聚焦乙肝治療前沿

鄭容梅

2003年里發(fā)生在2個患乙肝大學生身上的遭遇，令人唏噓不已：原浙江大學學生周一超，在考國家公務員時，被查出患有乙肝而被取消錄取資格，便揮刀刺死刺傷2人；安徽蕪湖的大學畢業(yè)生張先著，因狀告蕪湖市人事局，從而引發(fā)全國廣泛關注的“乙肝歧視第一案”。

他們的遭遇，并不是個例，而是我國廣大乙肝患者及乙肝病毒攜帶者遭遇的縮影。乙肝患者在背負生理和精神煎熬的同時，他們在不斷地尋找：對付乙肝究竟哪種方法好？現(xiàn)在有沒有讓人振奮的治療方案和新藥物？

帶著這些廣大乙肝患者十分關注的問題，記者特采訪了我國著名的病毒性肝炎防治專家、上海市肝病研究中心主任瞿瑤教授。

記者：關注傳媒廣告，我們不難看到很多關于乙肝治療的所謂新進展、新技術、新突破的介紹，令人眼花繚亂。請問瞿教授，在治療慢性乙肝方面，國內(nèi)外究竟有哪些新進展、新突破？

瞿瑤：對慢性乙型肝炎的治療，總體上看進展是有，但“突破”還談不上。2003年4月，一個具有“里程碑”意義的概念被提出，那就是“病毒清除定義”。

要消滅敵人，首先要發(fā)現(xiàn)敵人。消滅病毒的道理也是一樣。

“病毒清除定義”提出，若要知道病人體內(nèi)的病毒是否完全被清除，必需有相當精確、標準的血清檢測乙肝病毒核酸（HBV DNA）的方法。對于慢性乙肝病毒，需要我們的檢測技術能達到1copy/ml水平（1毫升血清能檢測到1考貝單位核酸病毒），利用這個標準來檢測患者的血清，如果達到血清中沒有該核酸病毒，就代表乙肝病毒已從肝臟中徹底清除。這才算是真正的治愈。

可是，目前我國血清檢測乙肝病毒核酸的水平，仍停留在100～500copies/ml的水平，其以下尚不能測出。也就是說，對于一些病毒是否存在，我們還無法測得。正因為這個緣故，那些我們無法知曉的病毒，就成為治療后又復發(fā)的禍源。

記者：有媒體報道說，現(xiàn)已成功研制出治療性乙肝疫苗。請介紹一下治療性乙肝疫苗的基本情況，它與預防性疫苗區(qū)別在哪里？

瞿瑤：治療性乙肝疫苗，是一種特異性免疫治療方法，包括乙肝病毒核酸疫苗、多肽疫苗、HBsAg復合物疫苗及HBsAg蛋白疫苗等。有的尚處于研制階段。

核酸疫苗是現(xiàn)代疫苗研究的新熱點。它不僅可以誘導HBsAg保護性抗體（抗HBs）的產(chǎn)生，還可以同時誘導特異的細胞免疫，這就兼?zhèn)淞祟A防和治療作用。要指出的是，作為抗病毒治療，疫苗不一定是首選，只有當出現(xiàn)微生物持續(xù)性感染，既需要使用抗病毒藥物，又需要提高機體免疫應答反應藥物時，才選用。

要說治療性疫苗與預防性疫苗兩者有什么區(qū)別，在我看來，只是使用目的與使用方法上有所不同。從使用目的講，顧名思義，前者主要用于治療，后者主要用于預防。從使用方法講，劑量不同，作用就不同。如使用小劑量（5～10微克）的HBsAg蛋白疫苗，可誘導體液免疫應答，產(chǎn)生保護性抗體，用于預防乙型肝炎；而使用較大劑量（40～60微克），則可誘導細胞免疫應答，有助于機體清除病毒。

記者：治療乙肝最關鍵的是什么呢？

瞿瑤：在具體操作中，我的體會是，選擇最佳抗病毒時機很關鍵。時機選對了，再加上合適的方案，療效自然會達到目前最好的效果。

1997年有關專家提出，按乙型肝炎病毒感染過程的三期劃分來制定治療方案，即：高復制的免疫耐受期，中、低復制的免疫清除期，和無復制的殘余整合期。

抗病毒治療要想取得較好療效，最好是選擇患者處于免疫清除期。因為當患者處于這個時期，即血清ALT（轉(zhuǎn)氨酶）水平升高時，說明患者的自身免疫功能正在發(fā)揮清除乙肝病毒的作用。如果此時再用上抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑，來個“里應外合”戰(zhàn)術，則往往會收到“事半功倍”的療效。

記者：那么在臨床的治療中，乙肝患者有沒有意識到并抓住這個關鍵時期呢？

瞿瑤：對乙肝患者來說，這恰恰是一個很大的認識誤區(qū)，甚至算是盲點。臨床上我常遇到這樣一些患者及患者家屬，他們一看到HBeAg或HBV DNA陽性，知道病毒在復制并有傳染性，就不管是不是最佳時機，硬要求醫(yī)生給予抗病毒治療。對于這些患者，總要花很多時間對他們做說服解釋工作。當然，并不是每位醫(yī)生都能耐心負責，有的圖省事，有的另有緣故，往往不顧病人無知，就答應給予抗病毒治療。其治療結(jié)果，當然多以失敗告終。

記者：剛才話題中，您提到了“合適方案”。什么是合適的方案？目前常用的方案有哪些？

瞿瑤：合適的方案，就是根據(jù)患者自身的一些情況，因人而異而制定的方案。

目前常用的方案是以干擾素-α或(和)拉米夫定為核心藥物，聯(lián)合、序貫其他類型的抗乙肝病毒藥物：如干擾素與拉米夫定的聯(lián)合使用；干擾素與泛昔洛韋的聯(lián)合治療；拉米夫定與泛昔洛韋聯(lián)合治療；干擾素與免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療等。這些都是兩種藥物聯(lián)合應用，我們常稱為“二聯(lián)療法”。

這些方案往往顯示出了聯(lián)合或序貫療法的優(yōu)越性，療效高，可靠、放心，這是經(jīng)過國內(nèi)外的實驗及大量病例驗證得出的結(jié)果。

記者：現(xiàn)在有些醫(yī)院提到了“三結(jié)合方案”抗HBV治療。請問什么是“三結(jié)合方案”？

瞿瑤：“三結(jié)合”即：免疫療法與抗病毒藥物相結(jié)合；特異性免疫治療與非特異性免疫治療相結(jié)合；促進樹突狀細胞（DC）與T細胞功能的藥物相結(jié)合。

該方案的免疫療法，既包括了能產(chǎn)生特異性細胞免疫應答的治療性乙肝疫苗（劑量為40～60微克），又包括了胸腺肽α1等，能產(chǎn)生非特異性的免疫作用，從而促進T細胞免疫功能，這就有可能打破免疫耐受狀態(tài)，有利于抗病毒藥物提高清除HBV的療效。故認為此種方案較為可取。

這是抗病毒治療的新認識和新進展，為臨床廣為存在的此類患者開拓了一條治療新路。

記者：好的方法有了，現(xiàn)在是否又開發(fā)出治療乙肝的新藥物？

瞿瑤：有。如國內(nèi)剛上市的長效干擾素，國外上市、國內(nèi)即將上市的阿地福韋，國內(nèi)外剛剛同時開始上二期臨床的左旋脫氧胸腺嘧啶核苷。這些都比目前廣泛應用的干擾素、拉米夫定好。其他的還有恩替卡韋、依曲西他平等，正在臨床考核中。

在這里我要重點提一提長效干擾素。它是由聚乙二醇分別與干擾素-α2a或α2b交聯(lián)產(chǎn)生的新藥。聚乙二醇與干擾素結(jié)合后，不影響干擾素的活性，并能保護干擾素不被持續(xù)產(chǎn)生的酶水解，延緩干擾素失活；干擾素被聚乙二醇包裹后，還能降低免疫原性，從而使干擾素抗體產(chǎn)生率減小，這樣聚乙二醇化的干擾素-α（PEG-IFN）在人體內(nèi)的消除率下降，使得在人體內(nèi)存留的時間更長。據(jù)國外報道，派羅欣對難治性慢乙肝患者比拉米夫定更有效。

將上市的阿地福韋，實驗提示對難治性慢乙肝抗HBV治療安全有效。恩替卡韋是處于臨床試驗后期的藥物，其活性不受拉米夫定耐藥的影響。而依曲西他平則有可能成為最佳的抗HBV核苷類似物抑制劑。左旋脫氧胸腺嘧啶核苷也被看好，是高度選擇性、特異性強的HBV抑制劑。

記者：目前國內(nèi)外，在治療乙肝上有無新的構思或研究方向？

瞿瑤：有，大致有四個方面：（1）發(fā)展安全有效、副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性的藥物；（2）開發(fā)有效的免疫治療方案；（3）將“三結(jié)合”治療方案進一步深化研究；（4）制定聯(lián)合開展個體化和連續(xù)序貫的治療方案。

專家簡介：瞿瑤，上海長征醫(yī)院感染科教授、主任醫(yī)師，從事傳染病臨床、科研、教學工作近40年，長期致力于慢性肝病的防治研究，發(fā)表論文20多篇，參編論著10余部。先后獲上海市科技進步二等獎1項，1996南斯拉夫國際博覽會榮譽獎1項。現(xiàn)任上海市肝病研究中心主任、上海市中西醫(yī)結(jié)合學會肝病專業(yè)委員會委員等。擅長中西醫(yī)結(jié)合抗肝炎病毒治療。