多囊卵巢綜合征的研究進展

關鍵詞：多囊卵巢綜合征；病因；診斷標準；中西醫治療

中圖分類號：RTII.75

文獻標識碼：A

文章編號：1007－2349(2007)09－0043－03

多囊卵巢綜合征(PCOS)是婦女常見的內分泌疾病，是導致育齡婦女內分泌失調和不孕的最常見原因之一，其發病率為6％～10％。目前認為PCOS與高胰島素血癥及胰島素抵抗的關系密切，由于其發病的多因性，目前尚無統一合理的治療方案，爭議頗多。現就近幾年對PCOS的研究作一綜述。

1 病因方面

1．1 遺傳因素PCOS呈現高度的家族聚集性，家系分析得出PCOS一般為常染色體顯性遺傳，但少部分為x連鎖顯性或可能由減數分裂的異常等引起不同遺傳方式。高雄激素血癥和(或)高胰島素血癥可能是PCOS家族成員同樣患病的遺傳學特征Waterwotth對17個家系進行胰島素基因VNTR與PCOS相關性研究，發現胰島素VNTRII類等位基因與PCOS患者尤其排卵障礙患者關系密切，且優先從雜合的(1/111)父親處遺傳，提示這是一種遺傳印跡現象。

1．2 高雄激素血癥適當的雄激素可促進卵泡發育，過多時可干擾黃體生成素(LH)對顆粒細胞的作用和卵泡成熟，阻止優勢卵泡出現，并加速卵泡的閉鎖，是PCOS病人不孕的最主要因素之一。PCOS病人的主要病理生理變化就是體內雄激素增高，高雄激素與LH血癥及高胰島素有關。另有研究顯示，高胰島素可增強LH產生，LH是促進雄激素合成的最重要因子。總之，PCOS的雄激素過多主要是胰島素協同LH作用于卵巢內卵泡膜細胞的結果。

1．3 胰島素抵抗王氏等認為胰島素抵抗是PCOS婦女發生妊娠糖尿病的危險因素。因為PCOS的病人存在胰島素抵抗，雖然糖耐量正常但當她處在妊娠這一易制糖尿病發生的特殊時期，就增加了糖尿病發生的危險因素，IR和隨之的代償性高胰島索血癥的重要作用日趨明顯。

1．4 高胰島素血癥①直接作用：指高胰島素血癥通過胰島素受體，直接作用于卵巢的卵泡膜細胞，引起功能性雄激素過多．②間接作用：指高胰島素血癥加重垂體促性腺激素的不協調分泌，間接參與卵巢雄激素過多的形成。

1．5 肥胖體重指數[體重(kg)／身高(m)]＞25為肥胖。PCOS患者中肥胖者比例超過50％，而青少年肥胖尤易發展為PCOS。肥胖婦女受孕機會較少。目前已證明瘦素與女性生殖功能密切相關，研究顯示其能通過調節下丘腦一垂體一卵巢軸的功能，也可直接作用于卵巢激素的分泌．減弱卵泡細胞對促卵泡激素(FSH)刺激的敏感性，另有學者認為，PCOS肥胖可降低肝臟性激素結合球蛋白(SHBG)的合成，使血清游離睪酮水平增高，雄激素作用被放大．加重了排卵障礙。

2 診斷標準

多囊卵巢綜合征(PCOS)的統一診斷標準始見于1990年美國國家健康委員會(NIH)會議．規定其診斷標準為“臨床或生化有高雄激素表現，持續無排卵和除外其他疾病”。但經多年臨床觀察發現．大部分PCOS患者超聲有卵巢多囊性改變。2003年在荷蘭鹿特丹定義了PCOS新的診斷標準把卵巢的形態學改變“多囊性卵巢”作為其診斷標準之一。這個新的診斷標準能否代表PCOS患者的特征，尚需進一步研究。下面將對新標準進行討論。2003年5月在荷蘭鹿特丹召開的會議上．ESHRE和ASRM[7-8]達成共識，推薦PCOS的診斷標準為以下3項中的至少2項：①少數或無排卵。②臨床和(或)生化有高雄激素表現。③超聲檢查發現多囊性卵巢和除外其他疾病(腎上腺皮質增生，庫欣綜合征，雄激素分泌腫瘤等等)。盡管PCOS被認為與生殖疾病和增加患子宮內膜癌的危險有關，但現在又與代謝性疾病和心血管疾病聯系起來，所以確診PCOS變得尤為重要。

3 治療方面

3．1 中醫藥治療根據PCOS的“經閉”，“月經不調”，“無孕”等病范疇，通過辨證施治，中醫人工周期，針灸等不同方法進行治療也有明顯效果。(1)中藥人工周期療法：此法是吸取中醫辨證論之精華，結合卵巢變化周期用藥，以治療排卵功能障礙、不孕與月經病的方法，尤以林至君的“補腎一活血化瘀一補腎一活血調經”的立法公式及周期性選方用藥為基礎的人工周期療法應用廣泛而有效。(2)辨證論治：國內治療PCOS常用的中藥為補腎藥、活血藥和化痰藥，中醫學認為本病與腎虛、痰、瘀有關，治法以補腎活血化痰為主。以補腎法為研究重點，以補腎中藥的應用報道最為廣泛。補腎中藥主要通過影響對性腺軸、腎上腺多水平、多靶器官的調節起到促排卵的作用。俞瑾等在研究補腎藥的基礎上進一步研究了天癸方(知母、龜板、麥冬、黃精、當歸、補骨脂、石莒蒲、虎杖、馬鞭草、仙靈脾、生地、桃仁等)對ASR血瘦索(hptin)及垂體促性腺激素的影響，發現中藥發揮減肥和促排卵作用。孫永生等研究了卵巢1號(巴戟天、菟絲子、當歸、水蛭、穿山甲、蒼術、半夏、夏枯草、皂角刺等組成)對多囊卵巢大鼠的卵巢形態、垂體及腎上腺超微結構的影響，取得良好效果。(3)針刺治療：針刺可引起腦內某些核團反應和遞質變化，調整下丘腦功能而促排卵。目前針灸治療PCOS的報道少見，其作用機理有待進一步研究。有不少學者以針灸關元、中極、子宮、三陰交、足三里等穴位促進排卵有一定效果。

3．2 西醫治療

3．2．1 調節內分泌紊亂達英一35可以競爭雄激素受體抑制5a－還原酶。加快睪酮的清除，增加SHBG的濃度，明顯改善內分泌紊亂，形成規則的月經周期，對多毛、痤瘡有效，對LH/FSH比值明顯紊亂者有很好的調節作用。安體舒通可以抑制卵巢和腎上腺素合成雄激素，與睪酮競爭毛囊雄激素受體，從而降低體內雄激素，故可用于PCOS的高雄激素血癥。用法：50～200mg/d，常與地塞米松合用。

3．2．2 胰島素抵抗藥物(1)單藥治療：糾正高雄激紊血癥的同時并改善胰島素抵抗，這一概念被引入PCOS治療的前沿性新課題，值得探研。二甲雙胍被認為目前最理想的胰島素增敏劑。有研究PCOS經二甲雙胍治療后，能改善胰島素抵抗、改善脂代謝紊亂、提高胰島素敏感性和血SHBG水平、降低血雄激素和LH水平，同時伴有排卵和規則月經的恢復。羅格列酮是另一類胰島素增敏劑，可糾正PCOS患者的高胰島素血癥、胰島素抵抗、高雄激素血癥、高黃體生成素血癥等，促使正常排卵及生育，并可預防及改善PCOS患者的糖脂代謝異常，降低并發糖尿病、冠心病、高血壓等并發癥的危險。(2)聯合用藥：一線促排卵藥克羅米酚雖能獲得一定的療效。但約20％～25％患者對促排卵藥克羅米酚不敏感。鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍都是胰島素增敏劑，可改善PCOS患者的IR，增加其排卵率和受孕率。二甲雙胍與CC(克羅米酚)聯合應用妊娠率明顯高于CC單獨應用者(65.2％比4.2％)，且沒有發現嚴重的副作用。但對PCOS患者使用促性腺激素治療容易發生卵巢過度刺激綜合征，嚴重者可威脅患者生命。筆者采用胰島素增敏劑二甲雙胍聯合氯米芬(促性腺激素)治療PCOS，取得肯定療效。有資料用達英一35與二甲雙胍聯合應用治療2～4周期后，臨床癥狀均明顯改善。聯合用藥具有更可佳更確切的臨床效果，既糾正了高雄激素血癥又改善胰島素抵抗，為促排卵準備了一個較為理想的內分泌環境。使PCOS的治療有了新的突破，同時提高PCOS無排卵性不育的妊娠率。

3．2．3 誘導排卵(1)克羅米芬(cc)：類固醇類抗雌激素制劑，具有弱雌激素效應，能競爭性結合雌激素受體，減少細胞內受體，從而使FSH升高，常為PCOS誘導排卵的首選藥，周氏等提出因臨床病人情況不同可有多種用法。CC單用或者CC加強的松。去氧孕烯一炔雌醇與克羅米芬聯用，可增加卵巢對克羅米芬的敏感性，提高了應用克羅米芬患者的排卵率和妊娠率。(2)促性腺激素(Gn)：鑒于HMG應用時的不良影響，人們從常規使用HMG轉向了主要含FSH，而基本不含有LH的卵泡刺激素(U－FSH)，以后又進一步發展為高純度的卵泡刺激素(HP－FSH)、重組人卵泡刺激素(r－hFSH)。尤其重組人卵泡刺激素(r－hFSH)，特別適用于體內有較高LH水平的多囊卵巢綜合征患者．而且很少引起體內雌激素水平的過度升高和卵巢過度刺激綜合征的發生，妊娠后流產率也低。(3)促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH—a)：這種降調節作用使垂體LH和FSH分泌顯著減少．使早發的LH峰幾率降低，避免了對卵子質量的影響，同時血漿內的LH水平降低，這就對基礎LH水平較高的多囊卵巢綜合征患者尤為適合。(4)促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH－A):GnRH－A在應用的時候比較靈活。優點在于使用激動劑是由于對內源性的促性腺激素分泌的過度抑制，而影響到超排卵周期的雌激素的產生和黃體期黃體酮的水平，使患者在超排卵時反應不良，而導致取消周期，相反拮抗劑只在短時間內使用。對雌激素的生成和黃體功能影響小，而使臨床妊娠率增加。

3．2．4 減肥及生活方式的調整已有大量研究表明，肥胖的PcOs患者減肥后，癥狀可有一定程度的改善。故對肥胖的PCOS患者，在其他促排卵治療前，可先嘗試通過低熱量飲食和增加運動量來減輕體質量，以提高機體的胰島素敏感性，從而改善雄激素過多癥，促進排卵，并且可減輕該類患者2型糖尿病和心血管疾病發生的危險性。生活方式的調整如規則的鍛煉和平衡飲食對發育前期PCOS患者尤為重要，減肥可作為PCOS患者的最有效的一線治療方法，能大大提高患者治療的反應性，應大力提倡。

3．2．5 手術藥物治療后的并發癥及副反應，如多胎妊娠及卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發生率增高，有些患者即使增大藥量后仍不排卵。對于這部分患者的情況促使臨床醫生在治療方法上必須另辟蹊徑。早在1935年，stain報道應用卵巢楔形切除術治療PCOS取得了較好效果，許多患者恢復了月經周期，并獲得妊娠，妊娠率為86.7％。但隨后的研究表明行卵巢楔形切除術后所導致的盆腔粘連可使PCOS患者由功能性不孕轉為機械性不孕，因而其應用受到了限制。隨著腹腔鏡技術的興起和發展，腹腔鏡手術治療PCOS引起國內外學者的廣泛關注，對PCOS患者行卵巢電灼打孔、切割、激光治療、超聲刀卵巢打孔以及經陰道注水腹腔鏡卵巢打孔術等研究有了相繼報道。

4 展望

尋找有確切療效的治療方案，聯合用藥治療是目前研究的熱點之一，中藥的保健作用應引起重視，探討中藥治療PCOS的機制，尤其是其調整生殖內分泌和代謝的功能以及具體的作用環節。中藥對于預防手術后復發以及提高排卵率、妊娠率可能存在優勢，中成藥的開發有待研究。PCOS患者由于在遺傳、生化及臨床表現方面具有高度異質性，所以在治療上會出現很多不一致反應。故有必要對PCOS家系進行跨一代以上的分離研究，這可能對揭示PCOS的遺傳異質性有一定的意義根據近幾年對PCOS遺傳因素的研究提示，基因治療可能是PCOS的以后的研究重點。