維生素干預治療對阿爾茨海默病病人血漿同型半胱氨酸水平的影響

摘要：目的 探討阿爾茨海默病(AD)病人血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平的變化及維生素干預治療對AD病人血漿Hcy水平的影響。方法 選取75例AD病人為病例組，71例同齡非癡呆老人為對照組，測定兩組血漿Hcy、葉酸、維生素B₁₂水平，并隨機選取15例AD病人接受口服葉酸5 mg及維生素B₁₂500μg，每日晨服1次，干預治療4周。結果 AD病人血漿Hcy水平顯著高于對照組(P＜0.001)，血漿葉酸水平、維生素B₁₂顯著低于對照組(P＜0.001)，接受維生素干預治療的15例AD病人，4周后血漿Hcy水平下降(P＜0.001)，葉酸及維生素B₁₂水平均升高(P＜0.001)。結論 AID病人存在血漿高Hcy水平；AD血漿Hcy水平升高與飲食中攝入維生素不足關系密切，維生素干預治療能夠有效地降低AD病人血漿Hcy水平。

關鍵詞：阿爾茨海默病；同型半胱氨酸；葉酸；維生素B₁₂

中圖分類號：R742 文獻標識碼：B 文章編號：1672－1349(2007)10－1003－03

阿爾茨海默病(Alzhelmer disease，AD)是一種以癡呆為主要表現的神經系統退行性病變，其致病機制目前仍未明確。已有研究表明高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteine，Hey)可能與神經系統變性病有關。近年來，高Hcy血癥與AD關系的研究備受重視。本研究旨在探討血漿Hey水平與AD的關系及維生素干預治療對AD病人血漿Hcy水平的影響，為AD的防治提供有益的線索。

1 資料與方法

1．1 入選標準 所有研究對象均來自廣州醫學院第二附屬醫院神經內科及廣州市老人院，年齡≥60歲，各研究對象間無血緣關系，人選時無急性中風及急性心肌梗死，排除惡性腫瘤、肝腎功能不全、甲狀腺疾病、接受器官移植、嚴重營養不良等疾病，排除近1個月內服用影響血漿Hcy水平的藥物(如避孕藥、抗癲癇藥物、多巴胺類藥物和葉酸和域維生素₁₂等)者。研究對象均行病史詢問、神經系統檢查、血常規及肝腎功能測定、簡易精神狀態檢查(MMSE)、頭顱磁共振成像(MRI)或CT檢查。

1．2 臨床資料 共入選146例，其中AD組75例，對照組1例。AD組：MMSE評分作為篩選指標，MMSE評分0分～26分，診斷采用美國神經病學、語言障礙和卒中－老年性癡呆和相關疾病學會(NINCDS－ADARDA)診斷標準中“很可能AD”標準，且Hachinski≤4分。男28例，女47例，年齡61～89歲(74.7歲±7.3歲)；肌酐(87.6±26.8)μmol/L；伴高血壓病42例，冠心病6例，糖尿病14例，腦梗死10例，高脂血癥11例。對照組：MMSE評分27分～30分，無神經系統變性病及癡呆的老人。男28例，女43例；年齡62歲～88歲(72.8歲±6.6歲)；血肌酐(93.7±25.2)μmol/L；伴高血壓病37例，冠心病7例，糖尿病6例，腦梗死8例，高脂血癥18例。

1．3 方法 抽取研究對象清晨空腹靜脈血3 mL，置于含有2％乙二胺四乙酸二鈉(EUTA)100μL的一次性試管中，但存于4℃冰箱，1 h內離心(3 000 r/min，10 min)，分離出血漿，－20℃冰箱保存成批待測。用熒光偏振免疫分析法(只uorescence polarizationimmunassay，FPIA)檢測血漿Hey濃度，用微粒子酶免分析法(microparticle enzyme immunoassay，MELA)測定血漿葉酸、維生素₁₂濃度。

1．4 統計學處理 計量資料用均數±標準差(x±s)表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗，計數資料組間比較用χ²檢驗，治療前后比較用配對t檢驗，所有數據采用SPSS 11.5統計軟件進行分析。

2 結 果

2．1 兩組血漿同型半胱氨酸、葉酸、維生素B₁₂水平比較 AD病人血漿Hey水平高于對照組(P＜0.001)，AD病人血漿葉酸水平、維生素B₁₂低于對照組(P＜0.001)。AD組有46例(63.0％)病人有高同型半胱氨酸血癥，對照組15例(21.1％)，經χ²檢驗兩組有統計學意義(χ²＝22.07，P<0.001)。詳見表1。

2．2 接受維生素治療后Hcy、葉酸、維生素B₁₂變化 隨機選取15例AD病人接受維生素干預治療，即同時口服葉酸5 mg、維生素B₁₂ 500μg，每日1次。治療4周后，復查血漿Hcy、葉酸和維生素B₁₂，服用維生素干預治療4周后，血漿Hcy明顯下降，葉酸和維生素B₁₂則顯著升高。結果提示，維生素干預治療能夠有效的降低AD病人血漿Hey水平：詳見表1。

3 討 論

1998年Clarke發現76例尸檢確診的AD病人血漿HIcy水平比148名年齡相似的老年人顯著升高，提出高Hcy血癥很可能與AD相關，隨后血漿Hey水平與AD關系的研究越來越多，國內外大部分研究支持AD病人比正常老人存在顯著升高的血漿Hcy水平。本研究中，AD組血漿Hcy水平顯著高于對照組，與上述報道一致，AD組高Hcy血癥的發生率為63.0％，明顯高于對照組。

血漿Hcy水平升高對神經系統的毒性機制尚不清楚。已有研究表明其誘發AD的可能途徑為：①Hey具有神經毒性作用。Hcy通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDR)及1組代謝型谷氨酸受體(mGluRs)誘導神經細胞死亡；SAM作為體內最主要的甲基供體，葉酸或維生素B₁₂缺乏均可導致甲基化轉移障礙，SAM合成減少會導致甲基化反應受到抑制，影響到髓鞘磷脂、神經遞質乙酰膽堿和膜磷脂的代謝，產生神經細胞毒性作用；高Hey血癥使腦內Aβ含量增加及增加Aβ的神經毒作用：在高Hcy血癥鼠中，血清Hcy水平與腦內Aβ水平正相關。孵育于含甲氨蝶呤或同型半胱氨酸介質AD鼠海馬神經元，對Aβ的敏感性增加，更容易誘發神經細胞死亡。②Hcy具有血管毒性。近年提出AD的發病機制可能與血管因素有關，認為血管損害導致慢性腦灌注不足，腦內營養物質特別是氧和葡萄糖運輸障礙，可導致神經細胞變性死亡。Hey對血管有直接和間接作用，高Hcy可以損傷血管內皮細胞功能，促進平滑肌增殖誘導動脈粥樣硬化，同時Hcy誘發的內皮還會促進血小板聚集，導致腦梗死發生。故高Hey血癥可能通過神經毒性作用和血管損害參與AD的病理過程。

Hcy是蛋氨酸循環的重要中間產物，再甲基化途徑是Hey在腦內的主要代謝途徑之一，其以5-甲基四氫葉酸為甲基供體，以維生素B₁₂為輔酶，經蛋氨酸合成酶(MS)催化形成四氫葉酸和蛋氨酸，而5-甲基四氫葉酸的量與亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的活性有關，MS，MTHFR活性及血漿葉酸、維生素B₁₂水平均可能影響血漿Hcy的再甲基化代謝。故血漿Hcy的濃度與遺傳因素及飲食因素有關。如飲食因素中葉酸、維生素B12攝人不足，甲基化轉移障礙，Hcy不能生成蛋氨酸，很可能導致血漿Hey蓄積。目前有關AD病人體內B族維生素的改變尚有爭議。

本研究顯示，AD病人血漿葉酸及維生素B₁₂水平顯著低于對照組，提示AD病人存在B族維生素攝入不足。給予AD病人服用復合維生素(葉酸5 mg/d，維生素B₁₂500μg／d)，血漿Hcy水平顯著下降，飲食中攝入的葉酸及維生素B₁₂不足是AD病人血漿Hey水平升高的主要原因之一，其血漿Hcy水平是可逆的。但血漿Hcy水平的下降是否能減慢AD病人病情的發展需要長期的隨機對照的前瞻性研究證實。

本文編輯 郭懷印