妊娠早產(chǎn)預(yù)測(cè)的研究概況

【關(guān)鍵詞】宮頸結(jié)構(gòu)變化；生化因子；早產(chǎn)預(yù)測(cè)

文章編號(hào)：1003-1383(2007)06-0718-03 中圖分類號(hào)：R 714.2104 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

早產(chǎn)其發(fā)生率5%～10%，盡管圍產(chǎn)保健和新生兒保健在不斷發(fā)展，但早產(chǎn)仍是導(dǎo)致圍生兒發(fā)病及死亡率高的主要原因［1］，對(duì)于早產(chǎn)尚無特別的治療方法，預(yù)測(cè)并預(yù)防早產(chǎn)是圍生醫(yī)學(xué)的重要課題，由于早產(chǎn)涉及到母嬰安全問題，需確認(rèn)一種高效、微創(chuàng)、穩(wěn)定的早產(chǎn)預(yù)測(cè)方法。目前認(rèn)為早產(chǎn)是由各種原因引起的子宮收縮宮頸擴(kuò)張綜合征，整個(gè)病理過程包括內(nèi)分泌、免疫等多系統(tǒng)的參與和相互作用，其預(yù)測(cè)診斷依據(jù)有宮頸結(jié)構(gòu)變化、生化因子和免疫因子等指標(biāo)。這對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)診斷及治療提供了新的切入點(diǎn)和希望［2］。本文對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)診斷現(xiàn)況作一綜述。

宮頸結(jié)構(gòu)變化及感染與早產(chǎn)的關(guān)系

妊娠宮頸的改變是即將分娩的標(biāo)志，因此宮頸評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)早產(chǎn)具有重要的臨床意義。長期以來陰道指檢Bishop評(píng)分是診斷先兆早產(chǎn)和早產(chǎn)的常用方法，但在宮口未擴(kuò)張情況下，指檢僅能觸及宮頸陰道部，不能準(zhǔn)確測(cè)量宮頸長度，更無法評(píng)價(jià)宮頸內(nèi)口的變化以及有無胎膜膨出，且指檢多帶有主觀性，研究顯示不同檢查者對(duì)同一孕婦的檢查結(jié)果存在較大差異，重復(fù)性差［3］。另外，陰道指檢易引起子宮收縮，且有致胎膜早破的危險(xiǎn)。

B超檢查宮頸卻可避免上述情況，超聲檢查途徑有經(jīng)腹、經(jīng)會(huì)陰、經(jīng)陰道3種，腹式檢查需充盈膀胱，測(cè)量準(zhǔn)確性差，一般不采用；會(huì)陰B超常因相鄰直腸氣體的干擾使宮頸下部及外口不能充分顯示；陰道B超不需充盈膀胱，顯像清晰，能夠精確和客觀地反映宮頸結(jié)構(gòu)，孕期連續(xù)測(cè)量觀察可提高其預(yù)測(cè)價(jià)值，成為篩查早產(chǎn)及判斷宮頸成熟度的重要手段。陳文等［4］研究陰道超聲測(cè)量宮頸長度及宮頸管寬度對(duì)先兆早產(chǎn)孕婦發(fā)生早產(chǎn)的預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，隨著宮頸長度的縮短，發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)性增加，宮頸長度≤30 mm時(shí)其敏感度為17.9%，特異度97.5%，陽性預(yù)測(cè)值38.5%，陰性預(yù)測(cè)值93.3%，發(fā)生早產(chǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度為5.7；宮頸內(nèi)口寬度≥5 mm者發(fā)生早產(chǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度為3.95，認(rèn)為陰道B超檢測(cè)妊娠期宮頸變化是一種客觀、有效、可重復(fù)的預(yù)測(cè)早產(chǎn)的方法，宮頸長度≤30 mm，宮頸內(nèi)口寬度≥5 mm可作為早產(chǎn)的警戒值。為了進(jìn)一步提高超聲的早產(chǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值，張志華等［5］認(rèn)為，宮頸指數(shù)［（宮頸漏斗長度+1）/宮頸管長度］是預(yù)測(cè)早產(chǎn)的最佳指標(biāo)，正常分娩組平均宮頸指數(shù)0.37±0.27，早產(chǎn)組平均宮頸指數(shù)0.82±0.55，兩組間差異有高度顯著性(P＜0.01)，宮頸指數(shù)與早產(chǎn)的發(fā)生呈明顯正相關(guān)關(guān)系（r=0.93），宮頸指數(shù)＞0.4者，早產(chǎn)發(fā)生相對(duì)比逐漸增加，指數(shù)≥0.8，早產(chǎn)發(fā)生相對(duì)比明顯增加；宮頸指數(shù)≥0.5，早產(chǎn)發(fā)生可能性29%，宮頸指數(shù)≥0.8，發(fā)生早產(chǎn)的可能性57%，陽性預(yù)測(cè)值0.57，陰性預(yù)測(cè)值0.88，特異性0.96，敏感性0.28。 研究發(fā)現(xiàn)分娩過程中C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平往往會(huì)升高，原因可能與感染有關(guān)，早產(chǎn)常合并有胎膜早破，胎膜早破大多由宮內(nèi)感染引起，宮內(nèi)感染可以刺激巨噬細(xì)胞，使羊膜和蛻膜產(chǎn)生前列腺素（PG），PG可使CRP釋放增加，并發(fā)動(dòng)子宮收縮導(dǎo)致早產(chǎn)。張衛(wèi)社等［6］的研究中，早產(chǎn)組CRP水平預(yù)測(cè)早產(chǎn)的敏感度僅為34.8%，特異度可達(dá)81.0%，并且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)分娩72 h內(nèi)，預(yù)測(cè)早產(chǎn)的敏感度高達(dá)86.7%，特異度為99.0%，提示孕婦外周血中CRP水平預(yù)測(cè)72 h內(nèi)早產(chǎn)發(fā)生的應(yīng)用價(jià)值較高，動(dòng)態(tài)測(cè)定的預(yù)測(cè)價(jià)值大于單次預(yù)測(cè)。

妊娠激素釋放預(yù)測(cè)早產(chǎn)的研究

促腎上腺激素釋放激素(CRH)是一種41個(gè)氨基酸下丘腦多肽，是調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸的重要激素［7］。近年來發(fā)現(xiàn)妊娠胎盤CRH的分泌量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過下丘腦的分泌量，成為妊娠期母體外周血CRH的主要來源，CRH增多可刺激胎兒腎上腺脫氫表雄酮硫酸酯的釋放，使雌激素、前列腺素和縮宮素的釋放增加，子宮肌層縮宮素受體和連接蛋白合成增多，促進(jìn)分娩發(fā)動(dòng)，認(rèn)為CRH是分娩發(fā)動(dòng)的中心環(huán)節(jié)［8］。黃聰史等［9］對(duì)523例早中晚期孕婦和早產(chǎn)患者進(jìn)行研究，應(yīng)用放射免疫方法檢測(cè)各孕婦血漿中CRH的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在孕早期，CRH處于低水平分泌狀態(tài)；進(jìn)入孕中期以后，CRH明顯呈直線上升直至孕晚期呈指數(shù)增長，早產(chǎn)組較對(duì)照組CRH明顯升高(P＜0.05)，隨著妊娠的進(jìn)展，CRH在孕婦外周血中的濃度逐漸增加，認(rèn)為母體血漿CRH可作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的可靠指標(biāo)。

游離雌三醇（uE₃）對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)診斷方面越來越受到人們的重視［10］，在妊娠期母體血液的雌激素中，以E₃的濃度為最高，多數(shù)E₃與性激素結(jié)合蛋白呈結(jié)合狀態(tài)，母體血清中uE₃約占總E₃的9%，孕7～9周血中E₃水平開始升高并持續(xù)整個(gè)妊娠，妊娠3個(gè)月后水平從1.2 μg/L上升至妊娠期滿約12 μg/L，不斷增加的uE₃達(dá)到一定量后通過多種機(jī)制降低子宮平滑肌興奮閾，以致分娩啟動(dòng)。對(duì)非足月孕婦的uE₃高于相應(yīng)孕周水平，有人認(rèn)為唾液中uE3水平≥2.1 μg/L是預(yù)測(cè)早產(chǎn)的合適指標(biāo)［11］。

催乳素（PRL）由蛻膜、母體垂體、胎兒垂體合成，PRL在妊娠期經(jīng)胎膜進(jìn)入羊膜腔內(nèi)促進(jìn)前列腺素合成和促進(jìn)胎肺成熟作用。在蛻膜胎膜分離或胎膜損傷時(shí)，絨毛蛻膜間隙PRL可漏入陰道，Romero R等［12］對(duì)40例先兆早產(chǎn)病例（≤32孕周）的宮頸陰道沖洗液作了PRL測(cè)定，其敏感度為61%，與無癥狀組相比，分娩時(shí)間明顯縮短，低體重兒明顯增加，PRL陰性者將有更好的妊娠結(jié)局。認(rèn)為陰道分泌物PRL測(cè)定可作為早產(chǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

檢測(cè)結(jié)合蛋白預(yù)測(cè)先兆早產(chǎn)的意義

胎兒纖維蛋白（fFN） 結(jié)合蛋白是由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞合成的一種糖蛋白，存在于絨毛膜蛻膜界面之間，主要出現(xiàn)在母體的血液和羊水中，輔助胎盤粘附于子宮壁。宮頸陰道分泌物中fFN，通常在妊娠20周前由于胎膜和蛻膜連接尚不緊密，37周后絨毛膜和蛻膜分離，從而漏入到陰道后穹窿分泌物中可以檢測(cè)到［13］，在24周～37周之間則不能被檢測(cè)出，在此期間從宮頸陰道分泌物檢測(cè)出fFN，則顯示有早產(chǎn)的危險(xiǎn)。國內(nèi)學(xué)者［14］聯(lián)合三家醫(yī)院對(duì)有先兆早產(chǎn)癥狀的122例孕婦進(jìn)行陰道后穹窿分泌物中f FN的測(cè)定，75例fFN陽性，陽性率為61.5%；陽性孕婦中7 d內(nèi)、14 d內(nèi)、37周前分娩率分別為22.7%（17/75）、41.3%（31/75）、65.3%（49/75）；陰性孕婦則分別為0%(0/47)、0%(0/47)、12.8%（6/47）， 陰道后穹窿分泌物fFN陽性對(duì)先兆早產(chǎn)孕婦發(fā)生早產(chǎn)有一定的預(yù)測(cè)意義，陰性預(yù)測(cè)短期內(nèi)不發(fā)生早產(chǎn)的價(jià)值較大。但在應(yīng)用fFN時(shí)要注意以下幾點(diǎn)：宮縮引起的陰道出血、性生活后陰道內(nèi)的精液等，這都可能造成fFN升高出現(xiàn)假陽性的情況。

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(IGFBP-1) 也可作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的客觀指標(biāo)，這種結(jié)合蛋白主要由蛻膜細(xì)胞、母子肝臟、卵巢顆粒細(xì)胞合成并分泌，可在妊娠婦女的血清和羊水中發(fā)現(xiàn)，在羊水中IGFBP-1的質(zhì)量濃度要比血清中的質(zhì)量濃度高出100～1000倍，早產(chǎn)發(fā)生時(shí)機(jī)械壓力、蛋白水解和局部炎癥使絨毛膜蛻膜發(fā)生分離，IGFBP-1可漏出宮頸陰道而被檢出，不受陰道分泌物、宮頸黏液及性生活以后留下的精液影響［15］。王瑩等［16］應(yīng)用快速免疫法檢測(cè)218例孕婦宮頸陰道分泌物中高磷酸化GFBP1的含量，結(jié)果先兆早產(chǎn)組IGFBP-1的陽性率62.0%，正常妊娠組IGFBP-1的陽性率9.1%，兩組結(jié)果比較，差異有顯著性，先兆早產(chǎn)IGFBP-1的陽性組發(fā)生早產(chǎn)率是83.6%。表明濃度高的IGFBP-1是預(yù)測(cè)早產(chǎn)的一項(xiàng)客觀指標(biāo)。

DNA與免疫指標(biāo)預(yù)測(cè)早產(chǎn)的價(jià)值

近年來隨著分子生物學(xué)等技術(shù)的完善，使得從孕婦外周血中檢測(cè)胎兒DNA成為可能。目前許多學(xué)者對(duì)孕婦外周血中胎兒DNA水平進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)孕婦外周血中胎兒DNA水平明顯高于同時(shí)期的正常妊娠婦女，正常妊娠隨孕周進(jìn)展，孕婦外周血中胎兒DNA水平不斷升高，早產(chǎn)時(shí)其升高發(fā)生更早，且在早產(chǎn)臨床癥狀出現(xiàn)之前即能發(fā)現(xiàn)。在自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生前，孕婦外周血中即可檢測(cè)到高水平胎兒DNA［17］。

王雪梅等［18］采用熒光定量PCR檢測(cè)胎兒Y染色體上的性別決定基因（SRY基因）DNA水平，先兆早產(chǎn)組胎兒DNA水平為625.5±52.4 copy/ml，平均宮頸長度為28.9±6.8 mm；對(duì)照組胎兒DNA水平為189.2±43.2 copy/ml，平均宮頸長度為42.2±5.8 mm，兩者均有顯著性差異（P＜0.01），提示孕婦外周血中胎兒DNA水平與宮頸長度成負(fù)相關(guān)關(guān)系，而宮頸縮短已經(jīng)被證實(shí)與早產(chǎn)密切相關(guān)，所以進(jìn)一步證明胎兒DNA水平變化與早產(chǎn)有相關(guān)性，孕婦外周血胎兒DNA水平變化可作為預(yù)測(cè)先兆早產(chǎn)一個(gè)有應(yīng)用價(jià)值的指標(biāo)。

隨著免疫及其檢測(cè)技術(shù)的日益發(fā)展，近來研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)，大量實(shí)驗(yàn)證明妊娠組織如絨毛膜、胎膜在細(xì)菌刺激下產(chǎn)出大量細(xì)胞因子，細(xì)胞因子刺激子宮組織合成前列腺素，誘發(fā)宮縮的產(chǎn)生，發(fā)動(dòng)分娩，目前發(fā)現(xiàn)與早產(chǎn)有關(guān)的細(xì)胞因子有白介素l(IL1)、白介素6(II-6)、腫瘤壞死因子(TNF-a)等。王志新［19］采用ELISA法測(cè)定86例先兆早產(chǎn)孕婦外周血中IL-6水平，以IL-6≥30 ng/L者為陽性組，結(jié)果孕婦外周血IL-6陽性組的潛伏期明顯短于IL-6陰性組，而且97.2%在2 d以內(nèi)臨產(chǎn)，敏感性為89.5%，特異性為97.9%，孕婦外周血IL-6水平變化是預(yù)測(cè)先兆早產(chǎn)保胎治療時(shí)間長短的敏感\(zhòng)\客觀指標(biāo)之一，外周血IL-6水平升高超過30 ng/L提示早產(chǎn)已不可避免，是估計(jì)即將2 d內(nèi)臨產(chǎn)的可靠依據(jù)。

綜上所述，隨著對(duì)早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制研究的深入，以上各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)早產(chǎn)都有重要意義，宮頸陰道超聲和IGFBP-1試紙簡單快速方便，但特異性較低，單獨(dú)應(yīng)用意義不大，可作為早產(chǎn)篩選的指標(biāo)；細(xì)胞因子及相關(guān)產(chǎn)物可以更好地預(yù)測(cè)感染性早產(chǎn)；CRH是早產(chǎn)的中心環(huán)節(jié)，在孕早期升高是預(yù)測(cè)早產(chǎn)的可靠指標(biāo)，應(yīng)是今后工作研究的重點(diǎn)；至于其他生化因子的確切機(jī)理及預(yù)測(cè)價(jià)值有待于進(jìn)一步明確。但由于造成早產(chǎn)的原因較多，因此試圖用一種方法來預(yù)測(cè)所有的早產(chǎn)是一種不切實(shí)際的做法，現(xiàn)有學(xué)者開始聯(lián)合應(yīng)用多種方法來預(yù)測(cè)早產(chǎn)［6，20］，以期提高早產(chǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，增強(qiáng)臨床實(shí)用性，并為今后的早產(chǎn)預(yù)測(cè)研究提供了依據(jù)和方向。

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(收稿日期：2007-07-27 修回日期：2007-10-23）

(編輯：崔群飛)