胰島素抵抗與急性缺血性卒中靜脈溶栓臨床結局的相關性研究

DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2025.05.014

[中圖分類號]R743.3 [文獻標志碼]A [文章編號] 1674-7887（2025）05-0473-05

Correlation analysis on insulin resistance and clinical outcome of acute ischemic stroke patients treatedwithintravenousthrombolysis

WANG Hanl*，DAI Jiel，MIAO Jin2，ZHU Xiangyangt** （Department for Neurology，the Second Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226O14; 2Laboratory Animal Center of Nantong University）

[Abstract]Objective：To explore theefectof insulinresistanceontheclinicaloutcomeofacute ischemic stroke（AIS）patients treatedwithintravenousthrombolysis.Methods：FromAugust2023toJulyO24，retrospectivelycolecting3O2ASpatients treatedwithrecombinanttissue typeplasminogenactivator（rt-PA）intravenousthrombolysiswithin4.5hafteronsetatthe DepartmentofNeurologyof the SecondAfiliated HospitalofNantong University.The homeostasis modelassssmentof insulin resistance（HOMA-IR）wasusedtoevaluateIR.Participants werecategorized intoquartilesbasedonHOMA-IRvalues，withthe highest quartile（Q4） definedastheIR group and the Q1- Q₃ defined as the non-IR group.Patient's general information and clinical features wererecorded.Toanalyzetheassociationbetween IRandmodifiedRankinscale（mRS）at90days，hemrhagic transformationandallcause mortalityResults：75patients intheIRgroupand227patientsinthenon-IRgroup.Compared withnon-IRgroup，therateofporprognosisat90days，hemorhagictransformation，andsymptomaticintracranialhemorrhagewere significantly higher in IR group with the outcome（ 60.0% vs 41.4% ， P =0.005; 28.0% vs 15.9% ， P =0.020;and 14.7% vs 4.4% ， P =0.002）respectively.There was no significant difference inall-cause mortality within90 days（14.7% vs 9.3 % ， P =0.186）.InthemultivariateLogisticregressionmodel，theresultsdemonstratedthatIRwasariskfactorforpoorprogosis （OR=3.91，95%CI： 1.06-14.44，P=0.041）.ROC showed that the AUC of HOMA-IR for predicting poor prognosis was 0.66（Plt; 0.05），withanoptimalcutoff valueof1.91.Concusion：IRcanincreasetheriskofhemorrhagictransformationandpooroutcome after thrombolysis.HOMA-IR can predict of the prognosis of thrombolysis.

[Key Words]acute ischemic stroke; insulinresistance; intravenous thrombolysis;clinical outcome; predictive

卒中是我國成人致死、致殘的首位病因，且中國已成為卒中終生風險最高和疾病負擔最重的國家。采用阿替普酶（recombinant tissue type plasminogenactivator，rt-PA）靜脈溶栓是目前指南推薦的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的首選治療方法，然而療效存在個體差異。胰島素抵抗（insulinresistance，IR）是2型糖尿病發病的關鍵因素，IR與卒中的發生、發展和嚴重程度相關，并能影響卒中的最終結局4。但是，IR與 靜脈溶栓后臨床結局之間的相關性尚無定論，本研究回顧性納入經rt-PA治療的AIS患者，旨在探討IR對rt-PA靜脈溶栓患者出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）和預后的影響及其預測價值。

1對象與方法

1.1樣本量估算根據既往文獻[5]及前期研究數據，通過穩態模型胰島素抵抗指數（homeostasis modelassessmentofinsulin resistance，HOMA-IR）（空腹血糖 空腹胰島素/22.5）評估IR，按四分位分組， Q₄ 組為IR 組，其余為非IR組 （Q₁～Q₃） 。預期 Q₄ 組良好預后率約 50%，Q₁～Q₃ 組約 75% ，采用雙側檢驗， α= 0.05，檢驗效能 80% ，組間比例1：3。 G^* Power軟件（version3.1；Heinrich-Heine-Universit?t Diusseldorf，Germany）計算最小樣本量為212例，考慮數據缺失及偏倚，計劃實際納人不少于240例患者。

1.2研究對象回顧性納入2023年8月—2024年7月南通大學第二附屬醫院發病 4.5h 內接受靜脈溶栓的AIS患者416例，排除使用胰島素或胰島素增敏劑26例、橋接取栓64例及資料不全/失訪者24例，最終納入302例。納入標準：（1）確診為AIS并接受rt-PA靜脈溶栓;（2）溶栓前后 24h 行頭顱CT；3）完成血清胰島素檢測。排除標準：（1）既往使用胰島素或胰島素增敏劑治療；（2）嚴重基礎疾病;（3）接受動脈溶栓、機械取栓;（4）發病前改良Rankin量表（modi-fiedRankinscale，mRS）評分 gt;2 分；（5）資料不全及失訪。研究方案通過南通大學第二附屬醫院倫理委員會審查（編號：2025KT132）。

1.3方法納入AIS靜脈溶栓患者，收集基線資料包括年齡、性別、既往史、BMI、NIHSS評分、隨機及空腹血糖、胰島素水平、急性卒中治療 Org 10172 試驗（trial of org 1O172 in acute stroke treatment classi-fication，TOAST分型、人院時血壓等。靜脈溶栓采用德國勃林格英格翰公司生產的 rt-PA（20mg 或 50mg） 劑量按 0.9mg/kg 給藥， 10% 靜脈推注，其余持續靜脈微泵 60min ，最大劑量不超過 90mg 。神經功能評估采用NIHSS評分。結局指標為 90dmRs?2 分，HT及癥狀性出血轉化（symptomatic intracranial hem-orrhage， sICH）^[7-8] 。 mRs 0～2 分為預后良好， mRsgt;2 分為預后不良。計量資料正態分布以 表示，非正態分布以 M（Q₁，Q₃） 表示，組間比較分別采用 χ_t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以率或百分比表示，組間比較用 χ² 或Fisher精確檢驗。HOMA-IR與預后關系通過Logistic回歸分析計算OR及 95%CI ，ROC曲線評估預測價值， Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者基線資料及實驗室指標比較本研究共納人302例AIS患者，按HOMA-IR四分位分組， Q₄（?3.22） 為IR組，其余 （Q₁～Q₃） 為非IR組。兩組在年齡、性別、部分既往病史及卒中病因分型方面差異均無統計學意義（均 Pgt;0.05） 。IR組BMI、基線NIHSS評分及糖尿病比例顯著升高 （Plt;0.05） 。血清學指標方面，IR組隨機血糖、空腹血糖、胰島素、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbAlc）、RBC、WBC、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）及血清總膽固醇（toal choles-terol，TC）水平均高于非IR組（均 Plt;0.05） ，其余指標差異無統計學意義。以90d預后為因變量的單因素分析顯示，年齡、高血壓、糖尿病、心房顫動、吸煙、基線NIHSS評分、卒中分型、HOMA-IR、WBC、Hb、hs-CRP、D-二聚體、尿酸（uric acid，UA）、TC及低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）均與不良預后相關（均 Plt;0.05） ，見表1～2。

2.3不同HOMA-IR水平與功能預后的關系隨著HOMA-IR升高，預后不良發生率逐漸增加。未調整分析顯示， Q₂～Q₄ 組OR均高于 ?_e 組。多因素調整年齡、基礎疾病、NIHSS評分、卒中病因及相關實驗室指標后， Q₄ 組仍為獨立不良預后預測因素 _{（Plt;0.05）} ，見表4。

表3AIS靜脈溶栓患者結局事件的比較

表4AIS靜脈溶栓患者HOMA-IR四分位數與預后不良的Logistic回歸分析 n（%）

2.4HOMA-IR對靜脈溶栓患者功能預后的預測價值HOMA-IR預測靜脈溶栓預后不良的ROC曲線AUC為0.66，最佳截斷值為1.91，靈敏度和特異度分別為 64.03% 和 60.12% ，見圖1。

圖1HOMA-IR預測靜脈溶栓患者預后不良的ROC曲線

3討論

IR是2型糖尿病的主要病理生理機制之一，表現為胰島素促進葡萄糖攝取和利用的敏感性降低，機體通過代償高胰島素血癥來維持血糖穩定。IR與AIS的關系是多方面的，既與卒中相關危險因素相互關聯，也直接參與卒中的發生與進展。IR可導致脂代謝異常、內源性纖溶紊亂、內皮功能障礙及血小板活化，促進血栓形成與炎癥反應[0-]。IR還可引起無癥狀血管損傷，包括動脈硬化、血管反應性下降及血管鈣化，增加心腦血管事件風險[2]。

研究表明，IR與AIS的發病及預后相關。HOMA-IR指數每升高1單位，心腦血管事件風險增加 5.4% 。ACROSS-China（Abnormal Glucose Regulation in Pa- tientsWithAcuteStrokeAcrossChina）登記研究報告了IR與1年內卒中復發或死亡風險相關4。日本的一項研究5發現，IR與卒中后功能結局獨立相關。改善IR狀態，可能影響卒中患者的轉歸[16-17]。盡管IR在AIS的整個病程中都會產生不同程度的作用，但其對靜脈溶栓療效的影響少有研究。

一項回顧性研究[18顯示IR增加溶栓后出血及預后不良的風險。本研究同樣發現IR患者HT風險升高。IR患者存在不同程度的內皮功能障礙[，可以引起血-腦屏障通透性改變，IR還與卒中后高血糖相關，高血糖會引起血-腦屏障破壞、微血管損傷，增加梗死后HT和再灌注損傷的風險[2]，這些可能是IR患者出血風險高的原因。

對血栓的體外研究2表明，IR可能影響血栓的結構，使纖維蛋白含量增加、密度增高、難以溶解。大動脈閉塞患者高度IR與持續血管閉塞及遠期不良轉歸相關22。本研究未發現卒中病因與IR之間的相關性，這與一些認為IR與小動脈閉塞型卒中明確相關，與大動脈閉塞型有潛在關聯，但與心源性卒中無關的研究23有所不同。

綜上所述，IR與AIS溶栓患者HT及預后不良相關，HOMA-IR對預后具有一定的預測價值。HOMA-IR是目前評估IR的主要方法，計算公式簡便，與診斷金標準一致性較好。近 70% 的中國卒中患者合并糖代謝異常，超過 50% 未患有2型糖尿病的缺血性卒中或短暫性腦缺血發作患者存在 IR^[24] 。本研究評估了HOMA-IR預測AIS靜脈溶栓臨床結局的價值，為早期評估并干預合并糖代謝異常的高危卒中患者提供依據，有助于降低卒中發生及復發風險，改善預后。

本研究尚有不足之處：排除部分接受橋接取栓的大動脈閉塞患者，盡管目前單純靜脈溶栓與橋接治療AIS的臨床療效和安全性相似，且遠期療效均較好，但在IR的狀態下，仍有可能出現結局的差異，導致選擇性偏倚，因此未來有必要對橋接取栓的患者進行分析，以提高研究的臨床價值。同時，本研究樣本量相對較少且為單中心回顧性研究，需進一步擴大樣本量進行多中心研究。

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