他汀類藥物的研究進展

中圖分類號：R971 文獻標識碼：A 文章編號：1672－1349(2007)10－0987－03

3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑簡稱他汀類(statins)藥物，是特異性地作用于肝臟合成膽固醇的限速酶，可使膽固醇合成減少，低密度脂蛋白(LDL)受體活性增強，從而使血清中LDL清除增加，同時還有提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)以及降低三酰甘油(TC)的反應。自1976年第一個他汀類藥物美伐他汀(mevastatin)問世以來，他汀類藥物已發展至第三代。目前已用于臨床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等，較新的還有瑞舒伐他汀。由于他汀類藥物作用機制新穎，療效顯著，毒副反應小，耐受性好。被認為是目前最為經典和有效的降脂藥。筆者查閱了近年來國內外的相關文獻，對該類藥物的結構特征、藥動學、藥理作用、不良反應等4個方面進行綜合性比較，現綜述如下。

1 結構特征

他汀類藥物結構中都有羥甲基戊二酸的活性結構，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性的內酯形式藥物，他們必須代謝成其相應的開環羥基酸形式才能抑制HMG－CoA還原酶。普伐他汀其本身即具備藥理活性，是洛伐他汀的開環羥基酸型，水溶性大，但能通過載體進入肝細胞，主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成的能力比周圍組織高(400～1200)倍，因此無明顯抑制外周組織合成膽固醇的作用，因而不良反應少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的結構和相對分子質量十分接近，療效、不良反應、耐受性等只是程度上稍有差異。

氟伐他汀是第一個全合成的HMG－CoA還原酶抑制劑，結構與以上3種他汀藥有明顯不同，它是以氟苯取代吲哚環的甲羥戊酸內酯的衍生物，無需代謝轉化就具有藥理活性。阿托伐他汀與氟伐他汀一樣因都含有氟苯環和氮雜環，則兼具脂溶恒和水溶性，吸收率提高加快，一般不受飲食影響，是全人工合成的第2個他汀類藥。二者與辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。

對HMG－CoA還原酶抑制的強度，無論體外和動物體內試驗均證明辛伐他汀強于洛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀和阿托他汀均強于辛伐他汀。

2 藥代動力學

幾種他汀類藥物的藥代動力比較見表1。

這類藥物口服吸收迅速，一般4 h內可達C_max，而吸收率范圍很廣，由30％到>99％。肝攝取率較大，分布于血漿者除普伐他汀外都有很高的血漿蛋白結合率，大部血藥濃度較低。由于肝臟的首過消除作用，一般消除率很高，所以系統生物利用度較低。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均由肝細胞色素P₄₅₀(CYP)3A4代謝；氟伐他汀主經CYP2C9代謝而失活，僅少量經CYP3A4和CYP2C8代謝；西立伐他汀經CYP3A4和CYP2C8轉化成M₁，M₂₃和M₂₄ 3個仍具藥理活性的代謝物。由于臨床所用的許多藥物是通過CYP3A4代謝，所以對CYP3A4的影響，也成為研究他汀類藥物相互作用的焦點。最近發現P－糖蛋白也參于CYP3A4底物的消除，對他汀類藥物的代謝和相互作用，也有一定的影響。各種代謝產物大部經膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。因受多因素的影響，各藥的藥代動力學參數不盡相同，它們對藥物效應的影響為多方面綜合的結果。此外，HMG－CoA還原酶的活性和肝臟膽固醇的合成有日夜節律性，午夜最高，中午最低，故他汀類藥物以晚間應用為宜。

3 藥理作用

3．1 調脂作用 HMG－CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過對其抑制作用，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細胞內膽固醇濃度均降低，促進濃度依賴的LDL受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL轉化成LDL減少，從而進一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)水平。故他汀類藥物能顯著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30％～40％，LDL～C下降35％～45％。6種他汀類藥物降脂作用比較詳見表2。

3．2 作用于心腦血管系統 一項長達5.5年的針對他汀類藥物的臨床療效試驗(超過30 800病例)統計表明，作為一級或二級預防冠心病類藥物，其可使冠心病的發病率降低25％～60％，全病因死亡的危險性降低約30％。此外，還有顯著降低心絞痛和腦血管意外發生的危險性，并可大大減少冠狀動脈架橋、移植和血管造影的必要性。這種對心腦血管的獨特防治和保護作用，主要體現在減少纖維蛋白原水平和黏度；增強移植后的免疫耐受；減少血管平滑肌細胞對LDL的攝取和聚集；增加游離膽固醇；減少巨噬細胞內的膽固醇酯濃度；抑制組織因子的釋放，及活化內皮細胞內的一氧化氮合酶(NOS)、增加NO而擴張血管和減少栓塞，表現為改善內皮功能，抗血小板聚集、抑制血栓形成，減輕或消除炎癥反應及穩定動脈硬化斑塊，甚至可以使斑塊變小。那些無論有無冠心病或有無高膽固醇癥的病人，他汀類藥物可使冠狀動脈事件的相對危險陸減少30％。

3．3 對腎的保護作用 在許多腎病實驗模型中，他汀類藥物可降低腎小球損害程度，從而達到保護腎功能的目的。其一方面可以減少脂代謝異常，另一方面，又有非依賴降脂的腎保護作用。實驗還發現他汀類藥物可直接作用于糖尿病病人，腎臟細胞，減輕腎小球硬化，對糖尿病性腎病病人有顯著的腎臟保護作用。

3．4 治療骨質疏松癥 美國動物實驗研究發現，切除卵巢的老年雌性大鼠給予口服劑量的他汀類藥物，用藥35d后，骨小梁骨密度較原來增加39％～94％，較安慰劑組增加近2倍。在服用降脂藥物的老年婦女中進行的一項初步前瞻性研究發現，服用他汀類藥物可伴有髖部骨密度增加和骨折危險性降低(相對危險率＝0.30)。他汀類藥物作為潛在的骨合成代謝劑值得進一步的研究。

3．5 減少腦卒中的發生 他汀類藥物不但可減少腦卒中的發生，還可以改善腦卒中病人的臨床預后。最近的動物研究發現腦卒中后服用他汀類藥物可以通過血管、神經和突觸的再生誘導腦細胞重建、減少損傷范圍。MISTICS研究提示他汀類藥物對人類的大腦也有類似作用。

3．6 預防老年癡呆癥 近年研究發現，他汀類藥物還可降低發生老年癡呆的危險性，為觀察其與老年癡呆的相關性，有人將284例年齡>50歲的癡呆病人與1080例年齡相仿的非癡呆者進行比較，結果發現高膽固醇服用他汀類藥物的人群，患癡呆的可能性較膽固醇不高或不服用膽固醇藥的人群低70％。

4 藥物不良反應

4．1 一般不良反應 他汀類常見的副反應主要表現為胃腸道不適、白內障形成、失眠、認知功能障礙、眩暈、視覺模糊、頭痛、皮疹等。但有研究表明他汀類藥物與白內障形成、睡眠和認知功能的損害等神經系統不良反應無因果關系。

4．2 較嚴重的不良反應

4．2．1 肝臟毒性 主要表現為用藥病人的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨基轉移酶(AST)升高、不同他汀類藥物引起轉氨酶升高的比例相似，大約有1％的病人轉氨酶指標超過正常上限(ULN)3倍，多發生于用藥最初的3個月內，并且通過具有劑量的依賴性，停藥后相關酶學指標即可恢復正常。

4．2．2 他汀性肌病 他汀性肌病是他汀類藥物的嚴重不良反應之一，臨床表現為：皮肌炎、多形性肌炎、炎性肌痛、運動誘發肌痛、固定部位疼痛如肩痛、過早疲勞或固定性乏力、肌炎性偏頭痛、呼吸困難等。嚴重的會導致橫紋肌溶解，表現為肌酸激酶(CK)高于kILN 100倍以上，發生嚴重的肌肉組織損傷胞溶作用，并伴有肌紅蛋白尿和可能出現的腎衰竭，其中西立伐他汀類藥物導致橫紋肌溶解死亡的病例明顯高于其他他汀類藥物。到目前為止氟伐他汀尚未發現因橫紋肌溶解致死的病例報道。

單用他汀類藥物引起肌肉毒性的發生率約為0.1％～0.2％，不合理聯合用藥時發生率可能更高。文獻報道，抑制細胞色素p450代謝途徑的藥物如酮康唑、伊曲康唑、環孢菌素、紅霉素等，與他汀類藥物合用，能增高他汀類藥物的血藥水平，可使肌肉毒性明顯增加。與其他降脂類藥物合用時肌肉毒性也明顯增加，這些藥物包括貝特類藥物、煙酸等，應避免與此類藥物合用。

4．3 少見的不良反應 ①他汀類藥物可引起陽痿。②血栓性血小板減少性紫癜。某43歲男性高膽固醇血癥病人，口服辛伐他汀10 mg，每日2次，第2次服用后，面部、胸部、肢端即出現彌漫性淤斑，經檢查血小板較少(<10×10⁹L)。提示洛伐他汀、辛伐他汀與雙香豆素類抗凝藥物合用時，應及時調整抗凝藥劑量。③精神抑郁。4例44歲～66歲女性高脂血癥病人，每晚服用普伐他汀10 mg，治療12周時出現精神抑郁癥狀，其中1例因伴有高血壓而加服依那普利治療，精神抑郁加重，產生自殺念頭，8周后停用普伐他汀，未用抗抑郁藥，用藥10周后癥狀改善。④感覺異常和脫發。22例高脂血癥病人服用辛伐他汀出現感覺異常，多發生于面部、頭皮、舌和四肢，臨床表現為麻木感、燒灼感、皮膚過敏或疼痛。出現反應的時間各不相同，從用藥當天到治療1年不等，并有16例高脂血癥病人服用辛伐他汀引起脫發，其中女13例，出現癥狀時間為3 d至15個月。

5 結 語

隨著人們生活水平的普遍提高，對高蛋白、高膽固醇及高糖食品的攝取逐漸增多，在遺傳基因多種因素影響下，心血管疾病、高脂血癥群體正在急劇增加，因此，對降脂藥物的認識和研究也就顯得越來越重要。許多大型實驗研究和臨床觀察，他汀類藥物除了降脂作用外還可以發揮其他許多功能，對服用他汀類藥物的高脂血癥病人，可能起到一箭雙雕的效果。

本文編輯 郭懷印