微量營養素與2型糖尿病及其并發癥關聯性的孟德爾隨機化研究

AbstractObjectieToutildeliaadomatiotolateooudingfctorsandeseusalityaseaiettal causalrelationsipstweemronrientsadtye2diabeteselltusswellasisomplatsMethds：Leverainggeoeide asociation study（GWAS）data，theexposure factors encompassd15micronutrients including mineralssuchascopper，selenium， zinc，potassium，iron，magnesium，and calcium，as well as vitamins A， B₆ ，folate， B₁₂ ，C，D，E，and beta-carotene.The outcome variables weretype2diabeteselitusaditsomplcatisMendelianandomzationanalysisasconductedusingmetodssuchasinvsearance weighted（IVW），-Eggerndweightedmedanndsesitivityalyswereperfordesults：eresultsfroteiveaace weighted（IVW）methodand theweighted medianmethod indicatedthatatherosclerosis waspositivelycorelatedwithvitamin B₁₂ levels andnegativelyoelatedwitviainAlevelsChonicealfureasnegativelyoelatedwithflaelevels.Type2dabeeslitus waspositivelycorelatedwithselenumlevelsanddiabeticmacularedemaaspositivelycorelatedwitionlevels.Theulivarate Mendelinrandomizationresutsrevealedthatseenumasanindependentifluencingfactorforype2diabetes，hilevitainAandviain B₁₂ couldindependentlyaffecttheuenceofatheroslerosisConusis：Tisstudysugsts tatspecificmicroutrientsayplaya regulatoryroleintypediabetesanditscomplications.Thesefidingsprovidesupportindevelopingsientificandreasonabledietary guidelines and preventive strategies.

Keywordstype 2 diabetes melitus;complications; micronutrients; minerals;trace elements;Mendelian randomization摘要目的：通過孟德爾隨機化方法去除混雜因素和反向因果偏倚，以確定微量營養素與2型糖尿病及其并發癥的潛在因果關系。方法：采用全基因組關聯分析數據進行研究，暴露因素包括銅、硒、鋅、鉀、鐵、鎂、鈣等礦物質，以及維生素A、維生素 B₆ 、葉酸、維生素B₁₂ 、維生素C、維生素D、維生素E、胡蘿卜素15種微量營養素，結局變量為2型糖尿病及其并發癥。采用逆方差加權、MR-Egger和加權中位數等方法進行孟德爾隨機化分析，并進行敏感性分析。結果：逆方差加權法和加權中位數法結果顯示，動脈粥樣硬化與維生素 B₁₂ 的含量呈正相關，與維生素A的含量呈負相關;慢性腎衰竭與葉酸的含量呈負相關，2型糖尿病與硒的含量呈正相關，糖尿病黃斑病變與鐵的含量呈正相關。多變量孟德爾隨機化結果顯示，硒是2型糖尿病的獨立影響因素，維生素A和維生素 B₁₂ 可獨立影響動脈粥樣硬化的發生。結論：特定的微量營養素可能在2型糖尿病及其并發癥中具有調節作用，可為制定科學、合理的膳食指南和預防策略提供幫助。

關鍵詞2型糖尿病；并發癥；微量營養素；礦物質；微量元素；孟德爾隨機化 doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2025.17.001

糖尿病（diabetesmellitus，DM）已成為全球范圍內極為常見的慢性非傳染性疾病之一，其發病與死亡人數在近年來持續上升[]。2021年，國際糖尿病聯盟（InternationalDiabetesFederation，IDF）發布的糖尿病圖譜數據顯示，全球 20～79 歲年齡段內，已有約5.37億人罹患糖尿病，而預計到2045年，這一數字將激增至7.83億人[2]。糖尿病主要分為妊娠期糖尿病、1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）及2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）三大類型，其中2型糖尿病占據主導地位，其病例數占全球糖尿病總數的90% 以上[3]。2型糖尿病的危害性僅次于心腦血管疾病與惡性腫瘤，能引發全身多個系統的并發癥，諸如心腦血管疾病、腎病、視網膜病變及神經病變等，這些并發癥極大地提升了病人的致殘率與死亡率，對病人的身心健康構成了極為嚴峻的挑戰[5。近年來，眾多研究證據表明營養因素，特別是微量營養素，在2型糖尿病及其并發癥的發展過程中發揮著至關重要的作用[6-10]。微量營養素是指那些在人體內含量雖少，但對確保機體正常生理活動順利進行、促進生長發育具有不可或缺作用的營養物質，具體包括維生素（例如維生素A、B族、C、D、E等）和礦物質（如鈣、鎂、硒、鐵、鋅、銅等），它們是生物體維持生命活動所必需的重要成分。盡管已有研究證實，微量營養素的缺乏或過量攝入與2型糖尿病及其并發癥的風險增加存在關聯，但針對它們與2型糖尿病具體作用機制的研究仍較為匱乏。因此，探索一種新穎的研究手段，以深入剖析微量營養素與2型糖尿病的因果影響，顯得尤為迫切。

孟德爾隨機化（Mendelianrandomization，MR）是一種先進的統計學手段11，它巧妙地利用遺傳變異作為工具變量（instrumentalvariables，IVs），旨在檢測和精確量化暴露因素與結局之間的潛在因果關系。通過模擬隨機對照試驗的嚴謹邏輯，孟德爾隨機化能夠為暴露因素對特定結局的影響提供更為直接且有力的證據支持。該方法建立在三大核心假設之上，并廣泛采納全基因組關聯分析（genome-wideassociation study，GWAS）及GWAS薈萃分析的大規模公開數據集，以深人探究暴露因素與疾病之間的關聯，從而有效規避了混雜因素的干擾以及反向因果關系的影響[12]，顯著增強了研究結果的可靠性和準確性。然而，值得注意的是，目前關于利用遺傳預測來探討多種微量營養素對2型糖尿病及其并發癥潛在作用的研究仍顯不足。因此，本研究運用孟德爾隨機化分析方法，旨在分析微量營養素與2型糖尿病及其并發癥之間可能存在的潛在因果關系，明晰微量營養素對這些疾病的影響機制，以期為在2型糖尿病及其并發癥的預防和治療中合理應用微量營養素提供思路。

工 資料與方法

1.1 研究設計與流程

本研究篩選了15種微量營養素（涵蓋銅、硒、鋅等礦物質以及維生素A、維生素 B₁₂ 、維生素D等維生素）的單核苷酸多態性（single nucleotidepolymorphism，SNP）作為工具變量，以綜合評估這些微量營養素對2型糖尿病及其多種并發癥的影響。并發癥包括糖尿病大血管病變、糖尿病微血管病變和糖尿病神經病變，其中糖尿病大血管病變主要表現為動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）；微血管病變主要表現在視網膜、腎臟，包括糖尿病腎病（diabetickidneydisease，DKD）、腎衰竭（renalfailure，RF）、糖尿病黃斑病變（diabeticmacularedema，DME）;糖尿病神經病變包括糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）。

本研究嚴格遵循孟德爾隨機化的三大核心假設。1）所選工具變量需與對應的微量營養素存在強烈的相關性 （Plt;5×10^-6 ），確保工具變量的有效性；2）工具變量需獨立于潛在的混雜因素，以排除外部干擾；3）工具變量對2型糖尿病及其并發癥的影響應完全通過所關聯的微量營養素介導，確保因果鏈的純凈性。本研究孟德爾隨機化研究流程圖見圖1。

圖1孟德爾隨機化研究流程圖

Figure 1Flowchart of the Mendelian randomization study

1.2 數據來源

本研究使用國際流行病學聯盟（IEU）公開的GWAS數據、英國生物銀行（UKB）以及芬蘭FinnGen數據庫三大權威數據源，開展深入的探索性分析。由于研究是基于已公開的、去身份化的遺傳數據進行，因此無需額外的倫理審查支持或參與者的知情同意。本研究涉及的暴露因素廣泛，涵蓋銅、硒、鋅、鉀、鐵、鎂、鈣等礦物質，以及維生素A、維生素 ΔB₆ 、葉酸、維生素B₁₂ 、維生素C、維生素D、維生素E、胡蘿卜素等多種維生素，共計15種微量營養素。研究的主要結局指標聚焦于2型糖尿病、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、腎衰竭、糖尿病黃斑病變以及糖尿病周圍神經病變。各樣本代碼、人群、樣本數等見表1與表2。

Table1Details of the includedmicronutrientsin the study

表2納入研究的疾病人群情況

表1納入研究的微量營養素詳情

Table2 Characteristics of the included study populations with diseases

1.3工具變量與孟德爾隨機化分析

為確保選取的微量營養素相關遺傳變異數據的質量，本研究實施了一系列嚴格的質量控制措施[13]。首先，設定 Plt;5×10^-6 作為首要的篩選標準，這一閾值的選擇旨在確保所選變異與對應微量營養素之間存在顯著的統計學關聯；其次，為消除連鎖不平衡對結果的影響，采用了更為嚴格的篩選條件，即選取 r²lt;0.001 且 10 000kb 以上的SNPs進行連鎖不平衡去除[14]，該方法有助于減少由遺傳變異間的連鎖關系而導致的虛假關聯；此外，排除 F 值 lt;10 的變異，通過這一步驟能夠進一步篩選出那些對模型貢獻較小、可能由隨機誤差引起的變異，從而提高研究的準確性和可靠性。

在進行孟德爾隨機化分析時，逆方差加權法（inversevarianceweighting，IVW）常作為參考標準，同時采用IVW和MR-Egger方法評估結果的異質性， Plt;0.05 即表明存在異質性;MR-Egger方法還用于檢測工具變量的多效性， Pgt;0.05 則表明無統計學意義的水平多效性，意味著選定的工具變量不會通過除暴露以外的路徑影響結果。此外，為驗證結果的穩健性會進行敏感性分析，如留一法（leave-one-outtest），以確定是否存在離群值并評估去除特定SNPs后的影響；同時，通過觀察漏斗圖的對稱性來檢查穩定性。為增強結果的穩定性，還采用加權中位數法和加權模式法進行進一步分析。

本研究使用R4.3.1版本以及gwasglue、TwoSampleMR等R包進行數據處理、統計以及繪圖，并使用ChiPlot（https：//www.chiplot.online/繪制相關性熱圖。

2結果

2.1單變量孟德爾隨機化結果

本研究以IVW方法 Plt;0.05 為陽性結果，發現共有5個陽性結果被納入后續研究，見圖2。將陽性結果進行5種方法分析并繪制森林圖，可以發現動脈粥樣硬化與維生素 B₁₂ 的含量呈正相關 [OR=1.27，95%CI （1.06，1.52）， Plt;0.05] ，且與維生素A的含量呈負相關OR=0.02，95%CI（0.00，0.49），Plt;0.05] ，腎衰竭與葉酸的含量呈負相關 OR=0.75，95%CI（0.59，0.95），Plt; 0.05]，2型糖尿病與硒的含量呈正相關 [OR=1.04 95% CI（1.01，1.07）， Plt;0.05] ，糖尿病黃斑病變與鐵的含量呈正相關OR =2.01 ， 95%CI（1.20 ，3.39）， Plt; 0.05]，見圖3。以上經過異質性與多效性檢驗后， Q 檢驗 P 值均 gt;0.05 ，表明本研究不存在異質性與多效性，見圖4和圖5。

圖2IVW方法陽性結果環形熱圖

Figure 2Circular heatmap of significant results from the IVW method （紅色部分為 Plt;0.05 ）

圖4陽性結果散點圖

Figure 4 Scatter plotof significantassociations

2.2多變量孟德爾隨機化研究結果

通過多變量孟德爾隨機化研究，分析多暴露對疾病的因果關系，評估多因素對疾病的綜合影響及相互作用。

在糖尿病研究中，使用硒、鉀、鎂作為暴露因素，評估其對疾病風險及其相互作用的綜合影響。結果顯示，在多種礦物質的共同影響下，結果仍與分析方向一致，且無異質性與多效性提示分析結果穩健，表明硒可獨立影響2型糖尿病的發生，見圖6。

圖6糖尿病-硒、鉀、鎂多變量分析

Figure6Multivariableanalysisofdiabeteswith selenium，potassium，and magnesium

在動脈粥樣硬化的研究中，使用維生素A與維生素 B₁₂ 兩個陽性結果作為暴露因素，評估這些同類因素對疾病風險及其相互作用的綜合影響，結果顯示，在多種維生素的共同影響下，結果仍與分析方向一致，且無異質性與多效性提示分析結果穩健。表明兩種維生素可獨立影響動脈粥樣硬化的發生，見圖7。

3討論

本研究基于已公開的GWAS數據，深入探究微量營養素與2型糖尿病及其并發癥之間的潛在因果關系。分析結果顯示，硒元素攝入過量可能會提高2型糖尿病的發病風險；維生素 B₁₂ 過量則可能增加動脈粥樣硬化的患病幾率；鐵元素攝入過多則可能加劇糖尿病黃斑病變的發病風險。相反，維生素A的適量攝入有助于降低動脈粥樣硬化的發病風險，而葉酸則對預防慢性腎衰竭具有積極作用。進一步的多變量孟德爾隨機化分析揭示，硒元素在影響2型糖尿病的發病過程中具有獨立性，不受其他暴露因素的干擾；同樣，維生素A和維生素 B₁₂ 在影響動脈粥樣硬化的過程中也表現出獨立性。值得注意的是，本研究并未發現其他微量營養素與2型糖尿病及其并發癥之間存在明確的因果關系。

硒、鐵、維生素A、維生素 B₁₂ 以及葉酸作為人體不可或缺的微量營養素，它們與2型糖尿病及其并發癥之間的關系一直是研究的熱點。盡管眾多觀察性研究對此進行了深入探討，但至今尚未形成統一的結論。

3.1硒與2型糖尿病的關系

硒作為人體內重要的抗氧化成分，早期研究認為其對預防和治療2型糖尿病具有積極作用，在20世紀90年代，有研究發現硒（以硒酸鹽形式存在）具有抗糖尿病和胰島素模擬效果[15]，這一度讓人們看到了硒在糖尿病防治中的潛力。然而，2OO7年，Stranges等[通過對美國營養預防癌癥試驗（NPC）的二次分析，意外發現補硒的受試者患2型糖尿病的風險竟高于服用安慰劑組，這一發現暗示高硒暴露可能與2型糖尿病或胰島素抵抗存在一定的關聯。隨著國內外學者對硒與2型糖尿病相關性研究的不斷深入，得出的結論也呈現出多樣性。在橫斷面研究領域，眾多研究普遍指出高硒狀態與2型糖尿病的患病率之間存在正相關關系[17-19]，這一結論與本研究的結果相吻合。例如，Kim等[對涵蓋47930名研究對象的20項觀察性研究進行Meta分析，發現高硒水平與2型糖尿病的患病風險相關，合并后的 OR=1.88 。然而，盡管橫斷面研究大多傾向于硒與2型糖尿病之間的正相關關系，但隊列研究結果卻呈現出較大的差異。有部分隊列研究結果[20-21]與橫斷面研究一致，而部分隊列研究[22-24]并未發現硒與2型糖尿病之間存在直接的因果關系。Gao等[23]對1024名瑞典男性進行的隊列研究發現，基線時血清硒濃度與糖尿病的發病風險相關性無統計學意義。更有部分隊列研究指出硒對2型糖尿病的發病的影響無統計學意義[22-23]，甚至有個別研究表明隨著硒水平的升高，2型糖尿病的發病風險反而會降低[23]。近年來，越來越多的研究開始提出硒與2型糖尿病之間可能呈現U型曲線關系[25-27]。Wang等[25]對包含13460名研究對象的5項觀察性研究進行了Meta分析，結果顯示在血清硒水平相對較低和較高的人群中，2型糖尿病的發病風險較高，而在血清硒濃度處于中等水平時，這種正相關關系開始消失，提示硒與2型糖尿病之間可能呈現U型曲線關系。綜上所述，目前人體每天攝人多少硒會影響2型糖尿病的發病風險尚待進一步探討。未來，可以聚焦于這一領域，開展多中心、大樣本的臨床研究，以更準確地揭示硒與2型糖尿病發病風險之間的真實關系，這將有助于為制定科學、合理的膳食指南和預防策略提供有力依據。

3.2維生素A與2型糖尿病并發癥的關系

維生素A作為一種常見的脂溶性維生素，在人體健康中發揮著多重作用，特別是在視覺功能、組織分化、胚胎發育、生長以及上皮組織的維持等方面[28]。近年來，維生素A在糖脂代謝調節中的新角色逐漸受到關注，其抗氧化和改善內皮功能的作用[29-30]被認為有助于減緩動脈粥樣硬化的進程[31-32]，這一觀點在動脈粥樣硬化小鼠模型的研究中得到了初步驗證[33]，顯示維生素A含量低的飲食可能是動脈粥樣硬化的潛在風險因素。然而，盡管有研究表明維生素A與動脈粥樣硬化之間存在關聯，但現有的研究結果并不一致。Jyothi等[34的研究指出血清維生素A水平與動脈粥樣硬化指數呈正相關，但也有一些研究[35-36]未發現血清維生素A水平與動脈粥樣硬化之間存在顯著關聯。這種不一致性可能源于研究對象的差異，特別是2型糖尿病病人的占比以及人種的不同。由于本研究納入的對象均為2型糖尿病病人，且人種特征明顯，因此可能揭示了維生素A與動脈粥樣硬化之間在2型糖尿病人群中的特定關系。然而，由于樣本量的限制，這些結果仍需要進一步的驗證。為了更深入地了解維生素A與2型糖尿病病人動脈粥樣硬化之間的關系，未來需要開展更大規模、更多樣化的臨床研究，特別是針對新發2型糖尿病病人的研究，將有助于揭示維生素A在這一人群中的具體作用機制。此外，考慮到人種差異可能對研究結果產生的影響，未來的研究還應更加關注不同人種之間的差異，以提供更全面的證據。

3.3B族維生素與2型糖尿病并發癥的關系

葉酸是重要的B族維生素之一，其重要性不僅體現在參與核苷酸合成以促進細胞分裂增殖，還涉及氨基酸代謝和甲基化反應等多個生物過程[37]。葉酸在人體健康發揮著不可或缺的作用，特別是在預防某些疾病方面。關于葉酸與腎衰竭的關系，現有研究已表明其可能通過降低同型半胱氨酸水平來減緩疾病的進展[38]，與本研究結果一致;在高血壓病人中，補充葉酸還可降低大量蛋白尿病人的死亡風險[39]；在一項跨度30年的隊列研究中發現，青年期較高的葉酸攝入量與慢性腎病發病率的降低呈縱向相關[40]。鑒于葉酸在人體內無法合成和存儲，只能通過膳食等途徑獲取[41-42]，因此，合理補充葉酸對于維持人體健康至關重要。病人可以通過攝入富含葉酸的食物，如動物內臟、深綠色蔬菜、豆類、堅果以及某些水果（如橙子、檸檬、香蕉、西瓜、草莓等）來確保葉酸的充足供應，在必要時，病人還可以遵醫囑服用葉酸補劑。然而，過量補充葉酸也可能帶來健康風險，它可能會掩蓋維生素 B₁₂ 缺乏的早期表現或加重神經退行性病變等。所以，在補充葉酸時，務必注意適量原則，避免盲目過量攝人，確保其在預防和治療疾病中發揮積極作用的同時，避免潛在的健康風險。至于維生素 B₁₂ 對動脈粥樣硬化的潛在影響，目前尚缺乏足夠的研究證據，這為未來的研究提供了一個有價值的探索方向。

3.4鐵與2型糖尿病并發癥的關系

鐵是人體不可或缺的礦物質之一，其含量在人體各組織中均相當豐富。作為合成血紅蛋白和肌紅蛋白的重要基石，鐵還扮演著氧化還原反應中關鍵生物酶輔酶的角色。鐵元素在氧氣運輸、脫氧核糖核酸（DNA）生物合成以及腺苷三磷酸（ATP）生成等方面發揮著廣泛作用。因此，維持鐵代謝的平衡狀態對人體健康至關重要[43]。糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病病人常面臨的一種嚴重并發癥，往往導致失明。視網膜長期處于光氧化應激的環境中，極易受到活性氧（reactive oxygen species，ROS）的損傷。Chen等[44]的研究表明，糖尿病病人眼中的鐵沉積會引發光感受器的氧化應激反應，并大量消耗還原型谷胱甘肽等抗氧化物質，從而加速糖尿病視網膜病變的進展45；相關動物模型的研究也發現，與非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠的視網膜細胞內鐵積累顯著增加，鐵過載的小鼠表現出炎癥和氧化應激標志物表達的增加，這表明視網膜鐵過載可通過加劇氧化應激和炎癥信號來加速視網膜細胞的損傷[46]。糖尿病性黃斑水腫是糖尿病視網膜病變導致視功能障礙的主要原因[47]，糖尿病性黃斑水腫可以發生在糖尿病視網膜病變的任何階段，并且隨著病情的惡化，糖尿病性黃斑水腫的發生率也隨之上升。因此，預防和治療糖尿病性黃斑水腫對于改善糖尿病視網膜病變病人的視力狀況和生活質量至關重要。在臨床實踐中，醫護人員應建議病人減少鐵的攝入，例如，在選擇烹飪工具、餐具等與食物接觸的容器時，應優先考慮不銹鋼或其他非鐵質材料，以避免食物與鐵發生反應而溶解進入體內；此外，病人還應減少攝入富含鐵的食物，如動物內臟和動物血制品等。然而，值得注意的是，鐵含量過低也可能導致缺鐵性貧血、免疫功能下降等疾病。因此，建議病人定期進行血常規檢查，以確保體內微量營養素的正常水平。

4小結

本研究暫未發現銅、鋅、鉀、鎂、鈣、維生素 ΔB₆ 維生素C、維生素D、維生素E以及胡蘿卜素與2型糖尿病及其并發癥之間的顯著關聯。然而，這一結論可能需要在未來的研究中通過更多的觀察性研究和更大規模的GWAS來進一步驗證和深化。同時，必須正確理解和把握孟德爾隨機化研究與隨機對照試驗之間的關系。一方面，孟德爾隨機化研究具有其獨特的優勢，能夠在一定程度上有效克服混雜因素造成的偏倚[48]；另一方面，盡管孟德爾隨機化研究可以作為隨機對照試驗的重要補充，提供新的視角和線索，但并不能完全替代隨機對照試驗在驗證因果關系中的核心地位。因此，在解讀和應用本研究結論時，應保持謹慎和理性的態度。

基于本研究結果，對于2型糖尿病的高危人群而言，及時進行微量營養素的篩查和適當補充顯得尤為重要。然而，本研究仍然存在一些局限性：受限于GWAS數據庫的SNPs數據和樣本主要為歐洲人群，研究結果的普適性受限；GWAS匯總數據可能遺漏重要遺傳變異效應位點，需納入更多SNPs以提高分析可靠性；同時，潛在的與混雜因素相關的SNPs納入分析可能引入偏差，未來需采用中介孟德爾隨機化等方法深人探究。本研究結果為理解微量營養素與2型糖尿病及其并發癥之間的復雜關系開辟了新的視角，為糖尿病專科護士在對病人進行飲食指導、健康教育等方面提供了新的策略指導，這不僅有助于病人減少或延緩并發癥的發生與發展，還為提高病人的生活質量提供了路徑。未來仍需開展更為深入和廣泛的研究，以進一步驗證和深化本研究結果。

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