固醇血癥，特別是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高，是導(dǎo)致心血管疾病主要危險因素之一。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對心血管疾病發(fā)病機(jī)制研究的深入，降脂治療已成為降低心血管風(fēng)險的重要手段。常規(guī)降脂藥物(如他汀類藥物)已經(jīng)在臨床廣泛使用，幫助眾多患者控制膽固醇水平。然而，盡管他汀類藥物在降低 LDL-C 方面具有良好效果，但部分患者對他汀類藥物耐受性差，或在使用過程中出現(xiàn)副作用。于是，新的降脂藥物應(yīng)運而生。近年來，作為一種新型降脂藥物，PCSK9抑制劑受到廣泛關(guān)注，其中依洛尤單抗就是一款經(jīng)過臨床驗證的藥物，已被證明在降膽固醇方面具有顯著效果，能有效減少心血管事件。

心血管疾病的發(fā)病機(jī)制與危害

心血管疾病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，主要與動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)等相關(guān)。動脈粥樣硬化的發(fā)生通常始于血管內(nèi)皮損傷，常見損傷因素包括高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙等，這些因素會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)LDL-C在血管壁沉積，形成脂質(zhì)條紋和粥樣斑塊。隨著病情進(jìn)展，斑塊會增大并使血管腔變窄，限制血液流動，甚至完全阻塞血管。炎癥反應(yīng)也在心血管疾病中發(fā)揮重要作用，動脈粥樣硬化斑塊形成過程伴隨著局部炎癥加劇，免疫細(xì)胞聚集使斑塊不穩(wěn)定，容易破裂，導(dǎo)致血栓形成。這種血栓會引起心臟或大腦供血中斷，從而引發(fā)心臟病發(fā)作或中風(fēng)。心血管疾病臨床表現(xiàn)多種多樣，常見癥狀包括胸痛、心力衰竭、暈厥或頭暈及中風(fēng)，這些癥狀會進(jìn)一步加重病情并增加患者健康負(fù)擔(dān)。因此，早期預(yù)防和有效治療對于降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率具有重要意義。

常見降脂藥物的功效與不足

降脂治療是減小心血管疾病風(fēng)險的重要手段，常規(guī)降脂藥物主要包括他汀類藥物、貝特類藥物、膽汁酸螯合劑、煙酸類藥物等。雖然這些藥物在臨床上得到了廣泛應(yīng)用并取得了一定效果，但它們也存在一些局限性。

他汀類藥物：通過抑制肝臟中HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成，從而有效降低LDL-C水平，廣泛用于高膽固醇血癥患者。然而，他汀類藥物并非對所有患者都有效，部分患者可能因個體差異而產(chǎn)生不良反應(yīng)，如肌肉疼痛、肝功能損害等，效果仍然有限。

貝特類藥物：主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體，促進(jìn)脂肪酸氧化，降低甘油三酯水平，并稍微提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。貝特類藥物特別適用于甘油三酯升高患者。然而，貝特類藥物也有一定局限性，如可能引起肝臟不良反應(yīng)，長期使用可能增加肌肉損傷風(fēng)險，并且對降低LDL-C效果有限。

膽汁酸螯合劑：通過結(jié)合膽汁酸，促進(jìn)其排泄，從而間接減少膽固醇合成。此類藥物主要用于治療膽固醇較高的患者，尤其是對于他汀類藥物耐受性差的患者。然而，這類藥物副作用較多，如便秘、腹脹、腹痛等，并且藥物起效較慢，患者依從性不佳。

煙酸類藥物：煙酸可通過抑制肝臟合成脂肪酸，顯著降低甘油三酯水平，并稍微提高HDL-C水平。盡管煙酸類藥物在改善血脂方面具有一定效果，但其副作用較為明顯，如肝功能損害、糖尿病加重等，限制其廣泛應(yīng)用。

依洛尤單抗的藥物功效與適應(yīng)證

依洛尤單抗是一種單克隆抗體藥物，主要用于免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療。它在靜脈注射后迅速進(jìn)入血液循環(huán)，經(jīng)肝臟代謝后通過免疫系統(tǒng)清除。依洛尤單抗具有較長半衰期，因此藥效能維持較長時間，減少給藥頻次。然而，它的消除速率與患者免疫系統(tǒng)狀態(tài)密切相關(guān)，免疫功能低下患者可能需調(diào)整劑量。依洛尤單抗通常以靜脈注射形式給藥，應(yīng)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)由專業(yè)人員操作。藥物通過靜脈滴注方式，確保能在體內(nèi)與靶抗原結(jié)合，發(fā)揮治療效果。此給藥途徑的優(yōu)勢在于能確保藥物持續(xù)釋放和較為穩(wěn)定的血藥濃度，最大化治療效果。

適應(yīng)證方面，依洛尤單抗適用于以下3種情況：① 已有動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人患者，聯(lián)合或單獨使用以降低心肌梗死、卒中及冠脈血運重建風(fēng)險； ② 原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性高膽固醇血癥)和混合型血脂異常，聯(lián)合他汀類藥物或其他降脂療法治療，或在他汀類藥物不耐受時單獨使用； ③ 純合子型家族性高膽固醇血癥患者，與飲食療法及其他降脂治療合用，進(jìn)一步降低LDL-C水平。

依洛尤單抗治療心血管疾病的作用機(jī)制

（一)靶向抑制PCSK9，減少低密度脂蛋白(LDL)受體降解

PCSK9是肝臟中合成的一種蛋白，它通過與LDL受體結(jié)合，促進(jìn)受體降解，從而減少LDL受體數(shù)量。LDL受體位于肝細(xì)胞表面，負(fù)責(zé)將LDL-C從血液中清除并引導(dǎo)其代謝。如果PCSK9活性過高，會導(dǎo)致LDL受體數(shù)量減少，進(jìn)而使肝臟清除LDL-C能力減弱，從而引起血液中LDL-C水平升高，這是動脈粥樣硬化的一個重要危險因素。依洛尤單抗通過特異性靶向肝臟中PCSK9基因mRNA，抑制其合成。依洛尤單抗通過小干擾RNA技術(shù)，阻止PCSK9生成，進(jìn)而減少其與LDL受體結(jié)合，從而保護(hù)LDL受體不被降解。這一機(jī)制直接導(dǎo)致肝臟內(nèi)LDL受體增多，使更多LDL-C被清除出血液，最終顯著降低血液中LDL-C濃度。這種作用機(jī)制是依洛尤單抗治療心血管疾病的核心，也是其降脂效果持續(xù)且有效的原因。

（二）強(qiáng)化肝臟對LDL-C清除作用

肝臟是LDL-C代謝的主要器官，LDL受體在肝臟細(xì)胞表面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。LDL受體通過與血液中LDL-C結(jié)合，將其帶入肝臟代謝并清除。當(dāng)PCSK9水平過高時，PCSK9與LDL受體結(jié)合并促進(jìn)其降解，導(dǎo)致LDL受體數(shù)量減少，從而使肝臟無法有效清除LDL-C，導(dǎo)致血液中LDL-C水平上升。依洛尤單抗通過抑制PCSK9合成，能顯著增加肝臟內(nèi)LDL受體數(shù)量。更多LDL受體意味著肝臟能更高效清除血液中LDL-C，降低血脂水平。此外，依洛尤單抗對LDL受體保護(hù)作用還表現(xiàn)在增強(qiáng)受體親和力，這使受體在與LDL-C結(jié)合時更加有效，從而提高LDL-C清除效率。通過這種機(jī)制，依洛尤單抗能通過優(yōu)化LDL-C代謝，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。

(三)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝途徑，減少脂質(zhì)積累

PCSK9在肝臟中的作用不僅僅局限于LDL受體調(diào)節(jié)，它還參與肝臟脂質(zhì)代謝多個途徑。PCSK9能影響脂肪酸合成、膽固醇合成及脂蛋白的代謝等過程。研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9通過與膽固醇合成途徑中某些關(guān)鍵酶相互作用，間接調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)膽固醇水平。依洛尤單抗通過抑制PCSK9合成，打破這一代謝平衡，減少肝臟內(nèi)膽固醇和脂質(zhì)合成，減緩動脈內(nèi)脂質(zhì)沉積過程，降低動脈壁炎癥反應(yīng)和斑塊形成風(fēng)險。更重要的是，依洛尤單抗可改善肝臟脂質(zhì)代謝環(huán)境，使肝臟更加健康，促進(jìn)膽固醇平衡，避免因脂質(zhì)過度積累而引發(fā)代謝性疾病。

（四)影響脂蛋白代謝，改善血管內(nèi)環(huán)境

依洛尤單抗對血脂代謝影響不僅限于LDL-C降低，它還可能通過改善脂蛋白代謝，間接保護(hù)血管健康。血管健康是心血管疾病預(yù)防的一個重要因素。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞功能正常是維持血管彈性和血流穩(wěn)定的關(guān)鍵。長期LDL-C升高會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)，增加斑塊破裂和血栓形成風(fēng)險。依洛尤單抗通過降低LDL-C水平，可能減少動脈硬化斑塊形成，減緩斑塊穩(wěn)定性下降的進(jìn)程，同時改善血管內(nèi)皮功能。盡管依洛尤單抗主要作用是降低LDL-C，但它在改善血管健康和調(diào)節(jié)血管內(nèi)環(huán)境方面也發(fā)揮潛在作用，這一機(jī)制使其在預(yù)防心血管疾病方面具有重要意義。

結(jié)語

綜上所述，作為一款新一代PCSK9抑制劑，依洛尤單抗在降脂治療領(lǐng)域展現(xiàn)顯著效果，特別是在降低LDL-C水平和減少心血管事件方面具有巨大潛力。通過靶向抑制PCSK9，依洛尤單抗不僅可以提高LDL受體數(shù)量和功能，增強(qiáng)肝臟對LDL-C的清除作用，還可以改善血脂代謝和血管內(nèi)環(huán)境，從而減緩動脈粥樣硬化進(jìn)程，降低心血管疾病風(fēng)險。此外，依洛尤單抗在減少炎癥反應(yīng)、優(yōu)化血管健康等方面的潛在作用，也為心血管疾病預(yù)防和治療開辟了新方向。隨著臨床研究的深入，依洛尤單抗無疑將在未來成為心血管疾病治療核心藥物之一，幫助患者有效降低心血管風(fēng)險，提升生活質(zhì)量。然而，盡管依洛尤單抗具有較為顯著的治療效果，其使用仍需根據(jù)患者個體情況進(jìn)行個性化管理，尤其是對于高風(fēng)險群體的篩選與長期監(jiān)測。因此，依洛尤單抗在臨床應(yīng)用中的推廣和普及仍需要更多臨床實踐與證據(jù)支持，以確保治療效益的最大化。總體而言，作為一種先進(jìn)降脂藥物，依洛尤單抗將為未來心血管疾病治療帶來革命性突破，幫助更多患者遠(yuǎn)離心血管疾病的威脅。

編輯：張宇