妊娠期高血壓疾病患者血清纖維膠凝蛋白3和 免疫補(bǔ)體表達(dá)水平與預(yù)后的相關(guān)性研究

[摘要]目的探討妊娠期高血壓疾病患者血清纖維膠凝蛋白3（ficolin-3）與免疫補(bǔ)體表達(dá)水平及其對妊娠結(jié)局的影響，為臨床治療和病情監(jiān)測提供參考依據(jù)。方法選擇2019年1月至2023年1月在我院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢的517例孕婦作為研究對象，根據(jù)妊娠期間是否發(fā)生妊娠期高血壓疾病，分為妊娠期高血壓組（ Φ_n=94Φ_? ，子癇前期組（ Ω_?n=38Ω ，以及無妊娠期高血壓疾病組（對照組） Φ_n=385 ）;妊娠期高血壓疾病孕產(chǎn)婦依據(jù)妊娠結(jié)局分為不良妊娠結(jié)局組和正常妊娠結(jié)局組。測定并比較各組血清 ficolin-3與免疫補(bǔ)體（C3、C4）表達(dá)水平。采用Pearson相關(guān)性分析血清ficolin-3與補(bǔ)體C3、C4表達(dá)之間的相關(guān)性；采用 Spearman相關(guān)性分析上述指標(biāo)與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性；通過受試者工作特征（ROC）曲線分析血清ficolin-3對不良妊娠結(jié)局的診斷價值。結(jié)果子癇前期組分娩孕周小于妊娠期高血壓組及對照組 （F 值為 33.565，Plt;0.001? ，且分娩前平均動脈壓高于妊娠期高血壓組及對照組（ F 值為 478.620，Plt;0.001） ；子癇前期組ficolin-3水平顯著高于妊娠期高血壓組及對照組，且妊娠期高血壓組顯著高于對照組（ ??F_Ω 值為 55.171，Plt;0.05） ;子癇前期組補(bǔ)體（C3、C4）表達(dá)水平也顯著高于妊娠期高血壓組及對照組，且妊娠期高血壓組顯著高于對照組（ F 值分別為160.568、333.316，均 Plt;0.05 ）。妊娠期高血壓疾病孕產(chǎn)婦中：Pearson相關(guān)性分析顯示，血清ficolin-3與補(bǔ)體C3、C4均呈正相關(guān)性 Ω_Φ，r=0.598，0.524，Plt;0.05） ；正常妊娠結(jié)局組產(chǎn)婦的血清ficolin-3，補(bǔ)體（C3、C4）表達(dá)水平均低于不良妊娠結(jié)局產(chǎn)婦 （t 值分別為 8.350，8.226，14.103，Plt;0.05 ）;Spearman相關(guān)性分析顯示，血清ficolin-3表達(dá)水平與新生兒不良妊娠結(jié)局呈正相關(guān)性 （r=0.538，Plt;0.05） ;ROC曲線分析結(jié)果顯示血清ficolin-3以 12.65μg/mL 為截斷值時，診斷不良結(jié)局的靈敏度為82.14% ，特異度為 73.68% ，ROC曲線下面積為 0.816（95%CI：0.768～0.864） 。結(jié)論妊娠期高血壓疾病患者血清ficolin-3、免疫補(bǔ)體C3、C4與不良妊娠結(jié)局存在密切關(guān)系，可作為預(yù)測不良妊娠結(jié)局發(fā)生的潛在標(biāo)志物。

Doi：10.3969/j.issn.1673—5293.2025.08.008 [中圖分類號]R173 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]1673—5293（2025）08-0049-05

Correlations between expression levels of ficolin-3 and immune complements in serum of patients with hypertensuve disorder complicating pregnancy and prognosis of the disease

ZHAO Cong，ZHU Zhimin，ZHAO Fang，SONG Yangyang，WANG Tingting，YANG Chunhong （BaodingMunicipalMaternalandChildHealthHospital，Hebei Baoding O7lOOo，China）

[Abstract]ObjectiveToanalyzecorrelationsofexpresionlevelsofficolin-3andimmunecomplementsinserumof patients with hypertensivedisorderscomplicatingpregnancy（HDCP）withprognosisofthedisease，soastoprovidereferencebasisfortreatment andmonitoringofthediseaseinclinic.Methods517pregnantwomenwhoreceivedroutineprenatalexaminationinourhospitalfrom January 2019 to January 2023 were selected as study subjects.According to whetherthe pregnant woman had HDCPornot，they were divided into HDCP group |n=94 ），preeclampsiagroup（ Δ_?n=38 ），and non-HDCP group（control group， n=385 ）.Again，the pregnant women with HDCP were divided into adverse pregnancy outcome group and normal pregnancy outcome group according to pregnancyoutcomeof the pregnant woman.Theexpresion levels of serum ficolin-3and immunecomplements（C3，C4）were detectedndcomparedetweenthetwogroups.Pearsoncorelationanalysisasusedtoanalyzcorelationsbetweeserumficolin-3 andserumimmunecompliments（C3，C4）.Spearmancorrelationanalysiswasusedtoanalyzecorrelationsofficolin-3andimmune compliments C3，C4withadverse pregnancy outcomes.Receiver operating characteristic（ROC）curve was used to analyze diagnosticvalueofserumficolin-3foradverse pregnancyoutcome.Results Thegestational weekatdeliveryofthepatients inthe preeclampsia group was lesser than that those in the HDCP group and the control group （ F=33.565，Plt;0.001 ），while the mean arterial pressure before delivery was higher than those in the HDCP group and the control group（ F=478.620 Plt;0.001? .The serumficolin-3andcomplements（C3，C4）levelsof thepatientsinthepreclampsia group weresignificantlyhigherthanthose in the HDCPgroupand thecontrol group，and the serum ficolin-3andcomplements（C3，C4）levels in the HDCPgroup were significantly higher than those in the control group （for ficolin- 3：F=55.171，Plt;0.05 ;forcompliment C3 ：F=160.568，Plt;0.05 for compliment C4：F=333.316，Plt;0.05） .Pearson correlation analysis showed that in the HDCP group，the serum ficolin-3 level was positively correlated with serum compliments C3，C4 levels （ r=0.598 and 0.524 respectively，both Plt;0.05） . Adverse pregnancyoutcomes occured in 56of 132 pregnant women with HDCP.And theserum levels of ficolin-3，compliments C3，C4 of thepatients inthe normalpregnancyoutcome group were significantlylower than thoseintheadversepregnancyoutcomegroup C t=8.350，8.226 and 14.103 respectively，all Plt;0.05 ）.Spearman correlation analysis showed that serum ficolin-3 expression level was positively corelated with neonatal adverse pregnancy outcomes and maternal adverse pregnancy outcomes （ r=0.538 and 0.547 respectively，both Plt;0.05 ）.ROC curve analysis showed that when the cut-off value of the serum ficolin-3 level was 12.65μg/mL the sensitivity of serum ficolin-3 for diagnosing adverse outcomes was 82.14% ，the specificity was 73.68% ，and the area under the ROC curve was 0.816 （95%CI：0.768-0.864）.Conclusion In patients with HDCP，the serum ficolin-3 and compliments C3，C4 are closelycorrelatedwithadverse pregnancyoutcomes，sothesetwoindexescanbeusedaspotentialmarkersforpredictingoccurrence of adverse pregnancy outcomes in mothers and infants.

[Key words] hypertensivedisorder complicating pregnancy;fibrin-3;immune complement;pregnancy outcome;correlation

妊娠期高血壓疾病是女性孕期特有的疾病之一，包括妊娠期高血壓、子癇、子癇前期以及慢性高血壓合并妊娠，病情進(jìn)展迅速且并發(fā)癥較多，可危及母體及胎兒生命安全[1]。盡管目前關(guān)于妊娠期高血壓疾病的研究逐年增加，但該疾病的發(fā)病機(jī)制仍未完全揭示。遺傳因素、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激以及胎盤缺血均是影響妊娠期高血壓疾病發(fā)生發(fā)展的重要病因，且多種細(xì)胞因子參與該疾病的發(fā)生發(fā)展[2-3]。纖維膠凝蛋白3（ficolin-3）可通過甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-bindinglectin，MBL）途徑而作用于相關(guān)絲氨酸蛋白酶，進(jìn)而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，并參與原發(fā)性高血壓的病理過程[4]。免疫補(bǔ)體C3、C4在調(diào)控高血壓病程中發(fā)揮重要作用，既往研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3與高血壓患者的血壓值呈正相關(guān)性，可誘導(dǎo)血管平滑肌收縮進(jìn)而參與動脈流動阻力增加的病理過程，最終升高機(jī)體血壓[5]。目前，關(guān)于ficolin-3，補(bǔ)體C3、C4在妊娠高血壓疾病中的表達(dá)情況及其與疾病預(yù)后的相互關(guān)系尚不明確。因此，本研究旨在分析妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦中ficolin-3與補(bǔ)體C3、C4的相關(guān)性，以及ficolin-3對妊娠結(jié)局的影響，為臨床治療和病情監(jiān)測提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

回顧性選擇2019年1月至2023年1月在我院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢的517例孕婦作為研究對象，根據(jù)妊娠期間是否發(fā)生妊娠期高血壓疾病，分為妊娠期高血壓組（ Φ_n=94 ），子癇前期組（ Δ_n=38 ），以及無娠期高血壓疾病組即對照組 Φ_n=385 。

研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)為： ① 妊娠期高血壓患者符合妊娠期高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[，妊娠20周后首次出現(xiàn)高血壓，收縮壓、舒張壓分別 ?140mmHg 90mmHg ，尿蛋白檢測陰性。子癇前期患者符合子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓、舒張壓分別 ? 140mmHg，90mmHg ，且 24h 尿蛋白 ?300mg ② 孕前、孕期檢查以及分娩均于我院完成； ③ 單胎妊娠初產(chǎn)婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前存在糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病等疾病史。所有研究對象均簽署知情同意書，本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。

最終將妊娠期高血壓疾病組產(chǎn)婦是否發(fā)生不良妊娠結(jié)局分為正常妊娠結(jié)局組（ （n=76 和不良妊娠結(jié)局組（ ）。

1.2血清纖維膠凝蛋白3（ficolin-3）表達(dá)與免疫 補(bǔ)體水平檢測

于孕 10～12 周清晨空腹采集孕婦靜脈血 3mL 室溫靜置 1h，3500r/min 離心 10min ，取血清保存于-20^°C 待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ficolin-3水平，采用散射比濁法測定補(bǔ)體（C3、C4）水平。

所用到的儀器及試劑包括：熱電FC酶標(biāo)儀（賽默飛，MultiskanFC）；散射比濁分析儀（諾爾曼，NORMAN1）;ficolin-3檢測試劑盒（Abcam公司），補(bǔ)體（C3、C4）檢測試劑盒（中山標(biāo)佳生物科技有限公司）。

1.3研究結(jié)局

觀察患有妊娠期高血壓疾病孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的情況，不良妊娠結(jié)局包括胎兒窘迫、胎兒生長受限、新生兒室息、胎死宮內(nèi)等。

1.4統(tǒng)計分析方法

計數(shù)資料以 n（%） 表示，行 x² 檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以 表示，行 χ_t 檢驗和方差分析；采用Pearson相關(guān)性分析血清ficolin-3與C3、C4水平的相關(guān)性；采用Spearman相關(guān)性分析血清ficolin-3與C3、C4水平與不良妊娠結(jié)局相關(guān)性；繪制受試者工作特征（receiver operatingcharacteristic，ROC）曲線分析血清ficolin-3對不良妊娠結(jié)局的預(yù)估價值，并采用Hanley-McNeil方法計算ROC曲線下面積。所有統(tǒng)計分析采用SPSS23.0完成，以 Plt;0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組間一般資料比較

妊娠期高血壓組最終共納人94例患者，確診妊娠高血壓的平均孕周為 （35.29±2.33） 周；子癇前期組最終共納入38例患者，確診子癇前期的平均孕周為 （33.52±3.46） 周；對照組最終共納入385例孕婦。三組孕婦的年齡、產(chǎn)前體質(zhì)指數(shù)（bodymassindex，BMI、孕次、產(chǎn)次比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt; 0.05），子癇前期組分娩孕周小于妊娠期高血壓組及對照組（ F 值為 33.565，Plt;0.001） ，且分娩前平均動脈壓高于妊娠期高血壓組及對照組 （F 值為478.620，Plt;0.001） 。見表1。

Table 1 Comparison of general information of the pregnant women among the three groups

注：與對照組相比， ^aPlt;0.05 ；與子癇組相比， ^bPlt;0.05 。

2.2三組血清ficolin-3、補(bǔ)體（C3、C4）表達(dá)水平比較

三組血清ficolin-3、補(bǔ)體（C3、C4）表達(dá)水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中子癇前期組ficolin-3水平顯著高于妊娠期高血壓組及對照組，且妊娠期高血壓組顯著高于對照組（ ??F_? 值為 55.171，Plt;0.05） 。同樣，子癇前期組補(bǔ)體（C3、C4）表達(dá)水平也顯著高于妊娠期高血壓組及對照組，且妊娠期高血壓組顯著高于對照組（ F 值分別為160.568、333.316，均 Plt; 0.05）見表2。

表1三組間一般資料比較

表2三組血清ficolin-3、補(bǔ)體（C3，C4）表達(dá)水平比較 ）

Table 2 Comparison of expresson levels of serum ficolin-3，complements （C3，C4）among the three groups

注：與對照組相比， ^aPlt;0.05 ；與子癇前期組相比， ^bPlt;0.05 0

2.3妊娠期高血壓疾病患者血清ficolin-3與補(bǔ) 體（C3，C4）相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，在妊娠期高血壓疾病患者中，血清ficolin-3表達(dá)與補(bǔ)體C3、C4表達(dá)均呈正相關(guān)性 （r=0.598，0.524，Plt;0.05） 。

2.4不同妊娠結(jié)局孕產(chǎn)婦的血清ficolin-3，補(bǔ)體（C3，C4）表達(dá)水平比較

在132例妊娠期高血壓疾病孕產(chǎn)婦中，其中56例發(fā)生不良妊娠結(jié)局，其中胎兒窘迫22例、胎兒生長受限18例、新生兒室息14例、胎死宮內(nèi)2例。正常妊娠結(jié)局組產(chǎn)婦的血清ficolin-3、補(bǔ)體（C3、C4）表達(dá)水平均低于不良妊娠結(jié)局產(chǎn)婦 Ω（Ω_t 值分別為8.350、8.226、14.103， Plt;0.05 ，見表3。

表3不同妊娠結(jié)局孕產(chǎn)婦的血清ficolin-3、

補(bǔ)體（C3、C4）表達(dá)水平比較 ）

Table 3Comparison of maternal serum ficolin-3， complements（C3，C4）expression levels between the two pregnancy outcome groups

2.5血清ficolin-3水平與不良妊娠結(jié)局的相關(guān) 性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示，血清ficolin-3與新生兒不良妊娠結(jié)局呈正相關(guān)性 （r=0.538，Plt;0.001） 。

2.6血清ficolin-3診斷不良妊娠結(jié)局的ROC 分析

血清ficolin-3以 12.65μg/mL 為診斷截斷值時，診斷不良妊娠結(jié)局的靈敏度為 82.14% ，特異度為 73.68% ，ROC曲線下面積為 0.816（95%CI 0.768～0.864 ，見圖1。

圖1血清ficolin-3診斷母嬰不良結(jié)局ROC曲線分析 Fig.1ROC curve analysis of serum ficolin-3 for diagnosing adverse maternal and infantile outcomes

3討論

3.1Ficolin-3及補(bǔ)體C3、C4對妊娠期高血壓疾病的影響機(jī)制

妊娠期高血壓疾病多發(fā)生于妊娠中晚期，可引起胎兒窘迫、胎兒生長受限、新生兒室息甚至死亡[7-8]，一旦發(fā)展為子癇前期，可能需要適時終止妊娠，給孕婦及其家庭帶來沉重影響[9]。

基礎(chǔ)研究表明體液免疫中的補(bǔ)體參與原發(fā)性高血壓的生理病理過程，補(bǔ)體可能調(diào)控高血壓患者血管結(jié)構(gòu)和功能改變以及升高血壓，進(jìn)而誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生發(fā)展[10]。補(bǔ)體系統(tǒng)的激活過程主要包括甘露糖結(jié)合凝集素途徑、經(jīng)典途徑以及旁路途徑，其中甘露糖結(jié)合凝集素途徑最為重要，補(bǔ)體C3、C4是甘露糖結(jié)合凝集素途徑的中間物質(zhì)，其被激活后可產(chǎn)生C3b、C3a等物質(zhì)而引起血管平滑肌收縮，在高血壓病程中可能起著重要作用[1]。Ficolin屬于凝聚素家族蛋白，在補(bǔ)體系統(tǒng)中發(fā)揮激活因子的作用，F(xiàn)icolin-3通過激活補(bǔ)體而參與原發(fā)性高血壓的發(fā)展[12]。Ficolin-3通過作用于甘露糖結(jié)合凝集素而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)補(bǔ)體（C3、C4）的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集，引起肥大細(xì)胞脫顆粒，并增加血管滲透性以及誘導(dǎo)血管平滑肌收縮最終升高血壓[13]。

3.2Ficolin-3及補(bǔ)體C3、C4表達(dá)與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性

本研究結(jié)果顯示，血清ficolin-3、補(bǔ)體C3、C4與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)，且隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，表達(dá)水平呈增加趨勢，提示血清ficolin-3、C3、C4可一定程度反映疾病進(jìn)展。同時血清ficolin-3表達(dá)與C3，C4呈正相關(guān)性。既往研究中發(fā)現(xiàn)，血清ficolin-3、補(bǔ)體C3、C4水平在高血壓患者中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，并且與血壓水平及高血壓病程呈正相關(guān)[14]。本研究結(jié)果揭示血清 ficolin-3、補(bǔ)體C3、C4水平亦與妊娠期高血壓疾病的發(fā)展有關(guān)，且高水平ficolin-3可能通過上調(diào)補(bǔ)體C3、C4水平，進(jìn)一步加劇妊娠期高血壓進(jìn)展，增加子癇前期發(fā)生風(fēng)險。補(bǔ)體C3表達(dá)異常升高能通過促進(jìn)血管緊張素I（angiotensinII，AngII）的釋放而增加心肌收縮以及動脈平滑肌收縮，使得血壓升高[15]。臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血槳中C3補(bǔ)體通路信號分子上調(diào)，也與本文結(jié)果相符[16]。推測可能通過補(bǔ)體活化能損傷血管內(nèi)皮，增加血管通透性，參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展過程。

3.3Ficolin-3與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性

本研究發(fā)現(xiàn)132例妊娠期高血壓疾病產(chǎn)婦中共56例發(fā)生不良妊娠結(jié)局，與既往國內(nèi)研究報道相近[17]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)正常妊娠結(jié)局產(chǎn)婦的血清ficolin-3，補(bǔ)體（C3、C4）表達(dá)水平均低于不良妊娠結(jié)局產(chǎn)婦，且血清ficolin-3、補(bǔ)體（C3、C4）表達(dá)水平與新生兒不良妊娠結(jié)局呈正相關(guān)性。血清ficolin-3及補(bǔ)體（C3、C4）水平增加誘導(dǎo)血壓升高，長期異常血壓高于臨界值易誘發(fā)不良滋養(yǎng)層入侵，增加血管阻力，降低胎盤灌注，干擾胎盤營養(yǎng)輸送和廢物排泄，并引起缺氧以及激活氧化應(yīng)激，導(dǎo)致胎盤形成不良，增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險[18]

綜上所述，妊娠期高血壓疾病患者血清ficolin-3與免疫補(bǔ)體C3、C4表達(dá)水平均異常升高，指標(biāo)間存在顯著正相關(guān)性，且均與不良妊娠結(jié)局存在密切關(guān)系，可作為妊娠期高血壓疾病患者妊娠不良結(jié)局評估的潛在標(biāo)志物。本研究存在一定的局限性，血清ficolin-3、補(bǔ)體（C3、C4）水平隨著孕周的變化處于動態(tài)變化中，應(yīng)進(jìn)一步連續(xù)監(jiān)測其變化規(guī)律并分析其與疾病進(jìn)展的相關(guān)性，從而充分探討其對于不良預(yù)后的評估價值。

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