腫瘤壞死因子在充血性心力衰竭病人中的臨床意義及其與血脂、心肌酶的關系

摘要：目的 探討腫瘤壞死因子(TNF－α)在充血性心力衰竭病人(CHF)中的臨床意義及其與心力衰竭病人血脂水平和心肌酶譜間的關系。方法 用放射免疫分析法測定48例CHF病人與15名健康人血樣中血清TNF－α的含量、常規生化檢查測定血脂、心肌酶譜。結果 CHF組中不同病因間(高血壓、冠心病、風濕性心臟病、擴張型心肌病)所導致的心力衰竭，循環中TNF-α的含量無明顯統計學意義；CHF組總體TNF－α水平較非CHF組顯著升高(P＜0.05)，且TNF－α增高的程度與CHF的嚴重程度存在相關增高趨勢；而CHF組血膽固醇(TC)水平較正常對照組水平顯著下降(P＜0.05)，且隨著心功能等級的升高，TC水平有顯著性降低的趨勢。且循環中TNF－α水平與心力衰竭病人血脂TC水平呈負相關(r＝－0.342)。其中風濕性心臟病、擴張性心肌病病人血清膽固醇TC水平均低于正常對照組(P＜0.01)。TNF－α與心肌酶譜中的肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK－MB)無明顯相關性。TNF－α與心力衰竭病人LVEF呈負相關(r＝－0.284)。結論 TNF－α作為一重要的炎性介質，參與多種生理與免疫過程。其濃度增高與CHF心功能狀態密切相關。TNF－α可能參與心力衰竭病人的合成與分解代謝進而影響到血脂水平，尤其是可能在心力衰竭惡液質形成過程中起重要作用。

關鍵詞：腫瘤壞死因子；充血性心力衰竭；血脂；心肌酶譜

中圖分類號：R541.6 R256.2 文獻標識碼：B 文章編號：1672－1349(2007)10－0937－03

腫瘤壞死因子(TNF－α)是由單核巨噬細胞產生的一種多肽，是參與多種生理與免疫過程的重要介質，TNF－α參與介導人體多種疾病的發生和發展。現測定48例充血性心力衰竭(CHF)病人血清TNF－α濃度，探討CHF病人血清TNF－α含量在CHF病人血清含量及其與心功能的關系，結果如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 CHF組48例，男27例，女21例，年齡32歲一87歲(52.9歲±13.8歲)。診斷均符合Framingharn CHF診斷標準，其中以辦膜關閉不全為主的風濕性心臟病9例，缺血性心肌病12例，擴張型心肌病15例，原發性高血壓性心臟病12例。根據NYHA分級標準將CHF組又分為心功能Ⅱ級組(7例)、心功能Ⅲ級組(17例)、心功能Ⅳ級組(24例)。另設正常對照組15名，均為體檢健康者，其中男9名，女6名；年齡29歲～79歲(51.1歲±11.9歲)。CHF組與正常對照組性別、年齡比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

1．2 剔除標準 急性心肌梗死，嚴重的內分泌疾病，肺源性心臟病，腫瘤，嚴重肝腎功能損害，先天性心臟病，嚴重感染性疾病，有合并糖尿病的心臟疾病，肝功能障礙者，存在自身免疫疾病的病人，風濕性心辦膜病變病人同時存在風濕活動者。

1．3 TNF－α測定 全部病例及正常對照組測定血清TNF－α水平。受試者均于清晨空腹采肘靜脈血4mL，4℃時，3000r/min離心15 min后，放于－20℃冰箱保存待測定。采用放射免疫分析法，所用試劑盒由解北京科美東亞生物技術有限公司提供，操作嚴格按說明書進行。

1．4 檢測指標 總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)以及心肌酶譜肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK－MB)水平測定。

1．5 心臟彩色多普勒超聲心動圖 所有入選病人采用美國HP－5500彩色多普勒儀進行超聲心動圖檢查。測量左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVED)。

1．6 統計學處理 統計分析采用SPSS 11.5統計軟件包。各指標采用均數±標準差(x±s)表示，計量資料統計分析采用t檢驗、方差分析、組間比較采用LSD法比較、相關性分析采用Spearman等級相關分析法檢驗。

2 結 果

2．1 各組血脂、心肌酶及TNF－α。含量比較 CHF中不同病因間(高血壓、冠心病、風濕性心臟病、擴張型心肌病)所導致的心力衰竭，循環中TNF－α。的含量無明顯統計學意義(P＞0.05)；CHF病人Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的TNF－α濃度均較正常對照組顯著增高，其增高的程度與CHF的嚴重程度存在相關關系；與正常對照組比較，不同等級CHF病人組TC水平差異有統計學意義(P＜0.05)，隨著心功能等級的升高，TC有減少的趨勢。而TG差別均無統計學意義。風濕性心臟病、擴張性心肌病病人血清TC水平顯著低于對照組(P＜0.01)。詳見表1。

2．2 TNF－α水平與血脂及心肌酶的相關性分析 循環中TNF－α水平與心力衰竭病人血脂TC水平呈負相關(r＝－0.342)，與CK，CK－MB無明顯相關性；TNF－α與心力衰竭病人LVEF呈負相關(r＝－0.284)。

3 討 論

3．1 TNF－α與心力衰竭 腫瘤壞死因子是細胞因子的一種，其過度產生可以最終導致心力衰竭。TNF－α的大部分生物活性主要由TNFR₁介導。在心力衰竭與TNF－α。關系上，文獻報道認為：循環TNF－α與心功能分級水平存在正相關。心功能越差，TNF－α水平越高。本研究對血清TNF－α水平與心力衰竭的嚴重程度及心力衰竭病人的心肌酶譜、血脂水平的關系進行了研究。發現循環中TNF－α與心功能分級水平并未表現出明顯的正相關性。與正常對照組相比較。心功能不全病人循環中TNF－α的水平明顯升高，差異有統計學意義。而心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級病人的TNF－α水平比較，心功能Ⅳ級者，循環中TNF－α含量最高，而心功能Ⅲ級者最低，Ⅱ級者居中，研究結果與以往結果有出入。分析原因：①考慮按心功能分級水平分組設計時，存在的人為主觀因素較大。病人主觀感受(自覺活動能力)可能與實際心功能狀況存在差異，因而不能客觀反映真實的心功能狀態。這也提示臨床科研工作中盡可能避免選擇主觀因素較大的觀察指標。②由于本研究涉及心力衰竭病人血脂水平分析，病例人選時要求病例其他常規生化指標無統計學差異，故入選病例相對較嚴格，病例較少，遂研究結果有別于以往研究。③考慮心功能Ⅱ級與Ⅲ級的不同狀態時，機體存在神經體液調節及一系列抗細胞因子物質，因而循環中TNF－α的含量可能存在差異，有待以后綜合性實驗研究探討。另外TNF－α可能還可能參與心力衰竭病人的合成與分解代謝進而影響到血脂水平，尤其是對中重度心力衰竭病人，TNF－α可能在心力衰竭惡液質形成過程中起重要作用。

TNF－α可能主要通過以下3條途徑來參與心力衰竭的病生理過程。①負性肌力作用，近年來的研究結果認為TNF－α可以減少內皮細胞原生型一氧化氮合酶(NOS)的mRNA，增加進行性心力衰竭病人巨噬細胞、血管內皮細胞和心肌細胞中誘生型NOS的mRNA表達，并促進誘生型NOS的表達，局部或全部心肌的誘生型NOS誘發后，心肌細胞、微血管和心內膜的內皮細胞與含有大量NOS引物的浸潤類細胞結合，使心肌內NO產物增多，減弱心肌細胞的收縮功能，從而誘發、加重心力衰竭。②促進細胞凋亡，Kiovcn等發現TNF－α使培養鼠心肌細胞發生凋亡，且凋亡細胞數量與TNF－α濃度呈正比。Rossig等提出CHF病人內皮細胞凋亡與TNF－α增高相關，與可溶性TNF－α血清水平相關，并發現Carvedilol(第三代β阻滯劑)可以抑制TNF－α 誘導的細胞凋亡(由于Carvedilol的抗氧化用)。③參與心力衰竭的心肌重構，研究發現，TNF－α可刺激心肌肥大，促進心肌細胞壞死。其作用機制可能與TNF－α誘導氧自由基產生有關，還可誘導心肌細胞凋亡。

3．2 血脂水平與心功能及TNF－α 血脂水平和CHF病人心功能級別的關系，尚未有一個統一的結論，關注甚少。本研究結果表明：對于CHF病人，心力衰竭越重，血清7C降低的程度越大。CHF病人血脂降低考慮與以下因素有關：①病后長期限制攝入量，合成脂質的原料減少；②CHF病人常有代謝障礙，影響CH3－CCNU201T1 chloride(氯化琥珀酰膽堿)代謝；③心力衰竭致胃腸道淤血和肝淤血，進食動物性食物減少，膽固醇的合成減少；④與疾病本身有關。擴張型心肌病病人在心力衰竭出現前即存在著血脂代謝的異常。本研究顯示，血清TC和水平與CHF的嚴重程度呈負相關，表明血脂水平有可能用于監測CHF的發生與發展，反映CHF的嚴重程度及預后，指導臨床實際工作。Rauchhaus等觀察了2個隊列的CHF病人的死亡率與TC之間的關系，均發現血清TC偏低者死亡的危險性增加。這與本文的結果一致。Rauchhaus等的研究表明，CHF病人3年內血清TC每降低1 mmol/L，死亡的相對危險增加36％，并提出TC是獨立于年齡、左室射血分數、病因、NYHA心功能分級的預測因子。Horwich等評價了1000余名CHF病人的血脂水平，發現TC最低組5年內死亡的相對危險增加了1倍。亦有研究提示在CHF晚期應保持適度升高的TC水平。然而，血清TC水平與嚴重CHF病人死亡率呈負相關的機制尚不清楚，目前對這種關系是偶然存在或僅是一種并發癥，抑或低TC僅是CHF病人預后不良的生物標志，仍有異議。

本研究還觀察到，心力衰竭病人血脂TC水平與TNF－α呈負相關，提示炎性細胞因子可能通過某種途徑參與機體的物質代謝過程，而影響血脂。近年來的研究認為CHF時，伴隨著神經內分泌的激活存在，炎性細胞因子尤其是TNF－α的大量釋放。TNF－α是CHF病人發生惡病質的機制之一，又稱惡病質素。瘦素是肥胖(OB)基因的蛋白質產物，它與下丘腦的瘦素受體結合并作用于體重調節中樞，通過抑制神經肽Y釋放和致食欲降低而發揮作用，引起能量消耗增加從而減輕體重、分解代謝亢進，呈高消耗狀態。體重減輕Leyva等報道心力衰竭時血漿瘦素可增加41.5％。瘦素可能參與心源性惡病質的發病。Zumbach等研究發現給實驗動物注射TNF－α，可顯著增加血清瘦素水平及脂肪組織OB核糖核酸表達；并提出“細胞因子－Leptin”學說，認為惡病質狀態與由多種炎性細胞因子誘導瘦素生成增加有關。本研究結果顯示：中重度心力衰竭病人的TNF－α水平明顯升高，而血脂水平明顯低于正常組，推斷心衰病人的血脂下降與TNF－α增加血清Leptin含量，Leptin進而影響機體代謝水平，使機體處于高分解代謝的消耗狀態有關。

3．3 心肌酶譜水平與TNF－α本研究顯示，TNF－α水平與不同級別的心力衰竭病人心肌酶譜CK，CK－MB無明顯相關性．其原因可能為心力衰竭時，心肌細胞的損傷是慢性過程，反映心肌細胞由于急性破壞而釋放出的特異性CK－MB水平無明顯上升意義；肌酸激酶CK存在于機體的許多組織中，檢測中的混雜因素較多，故心力衰竭各實驗組與對照組比較，及實驗組間的比較，差異均無統計學意義。

本文編輯 郭懷印