SPTSSA在乳腺癌中的表達及其預后意義

[摘要]目的：探討絲氨酸棕櫚酰轉移酶小亞基A（serine palmitoyltransferase small subunit A，SPTSSA）在乳腺癌中的表達及其預后意義。方法：通過癌癥基因組圖譜數據庫獲取數據，采用生物信息學和多重免疫組化技術，結合Cox回歸模型分析 SPTSSA在乳腺癌中的表達情況及其預后意義。結果：生物信息學分析發現SPTSSA mRNA在乳腺癌組織中的表達高于癌旁正常組織（ Plt;0.001 ），Kaplan-Meier生存分析顯示，SPTSSA表達水平較高患者總生存期低于表達水平較低患者（ Plt;0.001 ）。多重免疫組化技術顯示，相較于癌旁正常組織，乳腺癌組織中SPTSSA蛋白表達明顯增高（ _-P=0.001 ），Kaplan-Meier生存曲線顯示，SPTSSA蛋白高表達患者OS較短（ Plt;0.0001 ）。在乳腺癌腫瘤區域中SPTSSA蛋白高表達與TNM分期（ scriptstyleP=0.007 ）、淋巴結轉移（ P=0.005 ）有關，在間質區域中SPTSSA蛋白高表達與TNM分期（ P=0.024 有關。單因素 Cox 回歸分析顯示，SPTSSA在腫瘤細胞中表達與間質細胞中表達的差異有統計學意義中 （Plt;0.01） 。腫瘤大小（ P=0.023 ）、淋巴結轉移（ P=0.002 ）、遠處轉移（ _P=0.012 ）、TNM分期（ scriptstyleP=0.001 ）均與患者生存率有關。多因素 Cox 回歸分析顯示，SPTSSA在腫瘤細胞及間質細胞中的表達（ Plt;0.001 ）、TNM分期 Plt;0.001 ）與患者生存率有關。多重免疫組化實驗發現，SPTSSA蛋白表達與腫瘤區域CD68+CD163+巨噬細胞（ 及基質區域CD3⁺CD4⁺T 細胞 （r=0.200，P=0.018 ）存在顯著相關;程序性死亡受體-1（programmeddeath1，PD1） r=0.220，P=0.008 ）及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen4，CTLA-4）（ r=0.225，P=0.007 的表達與乳腺癌腫瘤區SPTSSA水平呈正相關，而與間質區SPTSSA水平無關。結論：SPTSSA在乳腺癌組織中的表達顯著升高，影響腫瘤微環境，與患者預后密切相關。

[文章編號]1006-2440（2025）05-0441-08[引文格式]，，.SPTSSA在乳腺癌中的表達及其預后意義[J].交通醫學，2025，39（5）：441-448.

中圖分類號]R737.9 [文獻標志碼]A [DOI] 10.19767/j.cnki.32-1412.2025.05.001

Expression of SPTSSA in breast cancer and its prognostic significance

SHAN Jiali'， ZHANG Dan2， WANG Qingqing？ （MedicalShooloftongUvsity6Ol;eprtmntoalrgryatedtongdoital of Nantong University/Nantong ThirdHospital; Departmentof GeneralSurgery，Afiliated HospitalofNantong Univesity）

[Abstract]Objective：To explore the expresionof serine palmitoyltransferase smallsubunit A （SPTSSA） in breast canceranditsprognostic significance.Methods：Data were obtainedfromtheCancerGenome Atlasdatabase.Using bioinformaticsand multipleimmunohistochemical techniques，combinedwith the Coxregressionmodel，theexpressionof SPTSSA in breastcanceranditsprognostic significance were analyzed.Results：Bioinformaticsanalysis revealed thatthe expression of SPTSSA mRNA was higher in breast cancer tissues than that in adjacent normal tissues （ P- lt;0.001）.KaplanMeiersurvivalanalysis showedthatpatients withhigherSPTSSAexpresionhadashorteroverallsurvivalperiodthanthose with lower expression （ P lt;0.001）.The multi-immunohistochemical technique revealed that，compared with the normal tissuesadjacent to thecancer，theexpressonof SPTSSA protein inbreast cancer tisses was significantly increased（ P= 0.001）.TheKaplan-Meiersurvivalcurveshowedthatpatientswithhighexpressionof SPTSSAprotein hadashorteroverall survival time Plt;0.0001） . In the tumor area of breast cancer，high expression of SPTSSA protein was related to TNM stage （P=0.007）and lymph node metastasis （P=O.O05），while high expresionof SPTSSA protein was related to TNM stage in the stromalarea （P=O.O24）.TheunivariateCoxregressonanalysisshowedthatthediference in theexpressonof SPTSSAbetween tumor cells and stromal cells was statistically significant （ P lt;0.01）. The tumor size （ P =0.023）， lymph node metastasis 0 P =0.002），distant metastasis（ P =0.012），and TNMstage（ P =0.001）were all related to the survival rate of patients.The multivariate Cox regression analysis showed that the expression of SPTSSA in tumor cells and stromal cells （ P lt;0.001）and TNM stage （ Plt;0.001 ）were related to the survival rate of patients.The multiple immunohistochemical experiments revealed that the expresson of SPTSSA protein was significantly correlated with CD68 ⁺ CD163 + macrophages in the tumor area （r=0.234， （204 P_- =0.01）and CD3 3⁺ CD4 ↓⁺ T cells in the stromal area （r=0.20o， P=0.018）. The expression of programmed death （PD1） （r=0.220， P =0.008） and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 （CTLA-4） （r=0.25， P =0.007） was positively correlated with the SPTSSA levelinthe tumorareaofbreastcancer，butnotrelated tothe SPTSSAlevel inthestromalarea.Conclusion：The expression of SPTSSA is sharply increased inbreast cancer and is closely related to the prognosis of patients.

[Key words] breast cancer; serine palmitoyltransferase small subunit A;prognosis

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率逐年上升I。根據2024年全球癌癥統計數據，將有230萬名女性確診為乳腺癌，其中66.6萬人死于乳腺癌。盡管近年來乳腺癌早期篩查、手術治療、放化療及靶向治療取得顯著進展，但高復發率和轉移性仍是導致乳腺癌死亡率居高不下的關鍵因素。因此，提高乳腺癌早期診斷的準確性、制定個體化治療方案以及預測患者預后，成為乳腺癌研究的重要課題。

生物標志物在癌癥早期檢測、療效評估和預后預測中具有重要作用，理想的生物標志物應具備高敏感性和特異性，并能動態監測患者的病情進展和治療效果。越來越多的研究表明，腫瘤微環境（tu-mormicroenvironment，TME）在癌癥發生、發展及轉移過程中扮演重要角色[5-7，TME包括腫瘤細胞、基質細胞、免疫細胞及其分泌的細胞因子、化學因子和其他信號分子8，這些成分之間的相互作用推動腫瘤生長、轉移及耐藥性。鞘脂作為細胞膜的重要成分，近年來發現與多種癌癥的發生和發展密切相關[]。絲氨酸棕櫚酰轉移酶（serinepalmitoyltransferase，SPT）催化鞘氨醇（Sphinganine）的合成，是鞘脂代謝的限速酶[].SPT 小亞基 A（serine palmitoyltransferasesmallsubunitA，SPTSSA）的主要功能是調節SPT活性[2，SPTSSA異常表達與多種惡性腫瘤的進展和預后密切相關[13]。

本研究使用生物信息學技術評估SPTSSAmR-NA在乳腺組織與癌旁正常組織中的表達水平，多重免疫組織化學染色技術（multipleimmunohistochem-istrystaining，mIHC）分析SPTSSA蛋白在乳腺癌組織中的表達水平及其與患者生存率、臨床特征、腫瘤免疫浸潤細胞（tumor-infiltrating immune cells，TI-ICs）免疫檢查點之間的關系，運用Cox回歸模型分析影響乳腺癌患者預后的相關因素。

1材料與方法

1.1生物信息學分析利用癌癥基因組圖譜（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）獲取泛癌基因集（ Pan- Cancer），提取ENSG00000165389（SPTSSA）基因在1092個乳腺癌樣本和113個非腫瘤樣本中的表達數據。通過R語言中\"limma\"包對乳腺癌組織與癌旁正常組織中SPTSSA的差異表達進行統計分析。差異基因的篩選標準為：P值lt;0.05，且log2（foldchange）gt;1.5 。利用Kaplan-Meier生存曲線分析SPTSSAmRNA表達水平與乳腺癌患者總生存期（overallsurvival，OS）的關系， log-rank 檢驗SPTSSA不同表達水平患者的生存差異。 Plt;0.05 為差異具有統計學意義。

1.2組織樣本來源從南通大學附屬醫院生物樣本庫獲取2010—2017年145例乳腺癌組織樣本及135例癌旁組織樣本，受試者均于此期間在南通大學附屬醫院接受乳房切除手術，從病案記錄中獲取相關臨床病理信息。排除了術前接受過化療、放療或免疫治療的患者。本研究獲南通大學附屬醫院倫理委員會批準（2018-K020）。

1.3乳腺癌組織芯片制作采用微陣列技術構建乳腺癌組織和癌旁組織芯片，將組織樣本固定在多孔載玻片上，切片厚度為 5μm 。組織微陣列（tissuemicroarray，TMA）以直徑 2mm 的樣本核心形式呈現。1.4多重免疫組織化學染色乳腺癌TMA切片于70% 烘片 ^1h ，經二甲苯震蕩脫蠟 6min ，依次在不同濃度乙醇水化各 5min ，超純水沖洗后， 10% 甲醛溶液固定 10min ，再用超純水沖洗。按1：100稀釋檸檬酸抗原修復液，加熱修復后冷卻，先后經超純水、TBST沖洗。圈定樣本區域，封閉 10min ，抗SPTSSA單克隆抗體1：800稀釋后 4^°C 過夜。后續經TBST沖洗、二抗孵育、染料工作液孵育等操作。若染多種抗體需重復相關步驟，單染則封片前修復。最后DAPI染色封片，采用Vectra3.0成像，軟件分析評分，依5年生存時間確定SPTSSA截斷值分組。一抗：抗SPTSSA（1：800）;抗細胞角蛋白（CK）抗體（1：4000，orb 69073，Biobyt，英國）;抗CD3抗體 （1：800，85061s，CS^′ T，美國）；抗CD4抗體 （1：400，ab133616 ，美國）；抗CD8抗體 （1：800，85336，CST ，美國）;抗CD20抗體 （1：400，ab78237，Abcam. ，美國）；抗CD66b抗體（1：400，arg66287，Arigo，中國）；抗CD68抗體（1：400，76437s，CST，美國）;抗CD86抗體（1：400，orb388891，Biorbyt，英國）;抗CD163抗體 （1：200，93498s，CS^] r，美國）；抗LAMP3抗體（1：400，orb1433531，Biorbyt，美國）;抗PD1抗體（1：200，13684T，美國）；抗PD-L1抗體（1：200，18616s，CST，美國）;抗CTLA-4抗體（1：200，orb527271，Biorbyt，英國）。

1.5統計學處理采用GraphPadPrism10.0 軟件及IBMSPSSStatistics（v.27.0）軟件進行數據分析和處理。計量資料以 表示，組間比較采用雙側 χ_t 檢驗或方差分析。采用X-tile3.6.1軟件（耶魯大學）將SPTSSA蛋白表達分為高、低表達組。Pearson相關性分析用于評估SPTSSA蛋白表達水平與乳腺癌患者臨床病理參數、腫瘤浸潤性免疫細胞及免疫檢查點分子之間的相關性。Cox回歸分析用于研究SPTSSA與預后相關的因素。Kaplan-Meier生存曲線用于生存分析。 Plt;0.05 被認為差異有統計學意義。

2結果

2.1SPTSSAmRNA在乳腺癌中的表達及其與患者預后的關系生物信息學分析發現SPTSSAmRNA在乳腺癌組織中的表達顯著高于癌旁正常組織（ Plt; 0.001，圖1A-B）。Kaplan-Meier生存分析顯示，SPTSSA表達水平較高患者OS顯著低于表達水平較低患者 （Plt;0.001 ，圖1C），表明乳腺癌組織SPTSSAmRNA表達水平對預后具有重要意義。

2.2 SPTSSA蛋白在乳腺癌組織中的表達 mIHC顯示，相較于癌旁正常組織，乳腺癌組織中SPTSSA蛋白表達明顯增高（ _-P=0.001 ，圖2C）。Kaplan-Meier生存曲線顯示，SPTSSA蛋白高表達患者OS較短（ Plt;0.0001 ，圖2D），與生物信息學分析的結果一致，表明SPTSSA蛋白在乳腺癌組織中表達較高，并與患者預后有關。

圖1SPTSSAmRNA在乳腺癌組織中的表達水平和預后

A：SPTSSA mRNA在不同癌癥組織中的表達。B：乳腺癌組織與正常乳腺組織中 SPTSSAmRNA的表達。C：SPTSSA高表達與低表達乳腺癌患者Kaplan-Meier生存曲線。 ^*Plt;0.05 ^*Plt;0.01 ^**Plt;0.001 。

圖2SPTSSA蛋白在乳腺癌組織中的表達

A：SPTSSA蛋白在癌旁正常組織中的表達。B：SPTSSA蛋白在乳腺癌組織中的表達;bar： 20μm C：SPTSSA蛋白在乳腺癌組織及癌旁組織中的表達比較。D：不同 SPTSSA蛋白表達水平乳腺癌患者Kaplan-Meier生存曲線。

2.3SPTSSA蛋白表達與乳腺癌臨床病理特征的相關性將乳腺癌組織SPTSSA蛋白表達量為0～31.78的95例為低表達組，31.94～100的50例為高表達組。研究表明，在乳腺癌腫瘤區域中SPTSSA蛋白高表達與TNM分期（ ）、淋巴結轉移（ P= 0.005）有關，在間質區域中SPTSSA蛋白高表達與TNM分期（ P=0.024 有關。

2.4SPTSSA可能作為乳腺癌患者的預后預測因子為了明確SPTSSA是否是獨立的預后因素，我們采用單因素和多因素 Cox 回歸分析。單因素Cox回歸分析顯示，SPTSSA在腫瘤細胞中表達與間質細胞中表達的差異有統計學意義 （Plt;0.01 ）。腫瘤大小0 P=0.023 、淋巴結轉移 （P=0.002 ）、遠處轉移（ P= 0.012）、TNM分期（ P=0.001 ）均與患者生存率有關。多因素 Cox 回歸分析顯示，SPTSSA在腫瘤細胞及間質細胞中的表達 （Plt;0.001 ）、TNM分期 Plt;0.001 ）與患者生存率有關。提示SPTSSA蛋白表達可能作為乳腺癌患者預后的預測因子。見表2。

2.5SPTSSA表達與腫瘤浸潤性免疫細胞的關系mIHC實驗結果發現，SPTSSA蛋白表達與腫瘤區域 CD68⁺CD163⁺ 巨噬細胞（ r=0.234，P=0.01 ，圖3A）及基質區域 CD3⁺CD4⁺T 細胞 （r=0.200，P=0.018 ，圖3B）存在顯著相關。表明SPTSSA可能通過調節腫瘤微環境中的免疫細胞浸潤參與乳腺癌的進展，SPTSSA高表達可能通過增強這些免疫細胞的浸潤，促進乳腺癌的免疫逃逸和腫瘤進展。

2.6SPTSSA表達與免疫檢查點的關系mIHC結果顯示，PD1（ r=0.220，P=0.008 ，圖4A）及CTLA-40 r= 0.225，P=0.007 ，圖4B）的表達與乳腺癌腫瘤區SPTSSA水平呈正相關，而與間質區SPTSSA水平無關。提示這些免疫檢查點在乳腺癌免疫逃逸機制中起著重要作用，而SPTSSA與這些檢查點的相關性提示SPTSSA可能通過免疫抑制途徑影響腫瘤的免疫微環境，SPTSSA可能成為乳腺癌免疫治療的潛在靶點。

表1SPTSSA蛋白表達與乳腺癌臨床病理特征的關系 n（%）

注：ER，雌激素受體；PR，孕激素受體；HER-2，人表皮生長因子受體。

表2 Cox 回歸分析SPTSSA與乳腺癌患者生存預后因子

圖3SPTSSA蛋白表達與TIICs及免疫檢查點豐度的關系

A：氣泡圖顯示SPTSSA蛋白表達與腫瘤區域 CD68⁺CD163 巨噬細胞呈正相關，與PD1、CTLA-4免疫檢查點呈正相關。B：氣泡圖顯示基質區中SPTSSA蛋白表達與 CD3⁺CD4^′T 細胞正相關，與其他免疫細胞及檢查點無明顯相關性。C：為SPTSSA、CD3、CD4、CK、DAPI多光譜合成圖，基質區中 CD3⁺CD4⁺T 細胞明顯富集。D：為CD68、CD163、CK、DAPI多光譜合成圖，CD68+CD163+巨噬細胞富集在 SPTSSA蛋白高表達的腫瘤區域。尺度條 20μm （204號

3討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅女性的健康與生命[14。盡管當前治療手段多樣，包括手術、化療、放療、內分泌及靶向治療等綜合治療，但患者治療效果各異，個體化治療愈發關鍵[15-1q。尋找有效的生物標志物對于乳腺癌的早期診斷、精準治療、療效評估以及預后預測至關重要[17-18]。本研究結合生物信息學數據及相關分子實驗，深人探究SPTSSA在腫瘤微環境中的作用及其與乳腺癌患者預后的關系。

本研究結果顯示，乳腺癌組織中SPTSSAmRNA明顯高于癌旁正常組織，SPTSSAmRNA高表達預示患者較差的預后，提示高表達SPTSSA在乳腺癌惡性進展中起著重要作用。此外，Cox回歸分析顯示SPTSSA可能成為乳腺癌獨立的預后因子。SPTSSA是鞘脂合成通路的重要組成部分之一[19，其表達上調會引起鞘脂合成異常，導致細胞生長、凋亡和增殖功能紊亂[10，20]。鞘脂類物質不僅是細胞膜的重要組成成分，還參與細胞信號轉導、細胞周期調控等多種生理病理過程2I。因此，推測SPTSSA高表達可能通過控制鞘脂代謝有利于乳腺癌細胞的生長，促進乳腺癌的發展。

圖4SPTSSA表達與免疫檢查點之間浸潤豐度水平 （bar=20μm

腫瘤微環境是錯綜復雜的生態系統，其中腫瘤浸潤免疫細胞在腫瘤的免疫監視和免疫逃逸過程中發揮關鍵作用[22-23]。我們采用多重免疫組化法發現SPTSSA表達主要與腫瘤區域的 CD68⁺CD163⁺ 巨噬細胞及間質區域 CD3⁺CD4⁺T 細胞顯著相關。通常認為 CD68⁺CD163⁺ 巨噬細胞是具有免疫抑制功能的M2型巨噬細胞24，其通過分泌抑制性細胞因子和促進新生血管生成，導致腫瘤生長與轉移25。SPTSSA與M2型巨噬細胞之間存在關聯表明，SPTSSA可能通過調節腫瘤微環境中的免疫細胞組成和功能，促進腫瘤的免疫逃逸。 CD3⁺CD4⁺T 細胞包括Th1、Th2、Th17和Treg等不同亞群細胞，它們在腫瘤免疫中發揮不同作用[26-29]。SPTSSA與間質區域 CD3⁺CD4⁺T 細胞存在相關性表明，SPTSSA可能通過影響T細胞亞群的分布和功能來調節腫瘤免疫微環境，進而影響腫瘤的發生發展。

PD-1和CTLA-4是目前研究最為廣泛的免疫檢查點分子，它們在腫瘤免疫逃逸中扮演關鍵角色[3]。本研究結果顯示，SPTSSA水平與PD-1及CTLA-4表達呈正相關，推測SPTSSA可能通過上調免疫檢查點分子水平，推動腫瘤細胞發生免疫逃逸。

綜上所述，本研究借生物信息學和分子實驗，發現SPTSSA在乳腺癌組織中高表達，影響腫瘤微環境，與患者預后密切相關，具有成為生物標志物的潛力。

[參考文獻]

[1] XIA C F，DONG X S，LI H，et al. Cancer statistics in China andUnited States，2O22：profiles，trends，and determinants [J].ChinMedJ（Engl），2022，135（5）：584-590.

[2]BRAYF，LAVERSANNEM，SUNGH，etal.Global cancer statistics 2022：GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwidefor36cancersin 185countries[J].CA CancerJClin，2024，74（3）：229-263.

[3]MCDONALDES，CLARKAS，TCHOUJ，etal.Clinical diagnosis and management of breast cancer[J].J Nucl Med， 2016，57（Suppl 1） ：9S-16S.

[4]HENRYNL，HAYESDF.Cancerbiomarkers[J].Mol Oncol，2012，6（2）：140-146.

[5] DE VISSER K E，JOYCE JA. The evolving tumor microenvironment：From cancer initiation to metastatic outgrowth [J].Cancer Cell，2023，41（3）：374-403.

[6]WANGQJ，SHAOXT，ZHANGYX，etal.Roleof tumor microenvironment in cancer progression and therapeutic strategy[J].CancerMed，2023，12（10）：11149-11165.

[7] BINNEWIES M，ROBERTSE W，KERSTEN K，et al. Understanding the tumor immune microenvironment （TIME） for effective therapy[J]. Nat Med，2018，24（5）：541-550.

[8] ARNETH B. Tumor microenvironment[J]. Medicina，2020， 56（1）：15.

[9] SUN Y. Tumor microenvironment and cancer therapy resistance[J]. Cancer Lett，2016，380（1）：205-215.

[10] HANNUN Y A，OBEID L M. Sphingolipids and their metabolism in physiology and disease[J]. Nat Rev Mol Cell Biol，2018，19（3）：175-191.

[11] GAULT C R，OBEID L M，HANNUN Y A. An overview of sphingolipid metabolism：from synthesis to breakdown[J]. Adv Exp Med Biol，2010，688：1-23.

[12] HANADA K. Serine palmitoyltransferase，a key enzyme of sphingolipid metabolism[J]. Biochim Biophys Acta，2003， 1632（1/2/3） ：16-30.

[13] WANG Z H，GE X Q，SHI JL，et al. SPTSSA is a prognostic marker for glioblastoma associated with tumor-infiltrating immune cells and oxidative stress[J]. Oxid Med Cell Longev，2022，2022：6711085.

[14] SIEGEL RL，MILLERKD，WAGLE N S，et al.Cancer statistics，2023[J]. CA A Cancer J Clin，2023，73（1）：17- 48.

[15] SARHANGI N，HAJJARI S，HEYDARI S F，et al. Breast cancer in the era of precision medicine[J].Mol Biol Rep， 2022，49（10）：10023-10037.

[16] WAKS A G，WINER E P. Breast cancer treatment：a review[J]. JAMA，2019，321（3）：288-300.

[17] PASSARO A，AL BAKIR M，HAMILTON E G，et al. Cancer biomarkers：Emerging trends and clinical implications forpersonalized treatment[J]. Cell，2024，187（7）：1617- 1635.

[18] COCCO S，PIEZZO M，CALABRESE A，et al. Biomarkers intriple-negative breast cancer： state-of-the-art and future perspectives[J]. Int J Mol Sci，2020，21（13）：4579.

[19]ZHAOLH，SPASSIEVA S，GABLEK，etal.Elevation of 20-carbon long chain bases due to a mutation in serine palmitoyltransferase small subunit b results in neurodegeneration[J].Proc Natl Acad Sci USA，2015，112（42）： 12962-12967.

[20] ILAN Y. Compounds of the sphingomyelin-ceramide-glycosphingolipid pathways as secondary messenger molecules ： newtargets for novel therapies for fatty liver disease and insulin resistance[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2016，310（11）：G1102-G1117.

[21] OGRETMEN B. Sphingolipid metabolism in cancer signalling and therapy[J]. Nat Rev Cancer，2018，18（1）：33- 50.

[22] LVB Z，WANG Y P，MA D J，et al. Immunotherapy：reshape the tumor immune microenvironment[J]. Front Immunol，2022，13：844142.

[23] TANG T Y，HUANG X，ZHANG G，et al. Advantages of targeting the tumor immune microenvironment over blocking immune checkpoint in cancer immunotherapy[J].Signal Transduct Target Ther，2021，6（1）：72.

[24] WANG SJ，WANG JR，CHEN ZQ，et al. Targeting M2- like tumor-associated macrophages is a potential therapeutic approach to overcome antitumor drug resistance[J].NPJ Precis Oncol，2024，8（1）：31.

[25] SOUSA S，BRION R，LINTUNEN M，et al. Human breast cancer cells educate macrophages toward the M2 activation status[J]. Breast Cancer Res，2015，17（1）：101.

[26] NONAKA K，SAIO M，UMEMURA N，et al. Th1 polarizationin the tumor microenvironment upregulatesthe myeloid-derived suppressor-like function of macrophages [J]. Cell Immunol，2021，369：104437.

[27]CHENYR，SUNJZ，LUOYC，etal.Pharmaceutical targeting Th2-mediated immunity enhances immunotherapy response in breast cancer[J]. J Transl Med，2022，20（1）： 615.

[28]GNERLICHJL，MITCHEMJB，WEIRJS，etal. Induction of Th17 cells in the tumor microenvironment improves survival in a murine model of pancreatic cancer[J]. J Immunol，2010，185（7）：4063-4071.

[29] LI CX，JIANG P，WEI S H，et al. Regulatory Tcells in tumor microenvironment： new mechanisms，potential thera - peutic strategies and future prospects[J]. Mol Cancer， 2020，19（1）：116.

[30] CHEN D S，MELLMAN I. Oncology meets immunology ： the cancer-immunity cycle[J].Immunity，2013，39（1）：1-10.

[收稿日期]2025-05-27