巨噬細(xì)胞極化在周圍神經(jīng)再生中的研究進(jìn)展

DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2025.05.016

中圖分類號(hào)]R745 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)] 1674-7887（2025）05-0482-05

Research progress on macrophage polarization in peripheral nervous regeneration*

GAO Zizhenl**，YAO Xiaomin2，ZHOU Yuxiang2，ZHANG Chi’，GONGLeilei2，YANG Pengxiang ^2*** ，JIE Jing*** （1Medical SchoolofNantong UniversityJiangsu 226Ool;KeyLaboratoryofNeuroregenerationofJiangsuProvinceandMinistryofEducation，Nantong University;3Departmentof ClinicalLaboratory，AffiliatedHospital2of Nantong University）

[Abstract]Macrophagespolarizeinto M1 macrophagesand M2 macrophagesunder the stimulationof microenvironmental signals.Follwing peripheral nerve injury，M1macrophagesplayrolesintheearlyinflammatoryclearancewhileM2 macrophages participate intisserepair processs respectively.Macrophage polarization influences axonalregeneration，vascularangiogenesis，andthe expresionofneurotrophic factorsafterperipheralnerve injury.M1 macrophages initiate the regenerationprocessbyclearingcellulardebris attheinjurysiteandsecreting pro-inflammatoryfactors， while M2 macrophages promoteaxonalregeneration，angiogenesis，andShwanncellproliferationbysecretinganti-inflammatoryfactorsandneurotrophicfactors.Thisarticleexploresthemolecularmechanismsof macrophagepolarizationanditspotentialapplicationsin thetreatmentofperipheralnerveinjuries，providingatheoreticalbasisforfutureimmunetherapystrategiesbasedon macrophage polarization.

[Key words]macrophage polarization; peripheral nerve injury;M1/M2 phenotype; immune regulation; nerve repair

周圍神經(jīng)損傷（peripheral nerve injury，PNI）是臨床上常見的創(chuàng)傷性疾病，嚴(yán)重的神經(jīng)損傷極大影響了患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患側(cè)肢體感覺障礙和運(yùn)動(dòng)失能。外周神經(jīng)系統(tǒng)相較于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有良好的再生能力，研究2表明巨噬細(xì)胞極化在周圍神經(jīng)再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。周圍神經(jīng)再生能力基于復(fù)雜的組織微環(huán)境的構(gòu)建，其中巨噬細(xì)胞極化通過(guò)整合免疫、代謝與神經(jīng)信號(hào)，構(gòu)建了損傷后再生的多維調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。巨噬細(xì)胞極化可分為經(jīng)典激活的M1型和旁路途徑激活的M2型，M1型巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)烈的促炎和抗病原功能，而M2型巨噬細(xì)胞則有助于免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)。近年來(lái)，巨噬細(xì)胞極化在PNI的免疫治療策略研究中越來(lái)越受到重視，因此本文就巨噬細(xì)胞極化及其在周圍神經(jīng)軸突再生、損傷部位血管新生和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophin，NT）研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1巨噬細(xì)胞極化概述

巨噬細(xì)胞在體內(nèi)廣泛存在，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有遷移和吞噬的能力，對(duì)維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和抵抗病原體的入侵起關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞在微環(huán)境信號(hào)刺激下經(jīng)歷極化過(guò)程，分化為具有不同功能表型的巨噬細(xì)胞亞型。M1型巨噬細(xì)胞由輔助性T細(xì)胞（Thelpercell，Th）1細(xì)胞因子或病原相關(guān)分子激活，清除病原體并啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。而M2型巨噬細(xì)胞由Th2細(xì)胞因子或抗炎信號(hào)誘導(dǎo)，參與組織修復(fù)、血管生成和免疫調(diào)節(jié)。極化過(guò)程具有時(shí)空動(dòng)態(tài)性，損傷早期巨噬細(xì)胞以M1極化主導(dǎo)以清除壞死組織，后期M2極化增強(qiáng)以促進(jìn)再生。兩者的平衡對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要：M1型過(guò)度活化可能導(dǎo)致慢性炎癥，而M2型功能缺陷則延緩修復(fù)。

1.1M1型巨噬細(xì)胞的作用及機(jī)制M1型巨噬細(xì)胞主要由Th1細(xì)胞因子 ?TNF-α 或細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活。LPS結(jié)合Toll樣受體4觸發(fā)髓樣分化因子88（myeloid differentiation primaryresponse88，MyD88）依賴的 NF-κB 信號(hào)通路，提高促炎因子IL-1β、IL-6、TNF- σ?α∝ 等的表達(dá)。 IFN-γ 則通過(guò)JAK-STAT1通路增強(qiáng)干擾素調(diào)節(jié)因子5（inter-feronregulatoryfactor5，IRF5）等轉(zhuǎn)錄因子的活性，進(jìn)一步激活I(lǐng)L-12等促炎因子的表達(dá)。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子與TNF- σ_?α 和IL-12 等細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化。此外， NF-κB 介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1上調(diào)可抑制M2極化，進(jìn)一步維持M1的促炎特性。M1型巨噬細(xì)胞分泌高水平的促炎因子（如TNF- σ?α?α?α IL-6、IL-12 和IL-23）和低水平的抑炎因子IL-10，并通過(guò)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）產(chǎn)生一氧化氮（nitricoxide，NO）和活性氧（reac-tiveoxygenspecies，ROS）直接殺傷病原體。此外，M1型巨噬細(xì)胞主要激活分解代謝途徑，產(chǎn)生大量NO和ROS，增強(qiáng)其組織氧化能力8。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為M1型巨噬細(xì)胞過(guò)度激活會(huì)加劇炎癥損傷，但新近研究[揭示了其激活神經(jīng)元再生潛能的新機(jī)制。M1型巨噬細(xì)胞在LPS刺激下分泌含NADPH氧化酶2復(fù)合物的外泌體，催化ROS的生成，氧化修飾磷酸酶與張力蛋白同源蛋白（PTEN）使其失活，進(jìn)而激活下游促生存與再生信號(hào)，促進(jìn)軸突延伸與突觸重塑[0。這些結(jié)果表明M1型巨噬細(xì)胞可能通過(guò)調(diào)控外泌體影響周圍神經(jīng)再生。然而結(jié)合代謝調(diào)控、外泌體工程化及多靶點(diǎn)干預(yù)等促進(jìn)周圍神經(jīng)再生的策略仍需進(jìn)一步探索[1-14]

1.2M2型巨噬細(xì)胞的作用及機(jī)制M2型巨噬細(xì)胞主要通過(guò)Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13激活。IL-4和IL-13結(jié)合IL-4受體后激活JAK-STAT6信號(hào)通路，誘導(dǎo)精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）、甘露糖受體（mannose receptor，CD206）等 M2標(biāo)志物的表達(dá)。此外，IL-10通過(guò)結(jié)合IL-10受體激活STAT3調(diào)控M2極化，進(jìn)一步抑制TNF- ??a，IL-12 等促炎因子的分泌并增強(qiáng)TGF- ?{β 等抗炎因子的分泌[15]。特別是IL-1家族成員IL-33通過(guò)結(jié)合ST2L/IL-1RAcP復(fù)合物激活MAPK、NF- ??κB 和鞘氨醇激酶通路，不僅誘導(dǎo)IL-4、IL-13等Th2細(xì)胞因子分泌，還能直接增強(qiáng)IL-13對(duì)M2極化的作用，上調(diào)Arg-1和趨化因子，放大抗炎和組織修復(fù)功能。

M2 型巨噬細(xì)胞可分為 M2a，M2b，M2c 和M2d四類亞型。 M2a 主要由IL-4和IL-13誘導(dǎo)，高表達(dá)CD206和 Arg-1 ，分泌趨化因子，主導(dǎo)Th2免疫反應(yīng)并參與組織重塑。免疫復(fù)合物由 Fcγ 受體家族識(shí)別，通過(guò)ToII樣受體IL-1R誘導(dǎo)M2b亞型，其表面高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體I和CD86，通過(guò)分泌IL-10、IL-6和TNF- σ_?∝ 等因子進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)[7]。M2c型巨噬細(xì)胞又稱失活型巨噬細(xì)胞，其表面高表達(dá)信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子（signaling lymphocytic activationmolecule，SLAM）和血紅蛋白清道夫受體（hemoglobinscavenger receptor， CD163），分泌 IL-10 和 TGF- ?{β ，可促進(jìn)免疫耐受參與腫瘤微環(huán)境中的免疫逃逸[8。腺昔通過(guò)TLR誘導(dǎo)M2d亞型，分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、IL-10，低表達(dá)IL-12，促進(jìn)血管生成，與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）表型相似，具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的功能。M2型巨噬細(xì)胞主要參與傷口愈合和組織修復(fù)。該生物學(xué)過(guò)程需要持續(xù)的能量供應(yīng)，而脂肪酸氧化是M2型巨噬細(xì)胞最重要的代謝途徑，為其抗炎和組織修復(fù)功能提供能量支持。同時(shí)，M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)Arg-1，通過(guò)催化Arg-1分解生成多胺，促進(jìn)膠原合成、細(xì)胞增殖和組織重塑，在纖維化和傷口愈合中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一代謝特征使M2型巨噬細(xì)胞在慢性炎癥、組織修復(fù)和腫瘤微環(huán)境中具有重要功能。M2型巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，參與神經(jīng)損傷微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)周圍神經(jīng)再生能力的構(gòu)建20]。

2巨噬細(xì)胞極化與周圍神經(jīng)再生

巨噬細(xì)胞作為機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，具有高度的可塑性，可以在特定時(shí)間和環(huán)境中不斷調(diào)整自身功能。巨噬細(xì)胞極化涉及復(fù)雜的分子機(jī)制，調(diào)控巨噬細(xì)胞極化在周圍神經(jīng)再生中的潛力受到越來(lái)越多的關(guān)注。在神經(jīng)損傷早期，M1型巨噬細(xì)胞占主導(dǎo)，分泌相關(guān)細(xì)胞因子，招募更多的單核細(xì)胞并激活周圍神經(jīng)的再生潛力；M2型巨噬細(xì)胞主要在損傷修復(fù)期起作用。M2型巨噬細(xì)胞多數(shù)來(lái)源于先前形成的單核細(xì)胞庫(kù)，誘導(dǎo)血管形成并提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞的遷移和增殖，通過(guò)塑造有利于再生的微環(huán)境介導(dǎo)激活軸突再生和髓鞘形成。深入研究巨噬細(xì)胞極化的分子代謝機(jī)制和表觀遺傳調(diào)控有望加深對(duì)周圍神經(jīng)再生機(jī)制的理解。

2.1巨噬細(xì)胞極化對(duì)施萬(wàn)細(xì)胞活化和軸突再生的影響巨噬細(xì)胞是瓦勒變性（Walleriandegeneration，WD）過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)胞，對(duì)再生微環(huán)境的構(gòu)建起重要作用[2]。PNI早期，施萬(wàn)細(xì)胞分泌趨化因子CCL2作用于巨噬細(xì)胞CCR2形成巨噬細(xì)胞池[22。施萬(wàn)細(xì)胞釋放髓鞘碎片，經(jīng)歷去分化過(guò)程，這些細(xì)胞殘骸能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，且能誘導(dǎo)M2型轉(zhuǎn)化為M1型[23]。M1型巨噬細(xì)胞分泌促炎因子并清理?yè)p傷微環(huán)境。研究24表明，巨噬細(xì)胞通過(guò)上調(diào)軸突引導(dǎo)分子Plexin-B2介導(dǎo)的物理接觸機(jī)制重組細(xì)胞外基質(zhì)，引導(dǎo)再生軸突頂端的生長(zhǎng)錐的定向延伸。隨著時(shí)間推移，巨噬細(xì)胞會(huì)從M1型向M2型轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)M2型是促進(jìn)周圍神經(jīng)再生的常見策略。在中性 pH 下，巨噬細(xì)胞分泌的組織蛋白酶S可水解成纖維細(xì)胞表面的Ephrin-B2蛋白，釋放其胞外段，作為配體激活施萬(wàn)細(xì)胞的EphB2受體。通過(guò)這種直接接觸式信號(hào)傳導(dǎo)，施萬(wàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為高表達(dá) c-Jun 的修復(fù)表型[25]。EphB2信號(hào)通路誘導(dǎo)施萬(wàn)細(xì)胞的定向集體遷移和增殖，促進(jìn)周圍神經(jīng)在損傷部位的再生。M2型巨噬細(xì)胞與修復(fù)表型的施萬(wàn)細(xì)胞之間的細(xì)胞通信有助于促進(jìn)PNI后長(zhǎng)期和有效的軸突再生2。

2.2巨噬細(xì)胞極化對(duì)血管新生的影響新生血管是長(zhǎng)距離周圍神經(jīng)再生的關(guān)鍵。新生成的血管作為“橋\"引導(dǎo)軸突再生，為施萬(wàn)細(xì)胞的增殖、遷移及軸突的生長(zhǎng)提供適宜的微環(huán)境，是影響神經(jīng)再生和功能恢復(fù)的重要因素27。血管新生是一個(gè)多步驟的連續(xù)過(guò)程，血管重建的第一階段對(duì)應(yīng)于巨噬細(xì)胞的募集和WD產(chǎn)生的髓鞘碎片的清除，而第二階段對(duì)應(yīng)于神經(jīng)再生后期的施萬(wàn)細(xì)胞增殖、軸突延伸和髓鞘形成。VEGF是PNI部位血管新生所必需的血管生長(zhǎng)因子，研究2表明巨噬細(xì)胞選擇性應(yīng)答損傷部位兩端的缺氧環(huán)境，浸潤(rùn)到遠(yuǎn)端神經(jīng)刺激神經(jīng)再生并分泌VEGF促進(jìn)血管新生，巨噬細(xì)胞來(lái)源的VEGF是神經(jīng)再生后斷端神經(jīng)肌肉連接點(diǎn)建立再支配的關(guān)鍵影響因素，這可能與新生成的血管被施萬(wàn)細(xì)胞作為再生神經(jīng)的引導(dǎo)路徑有關(guān)。M2型巨噬細(xì)胞分泌VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）和TGF- ?β 等具有誘導(dǎo)血管再生作用的生長(zhǎng)因子[29]。這些結(jié)果也表明，M1型和M2型巨噬細(xì)胞在PNI的不同階段發(fā)揮著不同的作用，M1型巨噬細(xì)胞在促進(jìn)血管化的早期階段活躍，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞出芽，而M2型巨噬細(xì)胞影響血管化和血管成熟的后期階段。因此，調(diào)控巨噬細(xì)胞極化有望為周圍神經(jīng)再生進(jìn)程中血管新生提供新的策略。

2.3巨噬細(xì)胞極化對(duì)NT的影響NT促進(jìn)周圍神經(jīng)再生的機(jī)制已有許多研究3闡明。巨噬細(xì)胞可以釋放多種不同類型的IVT和生長(zhǎng)因子，研究數(shù)據(jù)[3]顯示，在周圍神經(jīng)再生過(guò)程中，M1型巨噬細(xì)胞內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF的表達(dá)水平較高，而M2型巨噬細(xì)胞內(nèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1） 胰島素樣生長(zhǎng)因子 2（insulin-like growth factor 2，IGF2）和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）的表達(dá)水平較高，且均高于M1型巨噬細(xì)胞。與損傷處巨噬細(xì)胞的增多相協(xié)調(diào)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nervegrowthfactor，NGF）BDNF、NT-3和NT-4/5等是在再生過(guò)程中起關(guān)鍵作用的NT，于損傷處顯著上調(diào)[32。M1型巨噬細(xì)胞在神經(jīng)損傷和修復(fù)早期占主導(dǎo)地位，在清除損傷部位細(xì)胞碎片的同時(shí)，分泌少量NT。此外，分泌的細(xì)胞因子IL-1可以刺激施萬(wàn)細(xì)胞合成和分泌NGF和FGF-2等NT。M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌抗炎因子和大量NT，直接促進(jìn)軸突再生、施萬(wàn)細(xì)胞增殖及髓鞘形成。NT與抗炎因子協(xié)同作用，抑制炎癥過(guò)度反應(yīng)并減少膠質(zhì)瘢痕形成，為受損周圍神經(jīng)的再生提供了良好的再生微環(huán)境。如IGF1可以促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞遷移和增殖，加速神經(jīng)纖維的髓鞘再生。NGF和GDNF可以激活PI3K/Akt、MAPK等刺激軸突生長(zhǎng)的信號(hào)通路，引導(dǎo)軸突向靶組織延伸[33]。

3總結(jié)與展望

綜上所述，巨噬細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色，在調(diào)控周圍神經(jīng)再生過(guò)程中起著重要作用。巨噬細(xì)胞可極化為M1和M2型，深入探究巨噬細(xì)胞極化的詳細(xì)機(jī)制以精準(zhǔn)調(diào)控其功能有望為周圍神經(jīng)再生提供新思路，為臨床運(yùn)用基于巨噬細(xì)胞極化的周圍神經(jīng)再生免疫療法提供理論基礎(chǔ)。

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