青風藤抑制補體活化在急性心肌梗死中的保護作用

中圖分類號：R542.2 R289.5 文獻標識碼：A 文章編號：1672－1349(2007)10－0973－02

已有研究證實補體C3a，C5a，C5b－9等補體系統激活在急性心肌梗死(AMI)后心肌壞死中起重要作用。祖國醫學博大精深，許多中藥對人體免疫功能有不同程度的作用。本文主要綜述青風藤抑制補體激活級聯反應，在AMI中起保護作用的機制。

1 急性心肌梗死概念

急性心肌梗死是在冠狀動脈粥樣硬化基礎上突然發生冠狀動脈血供急劇減少或中斷，使相應血管所支配心肌出現持久性缺血而發生急性壞死。臨床表現為持久的胸骨后劇烈疼痛、血清心肌酶增高及心電圖進行性改變，常并發心力衰竭、心律失常及心源性休克。

急性心肌梗死屬中醫真心痛范疇，早在《內經》中就有記載，《靈樞·厥論》有真心痛，手足青至節，心痛甚，旦發夕死，夕發旦死。目前，中醫界一般認為AMI屬本虛標實，本虛為氣虛、陽虛、血虛、陰虛，標實為痰濁、氣滯、血瘀、寒凝。

2 補體激活參與AMI的機制

2．1 補體C3a，C5a，C5b－9 補體系統是一個天生的具有細胞毒效應的宿主防御系統，其正常功能是排除外來的病原體。補體C3a，C5a在補體系統活化的過程中產生，為相應的轉換酶裂解C3和C5所產生的過敏毒素多肽，兩者在結構和功能(如化學趨化性)上相似，都對嗜中性粒細胞有化學趨化活性。C3a具有收縮平滑肌、增加血管通透性等作用，亦具有抑制特異抗體及非特異抗體產生的作用。

C5a的生理作用包括致痙和誘導單核細胞和中性粒細胞活化。C5a最重要的細胞效應是啟動炎癥反應，其對中性粒細胞的作用一直是研究的焦點，因為中性粒細胞是體內最重要的炎癥細胞，參與多種疾病的組織損傷過程，并且C5a的許多生理效應是通過中性粒細胞完成的。

補體C5b－9(sMAC)即亞溶解型的補體末端效應產物，在炎癥、神經系統疾病、腎臟病和動脈粥樣硬化等多種疾病中具有致病等多重作用，是補體系統經替代、經典和MBL 3條途徑激活后形成的共同末端效應產物，也稱膜攻擊復合物。

2．2 補體系統參與急性心肌梗死 1969年，Hill和Ward第1次在鼠的心肌梗死區發現C3，并暗示補體系統激活是參與缺血再灌注損傷形成的一個重要因素。Hill等又于1971年確認補體系統活化參與心肌缺血性損傷。以后大量的離體及在體實驗均發現補體系統參與缺血再灌注損傷。

動物實驗研究結果表明，AMI時補體被激活，心肌缺血損傷范圍也因此而擴大，阻止補體激活可減輕心肌缺血損傷，縮小心肌梗死面積。利用新西蘭白兔離體心臟研究表明，非殺傷性補體激活能夠顯著減少因局部缺血造成的梗死面積。但結果提示這種情況下補體是通過C5a的形成而起作用的。吳素華等的實驗證實補體活化可直接引起豚鼠工作心臟心肌缺血性損傷。王海英等觀察離體兔心臟超極化停搏對心肌組織補體C3a蛋白質表達的影響，發現超極化停搏可抑制離體兔心肌組織缺血/再灌后補體蛋白質的表達。張磊等以眼鏡蛇毒因子(CVF)耗竭補體，研究補體耗竭對小豬心肌缺血再灌注的保護作用及機制，免疫組化染色發現缺血壞死區心肌組織有明顯的C1，C3，C5b－9沉淀，得到補體活化并參與心肌損傷的直接證據。

AMI病人補體系統被激活，直接的證據是血中補體激活產物濃度異常升高，梗死區心肌中有補體激活產物(如CSb－9，C3a等)沉積。馬虹等臨床研究AMI病人補體激活與心肌缺血損傷的關系，提示AMI病人激活的補體系統，特別是終末共同途徑，直接與心肌梗死范圍大小和心臟功能紊亂有關。劉成玉等研究AMI病人細胞黏附分子與補體激活成分的動態變化，發現細胞黏附分子和補體激活成分的相互作用參與AMI的發生和發展，且與病情嚴重程度和預后有密切關系。

2．3 補體系統參與急性心肌梗死的機制 心肌缺血壞死后產生炎癥反應，中性粒細胞是主要浸潤細胞，加重缺血損傷。不少研究者認為，補體系統可能是介導中性粒細胞聚集、活化和內皮細胞損傷等一系列反應的關鍵因素。心肌缺血壞死可激活補體，導致具有重要生物活性的中間產物C3a，CAa和C5a的產生，它們都是炎癥介質，可激活中性粒細胞。因此，阻斷補體活化有可能減輕中性粒細胞引起的損害，從而減少AMI的梗死面積。

2．4 研究進展 對于抑制由補體系統激活介導的急性心肌梗死，目前的研究主要集中在使用藥物來抑制補體激活或反應鏈，從而減少C5b－9，C3a，C3b，C5a等補體成分的生成，達到減輕心肌缺血損傷的目的。研究較多的藥物有肝素及相關的氨基葡聚糖(AGA，如PPS與N－Z乙酰肝素)、CI酯酶抑制劑(CI－INN)、可溶性人型補體I型受體(sCR－I)和CAB－2等。

3 青風藤在急性心肌梗死中的保護作用

3．1 青風藤及其制劑 青風藤始載于宋代《圖經本草》，其味苦、辛，性溫，有祛風濕、通絡、止痛等功效，為防己科防已屬植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，主要含有生物堿類物質，包括青藤堿、乙基青藤堿、四氫表小檗堿等。最近有學者從青風藤中首次分離出化合物。任潔等用氣相色譜－質譜聯用分析青風藤的揮發油，發現脂肪酸為其主要成分。現代藥理實驗已經證明青風藤所含主要成分青藤堿具有鎮痛、鎮靜、降壓、抗炎、抗過敏、釋放組胺、影響胃腸活動等作用。

目前，青風藤制劑包括有效成分、單味藥、聯合及復方用藥。市場上銷售的主要有正清風痛寧注射液(湖南正清制藥)、正清風痛寧片(鹽酸青藤堿片，廣州白云山制藥)、正清風痛寧片(腸溶片，西安利君制藥)、風濕止痛藥酒(長春英平藥業)、追風活絡膠囊(貴州老來福藥業)、芪麝頸康丸(上海中藥一廠)等，臨床上使用的還有很多是醫院藥劑室配制的各種復方制劑。此外，還在研究中的青風藤制劑有軟膠囊、貼劑和凝膠劑等。

青藤堿一次或多次給藥臟器中分布濃度依次為肝、心、腎、肺、腦，睪丸中未檢出。組織切片表明藥物對肝細胞有輕度影響，對其他臟器影響甚少。且青藤堿對體細胞無致突變活性，也無致誘變性。但據臨床報道青風藤及其制劑存在急性造血功能障礙、藥疹、皮膚瘙癢、耳鼻喉變態反應、心律失常、小兒過敏、月經紊亂、急性粒細胞缺乏癥、血小板減少等不良反應。

3．2 青風藤在心血管疾病中的作用

3．2．1 降壓作用 國內研究最早發現青風藤有降壓作用是在其毒性試驗中。王耐勤等研究發現無論是青風藤總堿還是單用青藤堿都有很好的降壓作用。前者對正常大鼠、犬、麻醉貓及慢性腎型高血壓犬均有降壓作用，后者能夠消除或顯著抑制去甲腎上腺素的升壓作用。其機制可能是青風藤具有有抗腎上腺素作用和神經節阻斷作用，并抑制中樞性的加壓反射。青藤堿可以明顯抑制血管平滑肌細胞增殖反應及DNA合成，呈劑量依賴關系，表明青藤堿具有抗血管平滑肌細胞增殖作用，這也可能是青藤堿的降壓機制之一。

3．2．2 抗心律失常作用 青風藤的主要成分青藤堿能有效拮抗各種實驗因素誘發的心律失常。孫芳云等證實青藤堿可縮短印防己毒素誘發家兔心律失常的持續時間；具有對抗BaCl₂誘發大鼠和BAGl₂－Ach誘發小鼠心律失常的作用；能使印防己毒素、BaCl₂、BaCl₂－Ach所致心律失常復轉為竇性心律，并對缺血性心律失常有明顯的對抗作用。丁仲如等應用膜片鉗全細胞記錄技術研究青藤堿對酶解分離的豚鼠心室肌細胞鈉離子電流(INa)、L型鈣電流(ICa－L)的影響。結果表明，青藤堿對Ina具有濃度和頻率依賴性阻滯作用，可能作用于其失活狀態；青藤堿對ICa－L具有濃度依賴性阻滯作用，這可能是其抗心律失常的重要機制。

3．2．3 對心臟的作用 韋穎梅等從青風藤根莖中提取的生物堿8，14－二氫薩魯塔里啶堿對缺血大鼠心臟的舒張功能有明顯保護作用，可改善收縮功能，并可顯著降低缺血后血清磷酸激酶同工酶的釋放，提示其對膜代謝損傷也有一定保護作用。表明青風藤具有保護心功能的作用。

3．3 青風藤在AMI中的保護機制 李峰證實青藤堿體外實驗對阻止活化補體引起的噬中性粒細胞的聚集有良好效果，其半數抑制聚集量為0.76 mg／mL，藥物濃度在(2～25)mg／mL時，藥物劑量的對數與噬中性粒細胞聚集的抑制率之間有良好的量效關系。

青風藤在AMI中的保護機制可能是通過阻斷補體C3a，C5a，C5b－9等的活化，從而抑制中性粒細胞的聚集、活化。

4 結 語

青風藤是一常用中藥，在我國藥源豐富。該藥藥理功效明確，化學成分穩定，提取方法簡單，臨床應用廣泛，是一個很有醫用價值和開發前景的中藥。

但是目前對于青風藤藥理作用的研究多集中在中樞神經系統和免疫系統，而對于心血管系統的研究還不夠深入，從而影響了青風藤更多臨床應用的開發。

關于青風藤在AMI中發揮作用的機制及療效也需要科研和臨床的進一步研究和證實。隨著對青風藤有效成分提取分離、含量檢測以及藥理機制的深入研究，青風藤及其有效成分在臨床尤其是心血管系統將會得到更廣泛的應用。

本文編輯 郭懷印