急性白血病治療新藥

中圖分類號：R97

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006—1533(2007)06—0269—03

氯法拉賓(Clofarabine，曾用名Clofarex)，化學(xué)名為2一氯—9—(2—脫氧—2—氟—B—D阿拉伯糖基)—腺嘌呤，由美國伯明翰南方研究所研制，并授權(quán)英國Bioenvision公司和美國Ilex Oncology公司共同開發(fā)，是第二代嘌呤核苷類似物，通過抑制DNA聚合酶及RNA還原酶的活性達(dá)到抑制腫瘤的作用。2004年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Genzyme公司的clofarabine(商品名：Clolar)用于治療1～21歲頑固性或復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)的患者。本品為十幾年來首個(gè)獲準(zhǔn)用于兒童白血病治療的新藥，在治療兒科ALL方面擁有7年的市場獨(dú)占權(quán)。另外，本品已獲得治療成人及兒童ALL和急性髓母細(xì)胞性白血病(AML)的罕用藥身份，F(xiàn)DA還根據(jù)《兒童最佳藥物法案》將本品的市場獨(dú)占權(quán)期限延長了6個(gè)月。

1 藥理作用

氯法拉賓在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶磷酸化后，成為活性三磷酸鹽形式，同時(shí)具有抑制細(xì)胞增殖和促細(xì)胞凋亡的作用：通過抑制DNA聚合酶和RNA還原酶而阻斷DNA的合成；直接作用于線粒體，導(dǎo)致其釋放細(xì)胞凋亡因子，如細(xì)胞色素c，從而促使腫瘤細(xì)胞凋亡。

氯法拉賓對不同的細(xì)胞株和腫瘤模型都表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗癌活性。早期研究表明，本品的濃度水平在微摩爾以下就能有效地抑制人體CNS腫瘤、肺癌、腎癌、白血病細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞系的增殖，對人白血病細(xì)胞K—562的抑制作用比克拉屈濱和氟達(dá)拉濱更強(qiáng)，IC₅₀為5nmol/L，而克拉屈濱的IC₅₀為16nmol/L，氟達(dá)拉濱為460nmol/L。

2 藥動學(xué)

2.1 大鼠

344只雄性大鼠，用“C標(biāo)記的氯法拉賓給藥，劑量為25mg/kg，每日1次，連續(xù)5d。造影結(jié)果顯示，藥物主要分布在排泄器官、腎、膀胱和胃腸道，在心肌和肝臟中亦可觀察到少量的代謝產(chǎn)物(約2％)。血漿中的藥物濃度呈指數(shù)衰減，為三室模型，代謝產(chǎn)物主要為原藥經(jīng)腺苷脫氨酶作用后產(chǎn)生的6—酮基氯法拉賓，消除半衰期t_1／2a、t_1／2r和t_1／2r分別為0.3h，1.3h和12.8h。有77.1％(其中大多為原形藥物)的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排出，10.8％(其中6.9％為原形藥物)的代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排出。

2.2 體外試驗(yàn)

體外試驗(yàn)分別在大鼠、狗、人的離體肝細(xì)胞中進(jìn)行，用¹⁴C標(biāo)記的氯法拉賓給藥后培養(yǎng)6h，可觀察到11種代謝產(chǎn)物，在大鼠和狗的肝細(xì)胞中主要代謝產(chǎn)物為羧基一氯法拉賓和甲氧基一氯法拉賓，在人的肝細(xì)胞中主要為氯法拉賓硫酸鹽。

3 臨床研究

3.1 I期臨床

3.1.1 白血病和實(shí)體瘤

1998年，KantaIjian H等進(jìn)行一項(xiàng)對51名患者的臨床研究，其中13名為轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，6名為慢性淋巴性白血病(CLL)患者，32名為急性白血病(AL)患者，平均年齡為48歲，29名為女性。給藥首劑量為一日15mg/m²，用于2名CLL患者，但此劑量導(dǎo)致了明顯的骨髓抑制(IV級)，于是，劑量調(diào)整為一日7.5mg/m²，用于2名實(shí)體瘤患者(病灶分別位于胸部和肺部)，但此劑量仍導(dǎo)致了粒細(xì)胞下降(IV級)，再次調(diào)整劑量為一日4mg/m²，用于6名實(shí)體瘤患者，結(jié)果有5人出現(xiàn)了骨髓抑制(2人為IV級，3人為III級)，當(dāng)劑量降為一日2mg/m²(最大耐受劑量)時(shí)，仍有2名實(shí)體瘤患者出現(xiàn)了III級骨髓抑制，還有2名患者出現(xiàn)了惡心嘔吐及厭食的不良反應(yīng)(I級)。由于此項(xiàng)用于實(shí)體瘤的研究僅有13名患者參加，要獲得更多的臨床數(shù)據(jù)，需進(jìn)行進(jìn)一步的擴(kuò)大研究。

而在同時(shí)進(jìn)行的用于AL治療的研究中，首劑量為7.5mg/m²，未發(fā)生持續(xù)的骨髓抑制，故用藥劑量逐步增加，分別為一日11.25、15、22.5、30、40至55mg/m²，此時(shí)出現(xiàn)的劑量限制性毒性(DLT)為可逆的肝臟毒性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療劑量為一日40mg/m²，5d為一療程，32名急性白血病患者中，2名完全緩解(CR)，3名骨髓像完全緩解(marrow CR)，總有效率為16％。觀察到的主要不良反應(yīng)包括：骨髓抑制(72％).不明原因發(fā)熱(28％)，感染(44％)，其中，有6名患者出現(xiàn)了多次的發(fā)熱或感染。在對25名患者的血藥濃度監(jiān)測時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著劑量的增加，血漿中的藥物濃度亦呈線性增加，其中，一日40mg/m²劑量組的7名患者，平均血藥濃度為1.5mmol/L(范圍：0.42～3.2mmol/L)。在絕大多數(shù)病例中，輸注氯法拉賓后24h內(nèi)，患者血液中可檢測到超過50％的氯法拉賓三磷酸鹽，這能有效地抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成。研究顯示，在日劑量40～55mg/m²組，本品對DNA的合成抑制可持續(xù)24h。

3.1.2 兒童白血病

2000年8月—2002年5月，進(jìn)行了一項(xiàng)對25名平均年齡為12歲的患者的治療兒童復(fù)發(fā)性或頑固性白血病的臨床研究，8名為急性髓性白血病(AML)，17名為急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，其中36％的患者之前已接受了干細(xì)胞移植。試驗(yàn)設(shè)置了6個(gè)劑量組，劑量范圍為：11.25～70mg/m²，每天1次，5d為一療程。結(jié)果表明，ALL組有4名患者CR(24％)，1名部分緩解(PR)(13％)，總有效率為30％；AML組有1名患者CR(13％)，2名PR(25％)，總有效率為38％。最大耐受劑量為一日52mg/m²，5d為一療程，采用此劑量輸注結(jié)束后，可檢測到干細(xì)胞中的氯法拉賓三磷酸鹽水平為6～19uM，此濃度下可持續(xù)抑制DNA的合成。當(dāng)劑量達(dá)到一日70mg/m²時(shí)，出現(xiàn)的劑量限制性毒性為可逆的肝臟毒性和皮疹。

3.2 II期臨床

3.2.1 成年患者

單藥治療：對62名成年患者(平均年齡為54歲)進(jìn)行了此項(xiàng)試驗(yàn)，其中，31名為AML，8名為MDS(骨髓增生異常綜合征)，11例為CML(慢性髓性白血病)，12例為ALL。以40mg/m²的劑量給藥，每天1次，5d為一療程，3～6wk重復(fù)1次。結(jié)果有20名患者(32％)CR，1名PR，另有9名患者(15％)雖然病情顯示好轉(zhuǎn)，但血小板的指標(biāo)無法恢復(fù)，總有效率達(dá)48％。可觀察到的不良反應(yīng)包括：一過性肝功能障礙、皮疹、掌跖紅腫、黏膜炎等。有50名患者(81％)出現(xiàn)了與骨髓抑制相關(guān)的并發(fā)癥，如發(fā)熱；有5名患者在試驗(yàn)期間死亡，但原因皆為白血病進(jìn)展或骨髓抑制并發(fā)癥，與藥物毒性無關(guān)。

聯(lián)合用藥：根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)原理，在任何時(shí)間內(nèi)，白血病細(xì)胞群可處于細(xì)胞周期的不同階段，采取聯(lián)合用藥的方式，使作用點(diǎn)不同的藥物作用互補(bǔ)，可以在一次化療中殺滅處于不同時(shí)期的更多的白血病細(xì)胞，以提高療效。據(jù)此，在一項(xiàng)有62名急性白血病患者作為試驗(yàn)對象的臨床研究中，采用氯法拉賓+阿糖胞苷聯(lián)合用藥，給藥方案為：首日僅給予阿糖胞苷(1g/m²，2h內(nèi)輸注完畢)，第2～5日，給予氯法拉賓(40mg/m²，1h內(nèi)輸注完畢)，4h后給予阿糖胞苷(1g/m²，2h內(nèi)輸注完畢)，第6日，僅給予氯法拉賓(40mg/m²，1h內(nèi)輸注完畢)。研究結(jié)果顯示，總有效率為48％，其中，32％的患者CR。值得一提的是，在AML患者中，有效率為87％，首次持續(xù)緩解期超過12個(gè)月。不良反應(yīng)主要包括：一過性肝功能障礙、惡心、嘔吐、皮疹、掌跖紅腫、黏膜炎、腹瀉等，不良反應(yīng)級數(shù)均小于2級。此項(xiàng)研究表明，氯法拉賓聯(lián)合阿糖胞苷用于治療急性白血病安全、有效。

3.2.2 兒童患者

另一項(xiàng)多中心、開放性試驗(yàn)中，Jeha等對69名平均年齡為12歲的急性白血病患者進(jìn)行了研究。其中，40例為ALL，29例為AML，有4l％的患者在之前接受了骨髓移植。結(jié)果顯示，ALL的總有效率為28％，AML的總有效率為24％。中位緩解期為12wk，8位患者達(dá)到可進(jìn)行骨髓移植的水平。另有1名之前接受克拉屈賓(cladribine)治療失敗的患者及5名接受氟達(dá)拉賓(nudarabine)治療失敗的患者，在用藥后達(dá)到可進(jìn)行骨髓移植的水平。與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)包括：發(fā)熱、惡心、嘔吐、頭痛、皮疹、手足綜合征、膽紅素升高、焦慮等。

3.2.3 老年患者

此項(xiàng)臨床試驗(yàn)對60名平均年齡超過60歲的急性白血病患者進(jìn)行研究，聯(lián)用氯法拉賓與阿糖胞苷，給藥方案為：首日僅給予阿糖胞苷(1g/m²，2 h內(nèi)輸注完畢)，第2～5日，給予氯法拉賓(40m/m²，1h內(nèi)輸注完畢)，4h后給予阿糖胞苷(1g/m²，2h內(nèi)輸注完畢)，第6日，僅給予氯法拉賓(40mg/m²，1h內(nèi)輸注完畢)。研究結(jié)果顯示，總有效率為60％，其中，52％的患者CR，4名患者在治療過程中死亡。主要不良反應(yīng)包括：腹瀉、惡心、嘔吐、黏膜炎、皮疹、瞬間肝功能障礙等，不良反應(yīng)級數(shù)均小于2級。

4 結(jié)語

目前急性白血病初治的CR雖然已達(dá)60％～80％，但對大約20％的原發(fā)性難治或CR后復(fù)發(fā)的患者，無論采用大劑量化療還是造血干細(xì)胞移植，療效都不理想，所以開發(fā)新型化療藥物是解決這一難題的重要途徑之一。氯法拉賓作為一種新型的核苷類似物，已顯示出較好的治療前景，其確切的療效與安全性還需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究驗(yàn)證。