中性粒細胞/淋巴細胞比值與妊娠早期妊娠劇吐程度的相關性分析

Doi：10.3969/j.issn.1673—5293.2025.08.012

[中圖分類號]R173

[文獻標識碼]A [文章編號]1673—5293（2025）08-0076-08

Correlations of different neutrophil/lymphocyte ratios with degreesofhyperemesisgravidaruminearlypregnancy

YANG Yumei1，ZHULihua2，CHENLinlin2，CHENXiangnan2，YE Wenfeng1，2

DepartmentofGynecologyandObstetrics，Shanghai PudongNewArea People'sHospital，Shanghai2O1299，Chin

2.TheThirdAffiliatedHospitalof Soochow University，JiangsuChangzhou 2l5oo6，China）

[Abstract]ObjectiveToexplorecorrelationbetween neutrophil/lymphocyteratio（NLR）anddegreeof hyperemesis gravidarum （HG）inthefirsttrimesterof pregnancy.Methods Atotalof158earlypregnant women withHGwhoadmited toourhospital fromJanuary 2O21 to December 2023 were selectedasstudysubjects.According to score inpregnancy-uniquequantificationof emesis and nausea（PUQE），the pregnant women were divided into mild HG group （ Δ_n=62 ），moderate HG group （ n=42 ）and severe HG group （ Δ_?n=54 ）.The clinical data of the pregnant women were compared among the three groups.Subgroup analysis of association between NLR level and risk of severe HG was performed by dividing NLR levels into quartile arrays （ ΔQ₁-Q₄ ）from low to highiorder.Ageneralizedlinear mixed modelwasconstructed toanalyzecorelationbetweenNLRandsevere HG.UsingNLR asacontinuous variable，thecorelationbetweeNLRandHGseveritywasanalyzedbyrestrictedcubicsplineregressionResults Thereweresignificantdiferences inserumlevelsofinterleukin-6（IL-6），actatedehydrogenase（LDH），alanineaminotrasase （ALT），aspartate aminotransferase（AST），C-reactive protein（CRP），LRand platelet/lymphocyte ratio（PLR）among theearly pregnant women with different HG levels （F=2.140，2.311，2.234，2.369，3.264，2.167 and 2.248 respectively， Plt;0.05 ） β -human chorionic gonadotropin （ β -hCG）of the pregnant women in the severe HG group was significantly higher than those in the mild HG groupandthe moderateHGgroup，whilethe serum levelof progesterone（P）wassignificantlylower thanthose inthe mild HG group and the moderate HG group （ F=2.485 and 2.072 respectively，both Plt;0.05） .Subgroup analysis of association between NLRlevelandriskof severe HG showed thatNLRlevelwas more significantlyasociated withsevereHG in these pregnant women with IL -6?4.95pg/mL compared with HG patients with IL-6lt;4.95pg/mL （ P_interaction=0.031） .The generalized linear mixed model showed that after adjusting such indexes asIL-6，LDH，CRP， β -hCGandP，comparedwith NLR lt;2.88 ，the ORs of NLR in ranges of 2.88-3.15，3.15-3.42 and 1?3.42 for severe HG were 2.368（ 95%CI ：1.269-3.558），2.480（ 95%CI ：1.933-2.847） and 2.751 （95%CI：2.163-3.425） respectively.The restricted cubic spline regresson analysis showed that the level of NLR was significantly correlated with the severity of HG （ Plt;0.001? .Conclusions The higher the levelof NLR，thehigher the degree ofHG in earlypregnancy.Afteradjustingforconfounding factors，NLR levels are stillsignificantlycorrelated withrisk of severe HG. [Key words] neutrophil-to-lymphocyte ratio;early pregnancy;hyperemesis gravidarum;correlation

妊娠劇吐（hyperemesisgravidarum，HG）其癥狀表現為惡心、嘔吐，嚴重情況下甚至導致患者引發肝功能異常、出現脫水、電解質紊亂、體重減輕過多等嚴重情況[1-2]。重度HG患者由于長期進食不足，可能消耗體內脂肪，造成丙酮聚積，進一步引發代謝性酸中毒，且蛋白質、脂肪和能量攝入不足不僅會影響孕婦自身的健康，還會對胎兒的生長發育產生負面影響，增加胎兒畸形風險[3]。目前，HG發生機制尚未被完全明確，但近年有研究表明[4-5]，免疫失衡、炎癥指標的變化可能與HG發病有著密切的關系。中性粒細胞和淋巴細胞均是免疫系統中的重要角色，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-tolymphocyteratio，NLR）是一種可及時反映全身炎癥情況的重要指標，其水平的變化可能反映了孕婦免疫狀態的變化，與妊娠早期妊娠劇吐程度存在關聯[6-7]。既往研究證實[8]，炎癥標記物C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、腫瘤壞死因子 α （tumornecrosisfactor- α TNF-α ）、白細胞介素6（interleukin6，IL-6）與HG的發生發展存在密切聯系，可用于HG發病的預測。目前關于HG程度的相關研究鮮見報道，基于此，本研究旨在收集HG患者臨床資料，探討NLR與HG程度的相關性，為重度HG高危人群的防控提供依據。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2021年1月至2023年12月期間上海市浦東新區人民醫院收治的HG患者158例為研究對象。

1.2納排標準

納入標準： ① 臨床確診為HG者[9]； ② 自然受孕； ③ 臨床資料完整； ④ 溝通理解能力正常者； ⑤ 患者簽署知情同意書。排除標準： ① 心肝腎嚴重障礙者； ② 合并惡性腫瘤者； ③ 先兆流產者； ④ 合并嚴重精神疾病者。本研究通過本院倫理審查。

1.3研究方法

1.3.1臨床資料收集

收集患者臨床資料，包括年齡、孕前體質量指數（bodymassindex，BMI）、分娩史、糖尿病家族史、口服避孕藥史、孕前吸煙史、孕前飲酒史、妊娠早期工作、多囊卵巢綜合征。

人院次日清晨檢測患者收縮壓（systolicbloodpressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、心率，采集靜脈血標本，檢測實驗室指標甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensitylipoprotein-cholesterol，HDL-C）、白細胞介素6（interleukin6，IL-6）、乳酸脫氫酶（lactatedehy-drogenase，LDH）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血肌酐（serumcreatinine，Scr）、丙氨酸氨基轉移酶（alanineaminotransferase，ALT）天冬氨酸氨基轉移酶（aspartatetransaminase，AST）、胱抑素C（cys-tatinc，Cys-C）、C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白細胞計數（whitebloodcell，WBC）、NLR、血小板-淋巴細胞比值（platelet-lymphocyteratio，PLR） _，β 人絨毛膜促性腺激素（ β -human chorionicgonadotropin， β -hCG）、孕酮（progesterone，P）水平。

1.3.2HG程度標準

采用改進版惡心嘔吐妊娠專用量化指數（preg nancy-unique quantification of emesis and nausea， PUQE）[10]評估HG的標準： gt;4 分可診斷為 HG 。 PUQE評分 ?6 分定義為輕度 HG，7～12 分為中度 HG， ?13 分為重度 HG 。根據PUQE評分結果將158例HG患者分為輕度組 Δ_n=62 ）、中度組（ ）和重度組 （n=54） ）。

1.4統計學分析

數據分析采用SPSS22.0軟件。服從正態分布的計量資料以均數 ± 標準差 的形式表示，兩組間比較采用獨立樣本 χ_t 檢驗，三組間比較采用方差檢驗；計數資料以率 （%） 的形式表示，組間比較采用χ² 檢驗。構建廣義線性混合模型判斷NLR與重度HG之間的關系，通過 E 值法對研究結果進行敏感性分析，使用NLR作為連續變量，應用限制性三次樣條回歸法分析NLR與重度HG的關系。以 Plt; 0.05表示差異具備統計學意義。

2結果

2.1不同HG組患者臨床資料比較

在158例HG患者中，年齡 22～31 歲，平均（27.82±2.24） 歲，孕周 6～10 周，平均 （8.25±1.23） 周，其中首胎106例，二胎52例。不同HG程度的患者在IL-6、LDH、AST、ALT、CRP、NLR、PLR水平方面的差異顯著 ι_{[F=2.140，2.311，2.234，2.369，} 3.264、2.167、2.248， Plt;0.05 ，重度組HG患者β-hCG 水平明顯高于輕度組和重度組患者，P水平明顯低于輕度組和重度組患者（ F=2.485 和2.072，Plt;0.05） ，見表1。

表1三組HG患者臨床資料比較 1 Table1Comparison of clinical data of the early pregnant women with HG among the three severity groups

（續上表）

2.2不同NLR比值的HG患者臨床資料比較

將研究對象按NLR水平從低到高分為四分位數組（ ΔQ₁～Q₄ ），對四組患者基線資料進行對比發現，各組患者IL-6、LDH、CRP、 β -hCG、P水平及HG程度占比差異具有統計學意義（ ，隨著NLR水平的升高，IL-6、LDH、CRP、 β -hCG水平及重度HG患者人數逐漸升高，P水平逐漸降低，見表2。

表2不同NLR比值的HG患者臨床資料比較 x±s，n（%）_-^-

Table2Comparison of clinical data among HG patients with different NLR ratios

（續上表）

2.3NLR比值與重度HG相關性

以重度HG發生為因變量擬合廣義線性混合效應模型，參數估計基于懲罰準似然（penalisedquasi-likelihood，PQL）函數通過迭代加權最小二乘法（iteratedweightedleastsquares，IWLS）求得。結果顯示（模型1），與 NLRlt;2.88 比較， 2.88～3.15 、3.15～3.42、?3.42 NLR發生重度HG的風險分別為1.078、1.117、1.585，NLR水平較高時重度風險更大，調整年齡與BMI后不同NLR水平與重度HG存在統計學關聯（模型2）。進一步調整IL-6、LDH、CRP ?β? -hCG、P指標之后（模型 3），2.88～3.15，3.15～ 3.42，?3.42 NLR發生重度HG的風險分別是參照組的 2.368，2.480，2.751 倍，兩組差異均有統計學意義 （Plt;0.05） ，見表3。

Table 3Generalized mixed effect model of association between NLR level and severe HG

注：模型1為單因素模型;模型2調整年齡、BMI;模型3調整年齡、BMI、IL-6、LDH、CRP、β-hCG、P。

2.4分組分析

不同IL-6、LDH、CRP、 β -hCG、P水平亞分組中，NLR水平與重度HG的相關性穩定存在，且亞組間不存在交互作用 （P_☉gt;0.05） ，見表4。

表3NLR水平與重度HG的廣義混合效應模型

表4NLR水平與重度HG相關性的亞組分析

Table4Subgroup analysis of correlations between different NLR levels and severe HG

2.5敏感性分析

E值法敏感性分析結果顯示，在研究對象中結局發生率 gt;15% RR=1.81，E 值 =RR+sqrt[RR ×（RR-1）]=3.021，95%CI 下限為1.58。

2.6NLR 比值與重度HG風險關聯強度的劑量-反應關系

使用限制性三次樣條分析NLR水平與重度HG風險之間的非線性關聯，結果表明NLR水平與重度HG明顯相關（ Plt;0.001） 。在 NLR=3.11 時，曲線的風險比值最大，見圖1。

圖1NLR水平與重度HG的限制性三次樣條回歸 Fig.1Restricted cubic spline regression analysis of association between NLR level and severeHG

3討論

3.1NLR與妊娠劇吐

惡心嘔吐為妊娠早期常見反應， 70%～80% 的孕婦在妊娠早期由于體內多種激素水平變化都會出現胃部不適、食欲下降等癥狀[11]。多數孕婦在妊娠4個月左右可以緩解或消失，但少部分HG孕婦惡心嘔吐癥狀頻繁，長期影響食物、營養攝入，對身體健康造成嚴重影響，更甚者可引發酸中毒、肝功能衰竭等致死性并發癥[12]。及時明確妊娠劇吐患者病情，積極開展相關治療，對保障母嬰安全至關重要。盡管醫學界已經對妊娠早期妊娠劇吐程度進行了大量的研究，但其發病機制仍不完全清楚，有研究表示[13-14]，HG的發生發展與機體免疫、炎癥反應關系密切。目前關于HG的研究多側重于HG的發生與否，關于HG程度與NKR水平關系的研究較少，因此探究并明確HG患者NLR水平與HG程度的關系具有重要意義。

3.2不同嚴重程度HG患者臨床表現

本研究158例HG患者中，輕度HG62例，中度HG42例，重度HG54例，比較三組患者臨床資料發現，與輕度、中度HG患者相比，重度HG患者IL-6、LDH、AST、ALT、CRP、NLR、PLR水平較高，分析其原因可能是重度HG患者出現癥狀時，可能會引發機體炎癥反應，這種炎癥反應可能由嘔吐導致的組織損傷、營養不良、電解質失衡等多種因素觸發。隨著炎癥反應的加劇，IL-6、CRP、NLR、PLR等炎癥相關因子水平的升高，而患者體內劇烈的炎癥反應可打破體內免疫平衡，引發嚴重代謝紊亂和器官功能受損[15]。此外，妊娠期間機體對蛋白質需求升高，但重度HG患者攝食量不足，內甾體激素水平升高，進而導致肝臟代謝負荷增加，損傷患者肝功能，血清 AST、ALT水平升高[16-17]。 β -hCG是一種由胎盤滋養層細胞分泌的糖蛋白，其水平變化與惡心嘔吐癥狀密切。卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素P，具有保護女性子宮內膜、保障胎兒早期生長及發育的作用。既往研究表明[18]， β -hCG及P水平的變化可刺激胃腸道蠕動減緩，進而造成胃排空延遲及食物在胃腸道內的滯留時間延長，這種情況容易誘發患者的消化不良癥狀，從而進一步加重HG的表現。

3.3NLR與HG程度的相關性

NLR越高，表明炎癥激活因子與炎癥調節因子之間的平衡失衡狀態越明顯，炎癥越嚴重[19]。有研究表明[20]，NLR水平與糖尿病、炎癥性疾病和多種惡行腫瘤疾病有關，提示NLR可被作為炎癥參數用于臨床婦產科工作。Yildirim等5研究分析了炎癥指標與HG程度的關系，檢測并收集了83例HG患者NLR水平，比較不同HG程度患者臨床資料發現，NLR水平較高的患者惡心嘔吐癥狀更嚴重，HG程度更高，與本研究結果相似。本研究結果顯示，NLR水平的升高，IL-6、LDH、CRP、 β -hCG水平及重度HG患者人數逐漸升高，P水平逐漸降低。本研究采用2.88、3.15、3.42為分界點劃分研究對象，發現NLR水平與重度HG風險存在獨立相關性，且相比 IL-6lt;4. 95pg/mL 的HG患者 IL-6? 4.95pg/mL 的HG患者的NLR水平與重度HG風險的相關性更明顯。在觀察性研究中，未匯集到的混雜因素往往會對結果產生影響， E 值為風險比量度上最小的關聯強度，即需要多達的混雜因素才能使得到的結果無效。在本研究中 E 值為3.021，95%CI 的下限為1.58，表示未匯集到的混在因素RR值需達到1.58，才可解釋本研究結果。本研究使用限制性三次樣條結果表明NLR水平與重度HG呈明顯的相關性。

綜上所述，重度HG患者NLR水平顯著高于輕度、中度HG患者，調整混雜因素后，NLR水平與重度HG患病風險仍顯著相關。本研究存在一定的局限性，納入的樣本數據來自同一醫療中心，且研究對象數量有限，存在一定偏倚，未來還需要擴大樣本量進一步研究。

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