替雷利珠單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性（非）鱗狀NSCLC的成本-效用分析

中圖分類號 R956；R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）11-1370-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.11.14

ABSTRACT OBJECTIVE From the perspective of China’s healthcare system，to evaluate the cost-effectiveness of tislelizumab in patients with locally advanced or metastatic squamous or non-squamous non-small cell lung cancer （NSCLC） whose disease progresses or is intolerable after receiving platinum-containing dual chemotherapy in the past. METHODS Rationale-303 research data were used to construct a partitioned survival model. The model period was set to be 21 days and simulated to 120 months. Using quality-adjusted life year（QALY）as a health output index，the incremental cost-effectiveness ratio（ICER）was calculated by discounting cost and health output with a discount rate of 5% . Single-factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were performed to verify the robustness of the basic analysis results. RESULTS Cost-utility analysis results showed that the ICER of tislelizumab group was 65 653.52 yuan/QALY， compared with docetaxel group. This means that the regimen of tislelizumab was more cost-effective than the docetaxel regimen when the willingness-to-pay threshold（WTP）was 3 times China’s gross domestic product（GDP）per capita in 2023（268 200 yuan/QALY）. The results of single-factor sensitivity analysis showed that the three parameters that had a greater impact on ICER were the prices of tislelizumab，docetaxel and pemetrexed. The results of the probabilistic sensitivity analysis showed that the probabilities of the above two treatment regimens being cost-effective were both 50% when the WTP threshold was approximately 65 000 yuan/QALY. The probability of tislelizumab regimen being costeffective was 100% when the WTP threshold was ?134 000 yuan/QALY. CONCLUSIONS From the perspective of China’s healthcare system，when taking 3 times China’s GDP per capita in 2023 as the WTP threshold，tislelizumab is cost-effective for patients with locally advanced or metastatic squamous or non-squamous NSCLC after receiving platinum-containing dual chemotherapy in the past，compared with docetaxel.

KEYWORDS tislelizumab；non-small cell lung cancer；partitioned survival model；cost-utility analysis

在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率在男性和女性癌癥患者中均排第一，且呈上升趨勢[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最為常見的病理組織學(xué)類型，約占所有肺癌的 80%～85% ，可進一步細分為鱗狀NSCLC和非鱗狀NSCLC[2]。雖然近20年基于致癌基因突變的小分子靶向藥物顯著延長了腫瘤患者的生存期并改善了其生活質(zhì)量，但對于驅(qū)動基因突變陰性的晚期NSCLC，傳統(tǒng)含鉑雙藥化療方案使用者的中位無進展生存期和中位總生存期（median overall sur‐vival，mOS）仍不理想[3―4]。

自國家藥品監(jiān)督管理局在2018 年批準我國首個免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）納武利尤單抗用于NSCLC 治療以來，目前已有多個包括程序性死亡受體 1（programmed death-1，PD-1）抑制劑和程序性死亡受體配體 1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑在內(nèi)的ICI 在我國獲批NSCLC 適應(yīng)證，為驅(qū)動基因突變陰性晚期NSCLC 患者帶來生存獲益[5]。但目前國內(nèi)上市的ICI 類藥物價格普遍較高，在加重患者經(jīng)濟負擔(dān)的同時也給醫(yī)保基金的可持續(xù)運行帶來了壓力，因此對該類藥物進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價具有重要意義。

《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2023》推薦替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于Ⅳ期無驅(qū)動基因（非）鱗狀NSCLC的一線治療以及替雷利珠單抗單藥用于Ⅳ期無驅(qū)動基因（非）鱗狀NSCLC 的二線治療，相關(guān)適應(yīng)證已進入醫(yī)保目錄[6]。目前，已有學(xué)者基于一項在中國患者人群中開展的非盲、隨機Ⅲ期臨床試驗Rationale-304 研究（NCT03663205）[7]的研究結(jié)果評價了替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案相對于單純化療方案一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的經(jīng)濟性。該研究認為，對于沒有已知致敏性EGFR突變或ALK重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者，無論其基線特征如何，將替雷利珠單抗加入培美曲塞-鉑類化療方案是具有經(jīng)濟性的[8]。但目前針對“替雷利珠單抗單藥用于Ⅳ期無驅(qū)動基因（非）鱗狀NSCLC 的二線治療”這一適應(yīng)證尚未開展藥物經(jīng)濟學(xué)評價。

本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，基于一項在全球10個國家124個中心進行的隨機、非盲、Ⅲ期臨床試驗Rationale-303 研究（NCT03358875）報道的生存數(shù)據(jù)，采用分區(qū)生存模型，評價替雷利珠單抗單藥方案相對于多西他賽單藥方案治療既往接受過含鉑雙藥方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性（非）鱗狀NSCLC 患者的經(jīng)濟性，以期為臨床合理選擇藥物和優(yōu)化藥物治療方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究目標人群的納排標準參考Rationale-303 研究（NCT03358875），該研究納入了包括中國在內(nèi)的10個國家的 805 例患者，其中中國入組了 641 例患者（ 79.6% ）[9]。納入標準包括：（1）經(jīng)組織學(xué)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀或非鱗狀NSCLC 患者；（2）年齡 ?18 歲；（3）在至少1個含鉑雙藥方案化療期間或之后疾病進展或不可耐受；（4）美國東部腫瘤合作組的體能狀態(tài)評分為0或1分。排除標準包括：（1）既往接受過多西他賽治療者；（2）既往接受過ICI治療者；（3）已知EGFR突變或ALK重排者。

1.2 治療方案與臨床數(shù)據(jù)

本研究的治療方案與Rationale-303 研究的方案一致。將805例患者按2∶1的比例隨機分配至替雷利珠單抗組（干預(yù)組）和多西他賽組（對照組），以3 周為1 個周期，每個周期干預(yù)組和對照組患者分別靜脈注射替雷利珠單抗 200mg 或多西他賽 75mg/m² ，直到疾病進展、患者發(fā)生無法忍受的毒性反應(yīng)或患者撤回同意。研究主要終點是意向治療（intention-to-treat，ITT）人群（包括所有隨機患者）和PD-L1表達水平 ?25% 的患者亞群的總生存期（overall survival，OS）；次要終點包括研究者評估的無進展生存期（progression-free survival，PFS）、客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、健康相關(guān)的生活質(zhì)量和安全性[9]。

在中期分析（2020 年 8 月 10 日）中，ITT 人群的 OS達到了主要終點，干預(yù)組與對照組患者的 比較具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義[17.2 個月vs. 11.9 個月；風(fēng)險比（hazard ratio， 置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）為 0.53～0.78 ， Plt;0.000 1] 。在最終分析（2021年7月15日）中，PD-L1表達水平 ?25% 的患者亞群的 進一步延長（干預(yù)組與對照組分別為19.3 個月 vs. 11.5 個 月 ； HR=0.53 ， 95%CI 為 0.40～0.70 ， Plt; 0.000 1），ITT 人群的OS 持續(xù)獲益（干預(yù)組與對照組的mOS 分別為 16.9 個月 vs. 11.9 個月； HR=0.66，95%CI 為0.56～0.79，Plt;0.000 1） 。與對照組相比，干預(yù)組在治療中出現(xiàn) ?3 級不良事件的患者較少（ 42.1% vs. 74.8% ）；治療相關(guān)不良事件的嚴重程度較低，發(fā)生的比例也較低（任何級別—— ?74.9% vs. 93.8% ； ?3 級—— ?15.7% vs.66.3% ）[9]。

1.3 生存數(shù)據(jù)的提取與重構(gòu)

采用 WebPlotDigitizer 軟件分別對 Rationale-303 研究中干預(yù)組和對照組患者的原始生存數(shù)據(jù)（PFS 和OS）進行提取和清理，之后使用R軟件包“IPDfromKM”程序?qū)?條原始生存曲線進行患者個體水平數(shù)據(jù)的重構(gòu)，擬合Kaplan-Meier（K-M）生存曲線。采用4 種概率分布（Weibull、Generalized gamma、Log-Logistic、Log-Normal）對重構(gòu)的生存數(shù)據(jù)進行參數(shù)模型擬合，使用赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）衡量模型擬合的優(yōu)良性，以AIC值最低為首要選擇標準，BIC值作為輔助驗證。最終選擇Generalized gamma 分布進行參數(shù)模型擬合。結(jié)果見表1。

表1 PFS和OS曲線的擬合結(jié)果

shape：形狀參數(shù)；scale：尺度參數(shù) σ_sμ ：均值； σ ：標準差。

利用Generalized gamma 分布擬合的參數(shù)模型與上文重構(gòu)的生存曲線表現(xiàn)出高度的一致性，證明Generalizedgamma 分布較好地擬合了生存數(shù)據(jù)，可用于下一步成本-效用分析。結(jié)果見圖1。

圖1 Generalized gamma 分布對生存數(shù)據(jù)的參數(shù)模型擬合圖

1.4 基本分區(qū)生存模型的構(gòu)建

本研究基于 Rationale-303 研究報告的 PFS 和 OS 兩條K-M 生存曲線，利用R 軟件包構(gòu)建含有未進展、進展和死亡3種健康狀態(tài)的分區(qū)生存模型。分區(qū)生存模型可以根據(jù)研究報告的PFS和OS曲線計算患者在接受某種治療時在給定的時間點上處于3種不同健康狀態(tài)的人數(shù)比例，并根據(jù)這一比例來計算模擬時間范圍內(nèi)的產(chǎn)出與成本，因而目前被廣泛應(yīng)用于晚期惡性腫瘤的藥物經(jīng)濟學(xué)評價領(lǐng)域。本研究假設(shè)所有患者均由未進展?fàn)顟B(tài)進入模型，然后逐步向進展或死亡狀態(tài)轉(zhuǎn)移且不可逆轉(zhuǎn)，如圖2 所示。同時，本研究以Rationale-303 研究中的治療周期（21 d）作為模型周期，假設(shè)同一患者在一個周期中只能處于一種狀態(tài)并接受相應(yīng)狀態(tài)的治療方案；模型模擬時間為120個月，即172個治療周期。

1.5 模型參數(shù)

本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，因此只納入直接醫(yī)療成本，包括兩種治療方案的藥品成本、疾病管理成本及不良反應(yīng)處理成本等。藥品成本數(shù)據(jù)采用藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）2023 年各省市中標價格的中位數(shù)；疾病管理成本和藥品不良反應(yīng)處理成本通過已發(fā)表文獻[10―13]獲取且按照相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率（來源于Rationale-303 研究）來計算。本研究僅納入 Rationale-303 研究中3 級以上且發(fā)生率 ?10% 的不良反應(yīng)（中性粒細胞減少、白細胞減少和粒細胞減少性發(fā)熱），并假設(shè)上述不良反應(yīng)僅發(fā)生1 次，計入第1 個周期。由于干預(yù)組患者3 級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率都小于 10% ，因此不良反應(yīng)處理成本只計算對照組。效用值參考Nafees等[14]對中國NSCLC患者健康狀態(tài)的研究數(shù)據(jù)：未進展?fàn)顟B(tài)為 0.804，進展?fàn)顟B(tài)為 0.321。因 Rationale-303 研究中患者疾病進展后的用藥方案中應(yīng)用最多的是化學(xué)療法[9]，故本研究依據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2023》推薦，假設(shè)患者在疾病進展后均接受培美曲塞單藥治療[6]。具體模型參數(shù)值見表2。

圖2 所建模型中3種健康狀態(tài)轉(zhuǎn)換規(guī)則

1.6 成本-效用分析

以Rationale-303 研究中患者生存曲線中的生存概率為基礎(chǔ)，以該研究中的治療周期（21 d）為模型周期，計算每個周期未進展和進展的患者比例，并以此計算每個周期的藥品、疾病管理和不良反應(yīng)處理成本。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南 2020?? 推薦，本研究以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作為健康產(chǎn)出指標，成本與健康產(chǎn)出采用 5% 的貼現(xiàn)率[15]；通過計算增量 成 本 - 效 果 比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），并將之與意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值進行比較，來判斷干預(yù)組相對于對照組治療方案的經(jīng)濟性。因為在增量分析中，WTP 閾值可以采用 1～3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）[15]，故本研究采用3倍2023年我國人均GDP（268 200元/QALY）作為WTP閾值。

表2 成本和效用值參數(shù)

1.7 敏感性分析

本研究利用單因素敏感性分析和概率敏感性分析來評估成本-效用分析結(jié)果的穩(wěn)健性。在單因素敏感性分析中，各參數(shù)按基線值上下浮動 20%^[16-17] ，以觀察單個變量的改變對ICER 的影響，結(jié)果以旋風(fēng)圖展示。在概率敏感性分析中，根據(jù)各參數(shù)浮動范圍和分布形式，采用Monte Carlo 模擬，重復(fù)抽樣1 000 次，結(jié)果以成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線展示。

2 結(jié)果

2.1 成本-效用分析結(jié)果

成本-效用分析結(jié)果顯示，干預(yù)組相對于對照組方案的 ICER 為 65 653.52 元/QALY，遠小于以 3 倍 2023 年我國人均 GDP（268 200 元/QALY）作為的 WTP 閾值。可見，在該閾值下，干預(yù)組方案較對照組更具有經(jīng)濟性。結(jié)果見表3。

表3 成本-效用分析結(jié)果

2.2 單因素敏感性分析結(jié)果

由單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖（圖3）可知，對分區(qū)生存模型結(jié)果影響程度最大的5個因素分別是替雷利珠單抗成本、多西他賽成本、培美曲塞成本、實驗室檢查成本和影像學(xué)檢查成本，而不良反應(yīng)處理成本對結(jié)果影響較小。但ICER隨所有不確定參數(shù)浮動的范圍均未超過本研究的WTP閾值。

2.3 概率敏感性分析結(jié)果

由成本-效果平面散點圖（圖4）可知，當(dāng)WTP 閾值采用1倍2023年我國人均GDP（紅色虛線）時，有119個點落在閾值線上方；而當(dāng)WTP 閾值采用3 倍2023 年我國人均GDP（黃色虛線）或2倍2023年我國人均GDP（灰色虛線）時，均無任何點落在閾值線上方，說明在2倍或3倍2023年我國人均GDP條件下，干預(yù)組方案相對于對照組方案具有經(jīng)濟性的概率為 100% 。由成本-效果可接受曲線（圖5）可知，干預(yù)組方案具有經(jīng)濟性的概率隨WTP閾值的增加而逐步提升，對照組方案具有經(jīng)濟性的概率隨WTP 閾值的增加而逐步下降。當(dāng)?shù)竭_交界點（約為65 000 元/QALY）時，干預(yù)組和對照組方案具有經(jīng)濟性的概率一致，都為 50% ；當(dāng)WTP 閾值 ?134000 元/QALY時，干預(yù)組方案具有經(jīng)濟性的概率為 100% 。

圖4 成本-效果平面散點圖

圖5 成本-效果可接受曲線

3 討論

過去20年，NSCLC的治療模式發(fā)生了巨大變化，基于致癌驅(qū)動基因突變的分子靶向治療和ICI形式的免疫治療顯著改善了患者預(yù)后。替雷利珠單抗是針對PD-1的人源化單克隆抗體（人免疫球蛋白G4變體），可與PD-1結(jié)合從而阻斷其與PD-L1的相互作用，進而釋放PD-1信號通路介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。替雷利珠單抗Fc 段經(jīng)過基因工程改造，不與Fcγ受體和血清補體C1q結(jié)合，可避免抗體依賴性細胞毒作用、抗體依賴性細胞吞噬作用和補體依賴性細胞毒作用，從而更好地發(fā)揮抗腫瘤活性[18]。替雷利珠單抗是目前在國內(nèi)獲批適應(yīng)證數(shù)量最多的PD-1 抑制劑，從2021 年3 月至今已有13 項適應(yīng)證納入國家醫(yī)保藥品目錄。《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2023》推薦替雷利珠單抗單藥用于Ⅳ期無驅(qū)動基因、（非）鱗狀NSCLC的二線治療，但其經(jīng)濟性尚未有明確結(jié)論[6]。

本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，通過構(gòu)建分區(qū)生存模型評價了替雷利珠單抗用于治療既往接受過含鉑雙藥方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性（非）鱗狀NSCLC 患者的經(jīng)濟性。結(jié)果顯示，當(dāng)

WTP 閾值采用3 倍2023 年我國人均GDP 時，替雷利珠單抗相對多西他賽單藥治療在至少1個含鉑雙藥方案化療期間或之后疾病進展的NSCLC是具有經(jīng)濟性的。依據(jù) Rationale-303 研究結(jié)果，在 PD-L1 表達水平 ?25% 的患者亞群中，替雷利珠單抗具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的生存獲益比在所有隨機化人群中最高，因此，通過PD-L1 表達水平檢測對患者進行預(yù)先選擇可能會提高替雷利珠單抗的經(jīng)濟性。

本研究存在一定的局限性：（1）成本及效用參數(shù)等數(shù)據(jù)來源于網(wǎng)絡(luò)和相關(guān)文獻，會對結(jié)果造成一定的偏差；（2）疾病進展后有多種治療方案，但本研究為了計算方便，假設(shè)疾病進展后都使用培美曲塞單藥治療，與真實用藥情境存在一定的差異，會導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚；（3）為簡化模型運算，本研究僅納入了Rationale-303研究中3 級以上且發(fā)生率 ?10% 的不良反應(yīng)，這可能會低估兩組治療方案的成本。

綜上所述，從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，以3 倍2023年我國人均GDP（268 200 元/QALY）作為WTP 閾值時，替雷利珠單抗單藥治療既往接受過含鉑雙藥方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性（非）鱗狀NSCLC 患者較多西他賽單藥治療方案更具有經(jīng)濟性。我國人口老齡化趨勢顯著，癌癥控制仍然將是我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的一個巨大挑戰(zhàn)。未來，應(yīng)持續(xù)推進藥物經(jīng)濟學(xué)評價在醫(yī)保準入、價格談判等醫(yī)療衛(wèi)生決策中的應(yīng)用，客觀評價研究結(jié)果，為各項醫(yī)療決策的制定提供有力支持，從而促進臨床合理用藥。

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（編輯：胡曉霖）