解讀２００６年諾貝爾生理學或醫學獎：ＲＮＡ干擾

2006年10月2日，2006年度諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，授予了美國科學家安德魯·法爾和克雷格·梅洛，以表彰他們發現了RNA干擾現象（RNA interference， RNAi）。

獲獎的2位科學家都是年輕有為，法爾生于1959年，1983年獲美國麻省理工學院生物學博士學位，現在是美國斯坦福大學遺傳學和病理學教授。1960年出生的梅洛，1990年獲得哈佛大學生物學博士學位，目前是美國馬薩諸塞大學醫學院分子醫學教授。1998年，兩位教授和其他科學家在《自然》雜志上共同發表論文宣布，他們發現了RNA具有可以干擾基因的機制。

諾貝爾獎評審委員會發布的公報說，法爾和梅洛獲獎是因為他們“發現了控制遺傳信息流動的基本機制”，這一機制為控制基因信息提供了基礎性的依據。公報指出，RNAi已被廣泛用作研究基因功能的一種手段，并有望在未來幫助科學家開發出治療疾病的新療法。那么究竟RNAi是什么呢？下面就做一簡單介紹。

1 研究歷史

科學家們最早在植物和脈孢菌中發現了雙鏈RNA（double-stranded DNA， dsRNA）誘導的RNA沉默現象。1995年，在線蟲中進行反義RNA（antisense RNA）阻斷par-1基因表達實驗時，還用正義RNA（sense RNA）做了一個對照試驗，結果卻觀察到反義和正義RNA都阻斷了該基因的表達，都具有很高的基因沉默活性。1998年，安德魯·法爾和克雷格·梅洛通過實驗闡明了這一反常現象：將反義RNA和正義RNA同時注射到秀麗隱桿線蟲比單獨注射反義RNA誘導基因沉默的效率高10倍。由此推斷，dsRNA觸發了高效的基因沉默機制并極大降低了靶mRNA水平，這一現象就是RNAi。隨后，RNAi現象被廣泛地發現于真菌、擬南芥、水螅、渦蟲、錐蟲、斑馬魚等大多數真核生物中。這種存在揭示了RNAi很可能是出現于生命進化的早期階段。隨著研究的不斷深入，RNAi的機制被逐步闡明，同時作為功能基因組研究領域中的有力工具，RNAi也越來越為人們所重視。

2002年，RNAi入選美國《科學》評選的年度十大科學成就，更加令人吃驚和興奮的是，4年以后的今天，安德魯·法爾和克雷格·梅洛就因此獲得2006年諾貝爾醫學獎。從科學發現到獲獎還不足10年的時間，這在諾貝爾獎歷史上非常罕見。這也足見RNAi在醫學領域的開創性意義和極大的應用前景。

2 RNAi現象

根據“中心法則”知道：基因所攜帶的遺傳信息通過“轉錄”傳遞給信使RNA，再通過“翻譯”合成蛋白質。如果把dsRNA導入細胞，會被一種dsRNA特異的核酸內切酶Dicer識別，切割成21~23個核苷酸長的小RNA片段（small interfering RNAs，siRNAs），siRNAs又在酶的作用下被解開變成單鏈，并和某些蛋白形成復合物。這種復合物和那些與siRNAs互補的mRNA結合。一方面使mRNA被RNA酶裂解，另一方面以siRNAs作為引物，以mRNA為模板，在RNA合成的聚合酶作用下合成出mRNA的互補鏈。結果mRNA也變成了dsRNA，它在Dicer酶的作用下也被裂解成siRNAs。這些新生成的siRNAs繼續上述作用。這樣就形成了一種鏈式反應，使特定的基因表達被阻止，即基因“沉默”，產生RNAi現象。

3 RNAi的運用

人類基因組計劃完成后，科學家開始對基因功能的研究，因為只有明晰具體基因的功能才能對復雜的生命現象進行全面的解釋，而基因功能的研究方法一直是研究工作的攔路虎。RNAi主要通過在轉錄后水平阻斷基因的表達，使特定基因的RNA破壞，導致蛋白質無法合成，出現“基因沉默”。這樣，通過關閉基因的表達，當某一特定基因被“沉默”后，其功能便反向的體現出來了。通過在一段時間內對一個基因RNA信號的抑制，研究者可以深入研究基因功能，進而開始描繪支配從細胞形態到信號系統的遺傳網絡。在發現RNAi后，極大地縮短人類對人類基因功能的認識時間。

但RNAi激起科學家們研究熱情的原因不止在于研究基因的功能，而且可以利用這種技術獲得使致病基因失活的新型基因藥物，而基因藥物一直是生物技術界追逐的金杯。由于RNAi是針對轉錄后階段的基因沉默，相對于傳統基因治療對基因水平上的敲除，整個流程設計更簡便，且作用迅速，效果明顯，為基因治療開辟了新的途徑。其總體思路是通過加強關鍵基因的RNAi機制，控制疾病中出現異常的蛋白合成進程或外源致病核酸的復制及表達。動物實驗已證明，可以通過RNAi的方法使導致血膽固醇升高的基因“沉默”。針對一些對人類健康嚴重危害的核酸病毒，如SARS病毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等，通過RNAi的方法設計核酸藥物就比較方便。哈佛大學血液研究中心通過RNAi技術使細胞凋亡相關蛋白質Fas受體沉默，成功地在自身免疫性肝炎小鼠模型中預防了肝衰竭和肝纖維化。試驗結果發現未接受RNAi治療的小鼠有40％在3 d內死亡，而40只接受RNAi治療的小鼠有33只活了下來，10 d后研究人員檢查這些小鼠的肝臟，發現完全正常。

正如諾貝爾獎評審委員會在評價安德魯·法爾和克雷格·梅洛的研究成果時說：“他們的發現能解釋許多令人困惑、相互矛盾的實驗觀察結果，并揭示了控制遺傳信息流動的自然機制。這開啟了一個新的研究領域。”RNAi的確有太多值得研究的領域和值得期待的發現，我們拭目以待！