抑郁與冠心病發病機制最新研究進展

中圖分類號：R541.4 R256.2 文獻標識碼：A 文章編號：1672－1349(2007)10－0984－04

近年來，抑郁是冠心病獨立的危險因素這一觀點已越來越受到人們的重視與認可。Frasure－Smith等提供了最新的相關資料。早期的研究提出了若干個抑郁對冠心病可能存在的影響機制，包括行為因素如病人對治療的依從性差等和生理因素如心律失常等。近期又提出了一些新的生理機制，如心臟自主神經功能改變、炎癥過程、血栓形成、內皮功能障礙、遺傳因素等。

1 抑郁是主要的心血管疾病危險因素

抑郁常常與其他心血管疾病危險因素同時存在，如吸煙、靜息生活方式、肥胖、糖尿病、高血壓等。但許多研究已顯示，對其他危險因素進行校正后，抑郁對冠心病具有獨立的影響。Brummentt等發現，吸煙、靜息生活方式和抑郁都獨立地預測著冠心病發病率。INTERHEAR7研究發現，15 152例初發心肌梗死和14 842名年齡相一致的對照組，在校正年齡、性別和其他冠心病危險因素后，急性心肌梗死與抑郁有顯著相關性，這種相關性的強度與性別無關，與病人在家里或工作中感受的壓力頻率關系極大，對于那些在家里或工作中持續承受壓力的病人，相關性最強。證實抑郁是主要的心血管疾病危險因素。

2 抑郁降低冠心病病人對治療建議的依從性

抑郁減少病人對藥物治療的依從性，影響了對不良生活方式的干預程度。一項利用藥物監測器來獲取病人服藥依從性較客觀數據的研究發現，合并有抑郁癥的冠心病病人對小劑量阿司匹林的服藥依從性較差，較低的藥物濃度就是最有力的說明。Gehi等以自我報告的形式評估940例冠心病病情穩定出院病人的服藥依從性。結果顯示，冠心病不伴有抑郁癥者不依從率為5％，伴有中度抑郁的為7％，伴有重度抑郁的為14％。Kronish等研究認為長期的抑郁狀態會降低急性冠脈綜合征(ACS)病人對冠心病二級預防治療的依從性，從而增加了復發率及死亡率。

3 心臟自主神經功能改變

心率變異性(HRV)指在心電圖上竇性心律兩個連續R波間隔的標準差。它反映了血液循環動力學改變或存在其他生理干擾時自主神經系統改變心率的能力，即交感神經和副交感神經在調節心率方面的相互作用和平衡關系。心率變異性降低提示交感神經過度興奮或副交感神經活性降低，是冠心病死亡率一個有力且獨立的預測因素。Carney等對311例新近發生急性心肌梗死同時合并有抑郁和367例不合并抑郁的急性心肌梗死病人進行了一次調查，以確定抑郁與死亡率之間的關系是否是由心率變異性降低介導的。發現抑郁癥病人的極低頻功率(VLF，心率變異性的一個指標，反映迷走神經對心率的調節功能)低于無抑郁癥病人，并且有較高的全死因危險性[校正后的危害比(HR)2.8；95％可信區間(CI)1.4～5.4]。增加模型的極低頻功率可以減少HR至2.1(95％CI，1.1～4.2)，降低約30％的抑郁癥死亡危險率。Drago等對100例急性心肌梗死的病人進行了長達5年的隨訪研究發現，合并有中重度抑郁癥的病人出現自主神經功能失調，重度抑郁者HRV降低，HR增快。然而，也有研究發現，盡管冠心病合并抑郁癥的病人尿皮質醇濃度明顯增高，但與單純冠心病病人相比，心率變異性卻沒有差別，提示下丘腦－垂體－腎上腺軸活動增強。

到目前為止，研究抗抑郁治療能否改善心率變異性，僅有Carney等用認知行為療法治療37例伴有冠心病的抑郁病人，發現重度抑郁病人24 h平均心率和白天全程相鄰R－R間期之差的均方根植(rMSSD，時域分析法中的一個心率變異性指標，主要反映副交感神經活性)得到顯著改善，但在中度抑郁病人和26例無抑郁癥的對照組中無變化，其他的心率變異性指標無明顯變化。

4 血栓形成因素和內皮功能障礙

血栓形成和抗血栓形成兩者關系的失衡促使了ACS的發生。Serebruany等結合了幾個實驗當中的基線血漿標本，這些標本應用了相同操作程序和測定方法，分別來自于ASSENT－2實驗中的急性心肌梗死病人，PRONTD實驗中的不穩定型心絞痛病人，SADHART實驗中重度抑郁和ACS的病人和50例健康對照受試者，樣本均在使用溶栓劑、抗抑郁藥或其他干預因素前采集，與其他病人相比，SADHART實驗中的ACS同時伴有抑郁的病人的血小板第4因子、α血小板球蛋白、血小板內皮細胞黏附分子－1、血管內皮細胞黏附分子－1、血栓素水平最高。ASSENT－2實驗和PRONTO實驗中的病人沒有進行抑郁評估，其中可能有部分抑郁癥病人，如果是這樣，那么抑郁對血小板和內皮功能的影響將比研究結果更明顯。在最近的一篇綜述中，vortKanel指出，許多研究并沒有報告抑郁受試者體內血小板的聚集性增強。然而，有幾項研究應用流式細胞術探測抑郁病人血小板活性，發現伴有冠心病病人的血小板活性較沒有冠心病病人強；由于絕大多數研究建立于小樣本之上，而且受試者特性和抑郁程度均不同，所以他認為開展有關血小板活性是抑郁與冠心病發病候選機制的較大的、對照性好的、前瞻性的實驗研究是很有前景的。

內皮功能受損是抑郁與心血管疾病事件的潛在聯系點這一觀點也正在興起。Sherwood等的研究測量了143例冠心病病人的肱動脈流量介導的舒張(FMD)，Beck抑郁自評問卷BDI得分10分以上的病人中有33％FMD是削弱的，與(BDI)得分10以下的病人相比，推測抑郁與內皮功能受損具有相關性。

5 炎癥過程

近年來有許多關于冠心病病人抑郁的發生與炎癥過程相關的報道，研究顯示冠心病合并抑郁癥病人體內白細胞介素6(IL－6)、C反應蛋白(CRP)和腫瘤壞死因子α(TNF－α)的血液循環水平增高，但潛在的混淆因素如吸煙、藥物及傳染性疾病等沒有被控制。近年來，許多關于抑郁癥與冠心病發病率和死亡率的生理機制方面的研究，已經將重點集中在了炎癥過程方面。

5．1 無心血管疾病的抑郁人群 有幾項最新研究觀察了不伴有心血管疾病抑郁病人的抑郁與炎癥標志物的關系。例如，Miller等報告單純抑郁癥病人體內的CRP和IL－6水平較對照組高。Miller等在校正了人口統計、吸煙、肥胖和服用避孕藥等因素后，BDI得分與IL－6和TNF－α水平有獨立相關性，與IL－1β無相關性。Danner等在全民健康與營養調查中觀察了6149例曾有嚴重抑郁癥病史者的CRP水平，發現男性病人CRP水平與最近發生抑郁事件的時間間隔有顯著相關性，男性病人的優勢比從突發事件間隔6個月的1.51到新近發生的3.98，女性病人當中沒有上述發現。Empana等利用從心肌梗死前瞻性流行病學研究中得出的資料，將335例開始恢復健康的心絞痛、非致命性心肌梗死或冠心病猝死病人與670例年齡相一致的對照組相比較，發現在校正了其他冠心病危險因素后，Welsh抑郁量表得分與以下物質水平升高有關：IL－6(OR 1.39)、CRP(OR 1.30)、細胞間黏附分子1(OR 1.22)、血漿纖維蛋白原(OR 1.36)。

5．2 合并有冠心病的抑郁人群 最近也有研究觀察了合并有冠心病的抑郁癥病人的抑郁程度與炎癥標志物之間的關系。Lesperanee等對481例住院治療后2個月的ACS病人進行DSM－IV配套使用的定式臨床問診量表測定，發現約7％的病人有重度抑郁，校正了性別、吸煙和代謝綜合征等因素后，嚴重抑郁癥病人與非抑郁病人相比，可溶性細胞間黏附分子1(slCAM－1)水平顯著升高，給予抗抑郁治療后可溶性細胞間黏附分子1水平可降低。也有關于抑郁與IL－6和CRP之間關系的研究，雖然它們之間無顯著相關性，但發現應用他汀類藥物可以調節抑郁與CRP之間的關系。應用了他汀類藥物的病人，其抑郁與CRP水平無相關性，但是未應用他汀類藥物的病人，其抑郁與CRP水平升高有顯著相關性。Miller等研究了65例曾有ACS史的病情穩定出院病人，對于抑郁的診斷應用DSM－Ⅳ(精神分裂癥診斷標準之一)，檢測了數個炎癥標志物和3個可能加速冠心病病程的病毒抗體，分別是：巨噬細胞病毒、單純皰疹病毒和EB病毒，抑郁的程度與CRP水平升高相關(r＝0.27)，與IL－6或TNF－α水平無關。最高分位數評分的重度抑郁病人較其他病人C反應蛋白增高。同樣，與55％中分位評分、43％低分位數評分比較，100％高分位數評分的重度抑郁病人對所有3種病毒血清反應為陽性。然而，抑郁的診斷與炎癥標志物和病毒沒有相關性。Lesperance和Miller等的研究對象是ACS病人，Schins等則集中對57例心肌梗死后BDI得分>10分且符合DSM－Ⅳ重度或中度抑郁診斷標準以及46例年齡、性別相一致的沒有抑郁癥的心肌梗死后病人的炎癥標志物進行觀察，包括細胞因子(IL－6和TNF－α)、可溶性細胞因子受體(可溶性腫瘤壞死因子受體－R1，可溶性腫瘤壞死因子受體－R2，和slL－6R)、炎癥敏感蛋白(CRP和接聯球蛋白)以及一種細胞免疫系統激活標志物(新蝶呤)，結果兩組之間無顯著差異，分析可能是該研究的樣本量相對較小，統計學不足以證明抑郁癥的發生與炎癥反應無關。

炎癥過程被認為是未來10年里關于抑郁與冠心病發病機制研究方面的最有前景的研究方向。以后的研究應進一步觀察抑郁的促炎癥反應效應是否是由其他的冠心病危險因素介導，尤其是肥胖。

6 ω－3多不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸是多種不同細胞必不可少的組成成分。主要可以分為ω－3和ω－6兩個系列。研究證實，ω－3多不飽和脂肪酸能夠減少循環的炎癥標志物水平，降低內皮功能損傷。流行病學已發現ω－3多不飽和脂肪酸的攝取量與冠心病發病率，尤其是心臟猝死呈負相關；二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸(ω－3多不飽和脂肪酸的兩種類型)的血漿水平降低，會增加心血管疾病的死亡率，尤其是心臟猝死。流行病學也發現多食二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸或這些物質的血漿水平升高與重度抑郁、產后抑郁和自殺觀念的發生呈負相關。有證據表明增加ω－3多不飽和脂肪酸攝取，能夠改善抑郁情緒，預防雙向障礙和單極性成人抑郁癥的復發。

有證據表明冠心病合并抑郁癥病人的血漿ω－3多不飽和脂肪酸水平低于沒有合并抑郁癥者。Frasure－Smith等對比了54例新近發生ACS合并有重度抑郁和54例年齡、性別均一致的沒有合并抑郁癥的ACS兩組病人，發現合并抑郁組的總ω－3多不飽和脂肪酸和二十二碳六烯酸血漿濃度較沒有合并抑郁組的低，且ω－3多不飽和脂肪酸與ω－6多不飽和脂肪酸的比例明顯失衡。如果抑郁會促使ω－3多不飽和脂肪酸水平進一步降低，那么同飲食、遺傳及其他影響因素一樣，抑郁病人將處于冠心病發病率的高危水平，尤其是心臟猝死。

7 遺傳因素

抑郁同其他冠心病危險因素一樣，具有遺傳性。近期已開始有研究觀察遺傳因素是否有助于解釋抑郁病與冠心病之間的關系。一項對2 731對同性雙胞胎(平均年齡41.9歲，SD2.7)的研究顯示，共同的遺傳危險因素也許確實能成為兩者關系的基礎，抑郁、高血壓(r＝0.19)和冠心病(r＝0.42)三者之間具有顯著的遺傳相關性。mcCaffery等研究認為抑郁與冠心病存在共同的基因易損性，這些發現提高了抑郁與冠心病是相同遺傳基因的不同表型的可能性。然而，如最近deGeus討論所說，基因多效性并不能排除其他的可能性，如一定的基因引起抑郁，抑郁繼而再引起或加重冠心病。Nakatani等觀察了2 509例心肌梗死后病人的5－羥色胺轉運體基因的S等位基因，發現有S等位基因者抑郁的發生(48％)較沒有者(35％)更為普遍，S等位基因預測心血管事件危險性增加(HR 1.69)，但在調整了抑郁癥狀后，其影響就減低至無顯著意義，提示抑郁有可能影響冠心病預后。

8 小 結

有關抑郁癥與冠心病之間的生理機制的研究在過去幾十年里就已經廣泛展開。目前已有幾個重要的新的關于行為主義機制的研究，但該領域的研究遠遠滯后于生理機制的研究。對于這些機制之間的相互關系知之甚少。抑郁癥與冠心病之間的機制，可能是多種途經共同作用的結果，二者之間互相影響，互為因果，導致疾病的進展。因此，對于抑郁癥與冠心病之間機制的研究必將是未來10年里有關生物行為醫學研究的最活躍的一個領域，對其研究的結果將會對臨床治療起重要的指導作用。

本文編輯 郭懷印