外傷性癲癇發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 外傷性癲癇；發(fā)病機(jī)制

文章編號(hào)：1003-1383(2007)06-0725-02中圖分類號(hào)：R 742.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

外傷性癲癇（posttraumatic epilepsy， PTE）是繼發(fā)于腦損害引起的癲癇樣發(fā)作，占所有癲癇的5%，癥狀性癲癇的20%，戰(zhàn)時(shí)顱腦損傷患者癲癇的發(fā)生率高達(dá)34%，這是一個(gè)巨大的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題［1］。目前對(duì)PTE缺乏有效的治療方法，絕大部分患者容易發(fā)展為難治性癲癇，主要原因是對(duì)外傷性癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未清楚。近年來，許多學(xué)者們已意識(shí)到外傷性癲癇的危害性，注重外傷性癲癇的研究，對(duì)外傷性癲癇的發(fā)病機(jī)制的研究取得巨大進(jìn)展。本文就外傷性癲癇的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述如下。

一、動(dòng)物模型（animal models）

目前對(duì)外傷性癲癇（PTE）發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在動(dòng)物模型，各種動(dòng)物模型尚不理想，不能完全模擬臨床上的復(fù)雜情況，阻礙了癲癇病的診斷治療研究［2］。理想的PTE應(yīng)具備癥狀學(xué)、具有腦損傷與癲癇的病理學(xué)改變、腦電生理上支持、盡量接近臨床上的發(fā)病機(jī)制。

現(xiàn)在PTE動(dòng)物模型主要有液壓損傷模型（fluid percussion injury）、頭外傷模型（head injury models）、鐵離子（iron chloride）注射模型、神經(jīng)毒物（neurotoxicants）模型和電刺激（electrical stimulation）模型等。頭外傷模型成功率較低，死亡率高，較不穩(wěn)定，神經(jīng)毒物模型和電刺激模型與臨床上外傷性腦損害發(fā)病機(jī)制不相符合，研究較多的有液壓損傷和鐵離子注射模型。近年來含鐵血黃素在癇性形成中所起的作用已得到了絕大多數(shù)臨床醫(yī)師的肯定。以往研究發(fā)現(xiàn)，外傷性腦損害后紅細(xì)胞外滲、溶解和含鐵血黃素沉積于神經(jīng)纖維網(wǎng)內(nèi)，與癲癇的發(fā)生有直接聯(lián)系，是人類外傷后的顯著特征［3］；此外只要皮質(zhì)組織內(nèi)存在血液，就容易引起癲癇的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也提示，鐵具有致癇作用，這種致癇作用與其氧化還原特性有關(guān)。鐵的氧化導(dǎo)致了氧、羥自由基及過氧化氫的生成。這些物質(zhì)可作用于多不飽和脂肪酸及細(xì)胞膜，造成脫氫及過氧化反應(yīng)的隨后傳遞。這種非酶促的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的啟動(dòng)、傳遞引起細(xì)胞膜破裂及微環(huán)境的改變，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。由此表明，鐵離子致癇動(dòng)物模型將更接近臨床過程。最近國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，皮層注射1000 nmol FeCl2建立的外傷性癲癇動(dòng)物模型比杏仁體注射鐵離子建立的模型，更接近人類的外傷性癲癇臨床和病理改變，成功率高，穩(wěn)定可靠，是研究PTE理想的動(dòng)物模型［4］。

二、自由基（free radicals）

自由基除了參與腦缺血和出血引起的神經(jīng)元損傷、與雜語癥神經(jīng)元變性、運(yùn)動(dòng)障礙、衰老、帕金森病、阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)外，自由基還參與了癲癇的發(fā)病機(jī)制。研究表明，谷氨酸和NmethyIDasportate(NMDA)的興奮性氨基酸受體活性，伴隨反應(yīng)性氧自由基（ROS）如超氧自由基(O2-)、羥自由基(·OH)及過氧化氫(H2O2)，反應(yīng)性氮自由基（RNS）如一氧化氮(NO)、(ONOO-)的產(chǎn)生而激活。研究發(fā)現(xiàn)ROS和RNS能在幾種癲癇動(dòng)物模型中產(chǎn)生。顱腦損傷或出血性皮質(zhì)梗死導(dǎo)致出血、紅血球和血色素分解，血色素分解產(chǎn)生的鐵離子和血紅素本身產(chǎn)生ROS。鐵離子注射到大鼠腦誘發(fā)癲癇中可以發(fā)現(xiàn)ROS短暫形成。ROS尤其是羥自由基（·OH），可以引起神經(jīng)元膜的成分不飽和脂肪酸過氧化，這些神經(jīng)元膜的損傷可以導(dǎo)致去極化。另一方面，ROS加速腦內(nèi)神經(jīng)毒性胍類化合物——內(nèi)源性致癲癇物質(zhì)的產(chǎn)生，結(jié)果導(dǎo)致興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的改變，尤其是增加興奮性氨基酸如甘氨酸的釋放，減少抑制性氨基酸如γGABA的釋放，這些遞質(zhì)有直接致癇性。興奮性氨基酸的釋放增加，可以啟動(dòng)在急性發(fā)作中興奮毒性NMDA受體，直接產(chǎn)生癲癇灶。在發(fā)作中興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)受體的過度激活可以產(chǎn)生NO和ROS，包括超氧自由基（O2-）、羥自由基（·OH）及過氧化氫（H2O2）、神經(jīng)毒性胍類化合物的產(chǎn)生增加，結(jié)果產(chǎn)生惡性循環(huán)［5］。因此，鐵離子注射到大鼠腦制作PTE的動(dòng)物模型中，有NO和ROS的產(chǎn)生。在癲癇動(dòng)物模型中研究表明，NMDA的興奮毒性氨基酸受體的刺激可以過度合成和釋放NO，過量合成和釋放NO可以引起癲癇發(fā)作。有文獻(xiàn)報(bào)道NO也具有抗癲癇作用。這些研究表明PTE的發(fā)病機(jī)制可能與自由基的產(chǎn)生有關(guān)。

三、突觸重建（synaptic reorganization）

大腦可塑性研究是目前癲癇病因?qū)W研究熱點(diǎn)之一。突觸必定是神經(jīng)元可塑性的重要部位，行為上的可塑性歸因于突觸活動(dòng)強(qiáng)度的可塑性改變。突觸可塑性重建的結(jié)果常使海馬結(jié)構(gòu)的興奮性得以加強(qiáng)，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作敏感性形成，出現(xiàn)癲癇反復(fù)發(fā)作［6］。大量研究證實(shí)，海馬苔蘚纖維異常發(fā)芽及突觸結(jié)構(gòu)和功能變化，是顳葉癲癇形成的主要病理基礎(chǔ)，是日后癲癇長期反復(fù)發(fā)作的原因。在癲癇患者和紅藻氨酸誘導(dǎo)的癲癇動(dòng)物模型中，可見海馬齒狀回顆粒細(xì)胞發(fā)出的苔蘚纖維出芽形成異常的軸突，即突觸重建，是發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)元可塑性的重要證據(jù)，異常的神經(jīng)元突觸重建與癲癇的發(fā)病有關(guān)［7］。因此認(rèn)為，異常的神經(jīng)元突觸的重建及膠質(zhì)增生與癲癇的發(fā)病密切相關(guān)。

近年來，學(xué)者們采用原位雜交和免疫組織化學(xué)的方法，檢測外傷性癲癇動(dòng)物模型各種突觸重建標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)外傷性癲癇發(fā)病機(jī)制與突觸重建存在一定的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，為外向生長的軸突提供導(dǎo)向作用的有四種主要的軸突導(dǎo)向分子——semaphorins、netrins、ephrins和slits，在成年腦突觸重構(gòu)和苔蘚纖維發(fā)芽中發(fā)揮重要作用，并由此提高致癇性［8］。它們通過接觸吸引和接觸排斥、化學(xué)吸引和化學(xué)排斥四種機(jī)制參與了軸突生長，即突觸重建。姚源蓉等［6］ 應(yīng)用鐵離子杏仁體注射制作創(chuàng)傷性癲癇模型，利用免疫組化染色技術(shù)觀察膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein， GFAP)和突觸素(synaptophysin， p38)表達(dá)水平，探討海馬突觸重建及膠質(zhì)增生與外傷性癲癇發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射側(cè)海馬錐體細(xì)胞大量脫失，雙側(cè)海馬組織各區(qū)均有膠質(zhì)細(xì)胞增生，齒狀回突觸重建，本研究結(jié)果提示，海馬組織的膠質(zhì)增生、神經(jīng)元脫失和突觸重建是外傷性癲癇的病理學(xué)基礎(chǔ)。朱逐強(qiáng)等［9］對(duì)戊四氮點(diǎn)燃的癲癇大鼠研究發(fā)現(xiàn)，大鼠注射戊四氮后引起反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)元可塑性改變，這些形成異常神經(jīng)元放電環(huán)路與最終誘發(fā)癲癇發(fā)作有關(guān)，苯巴比妥可抑制異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立，預(yù)防癲癇發(fā)生。

有學(xué)者對(duì)外傷性癲癇大鼠模型進(jìn)行研究，結(jié)果表明FeCl2皮層注射可以制成PTE動(dòng)物模型，并證明與核因子kB(NFkB)表達(dá)相關(guān)的神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性變化在PTE的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，NFkB表達(dá)增加可能為FeCl2致癇的共同途徑［10］。張進(jìn)等［11］在外傷性癲癇大鼠海馬突觸重建的研究中，提示托吡酯可通過抑制突觸重建的形成，減少癇性放電，從而控制癲癇發(fā)作。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，形成異常突觸重建與外傷性癲癇的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，抑制異常的突觸重建可能為臨床治療PTE提供一條新的途徑。

綜上所述，大量的自由基產(chǎn)生和異常突觸重建與PTE的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。在治療方面，一些研究顯示維生素E、維生素C、谷胱甘肽和胡蘿卜素是動(dòng)物最常見的自由基清除抗氧化劑具有阻止癲癇發(fā)作。這些研究結(jié)果為治療和預(yù)防PTE提供了新的思路。然而，最終解決問題的關(guān)鍵還是要闡明PTE發(fā)病的具體機(jī)制。

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(收稿日期：2007-10-25 修回日期：2007-11-09)

(編輯：潘明志)