建立冠心病陽虛血瘀證動物模型的若干問題探討

摘 要:對建立冠心病陽虛血痰證動物模型的相關問題進行了分析、探討。

關鍵詞：冠心病；陽虛血瘀證；動物模型

中圖分類號：R541.4文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2007）12-017-02

心血管疾病是人類致死率最高的疾病，且發生率和死亡率逐年增高。據流行病資料統計，在我國冠心病發生心肌梗死的每年約有35~40萬人，死亡15~20萬人，占死亡病因的半數左右，且呈發病率逐年升高、發病年齡年輕化的趨勢。冠心病已成為嚴重危害人類健康的疾病之一，屬中醫“胸痹”、“心痛”、“厥心痛”、“真心痛”等病證范疇。為了更好地將中藥、中藥復方應用于冠心病的臨床研究，我們運用病證結合的模式建立了冠心病陽虛血瘀證動物模型，現就其理論基礎進行如下探討。

1 建立病證結合動物模型的必要性

“證”是中醫的專用名詞，指的是疾病發展過程中某階段本質的反映，體現其相對的穩定性，但是中醫的“證”是動態變化的，具有不確定性和模糊性。學術界一直致力于中醫“證”的研究，希望以此作為中醫基礎理論研究的突破點，使中醫證候研究能夠客觀化、規范化和標準化。隨著現代科技的迅猛發展，特別是應用現代科研理念建立中醫動物模型的發展，在中醫病證結合復合造模方面取得了很大成就，但是仍存在諸多不盡人意之處:①基礎研究相對滯后，缺乏穩定、可靠、可重復的病證結合的動物模型；②少見對中醫證候從定位、定性上升到定量的客觀指標進行系統研究及科學分析；③很難篩選出對某一病證獨具特異性的客觀指標^[1]。因此，建立科學、合理的病證結合動物模型并確立相關客觀指標對其進行特異性檢驗，仍是目前證候研究領域的當務之急。

2 冠心病陽虛血瘀證動物模型建立的理論基礎

2.1 冠心病動物模型建立的理論基礎

應用現代醫學動物造模的理論和方法，建立冠心病動物模型。首先，采用高脂飲食造成大鼠AS模型，再對大鼠注射大劑量腦垂體后葉素（pit）造成MI模型，使冠心病的兩種最基本的病理改變――AS和MI同時體現在同一動物模型上，使其能夠更加接近臨床上冠心病的病理改變和臨床表現^[2]。

2.2 陽虛血瘀證動物模型建立的理論基礎

2.2.1 分清證候標本虛實 建立陽虛血瘀證動物模型，首先要明確其證候的標本虛實。冠心病因冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈痙攣或狹窄而致冠狀動脈供血不足，引起心肌缺血、缺氧改變，其臨床表現特征為心悸、氣短，輕則心胸憋悶疼痛，疼痛放散至肩背上肢內側、無名指、小指處，時發時止，重則痛如針刺，痛劇而死。臨床觀察多伴有虛寒癥狀，如心悸怔忡、胸悶氣喘或喘急，動則尤甚，口唇紫紺，畏寒肢冷，周身無力等，即使無明顯寒象，但大多表現為遇寒加劇、得溫痛減等癥狀。我們通過大量的臨床觀察，認為冠心病的病位主要在心，心之陰陽氣血失調是冠心病發病的主要機制，其中，心陽虛是冠心病的重要病理基礎，而血瘀是其重要的病理產物。胸部為清陽所聚，諸陽皆受氣于胸中，而心為陽中之陽。血液之所以能在脈中運行不止，環流不休，全賴心臟陽氣的推動和溫煦，正如任應秋先生所說：“心的功能首先是主陽氣，其次是主血脈”。因此，心發生病變，首先是陽氣方面虧虛，其次才是血脈有所損害。心居胸中屬火，主機體陽氣。心之陽氣不足，易致寒邪內生，陽虛內寒之體，又易感受外寒，外寒侵體，損傷人體之陽氣，使內寒加劇，更損胸中心陽。寒邪的兩個主要致病特點是凝滯和收引。凝滯即凝結、阻滯不通，是指氣血、津液等依賴陽氣溫煦推動的物質因陽氣受損而稽遲、泣而不行，產生氣滯、瘀血、痰飲、水濕等病理產物，如《素問#8226;舉痛論》說：“經脈流行不止，環周不休。寒氣入經而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛。”收引即收縮牽引，是指因寒氣侵體，而使氣機收斂，導致腠理、經絡、筋脈等組織產生的收縮攣急，產生惡寒、拘急疼痛等表現，如《素問#8226;舉痛論》說：“寒則氣收”，“寒氣客于脈外則脈寒，脈寒則縮蜷，縮蜷則脈絀急，絀急則外引小絡，故卒然而痛。”寒邪又可因引起血流緩慢、血液凝滯而導致瘀血，如《諸病源候論》中指出：“寒則血結，溫則血消。”《醫林改錯》描述：“血受寒，則凝結成塊。”可見由陽氣虛而致血瘀，又由瘀血阻滯而進一步加重陽氣虛，相互影響而形成本虛標實的病理機制。

由此可見，欲建立陽虛血瘀證動物模型，首先會出現陽氣不足，隨后出現血瘀的病理改變。而pit(腦垂體后葉素)皮下注射后，大鼠出現鼓頷戰栗、踡臥扎堆、外觀皮毛豎立、周身瑟瑟抖動、繼之癱軟乏力、臥之不起、體溫下降等，與寒邪傷陽病因相符，加之冰箱冷藏的寒冷刺激，使寒凝血澀不行，以期形成陽虛血瘀證。

2.2.2 異病同證 運用病證結合的造模方式進行調控，限定所需之病證模型。中醫治療觀的一大特點為異病同治，即不同疾病由于具有相同的證候，所施加的處理因素相同，亦是異病同證。陽虛血瘀證的病理改變，可以是由心陽虛所致，亦可由脾陽虛所致，或由腎陽虛所致等等，可見盡管上述均可出現陽虛血瘀證，但因其導致證候之臟腑不同，證情與轉歸各異，故難以建立起陽虛血瘀證的模型標準。如欲建立冠心病陽虛血瘀證動物模型，就必須運用以病帶證、病證結合的造模方式對其進行調控，進而得到所需之模型。這種造模方式的優點是其針對性強，可固定在某個臟腑，使病位明確，限制并減少了復雜因素的干擾而易于造模標準的確認。我們在設計冠心病陽虛血瘀證模型時，充分地考慮到陽虛血瘀證的多維特性(病因、病性、病位、病理、病勢、病癥)，分析了現代檢測指標與病機要素以及癥狀間的相關性，努力拓展冠心病陽虛血瘀證客觀指標的范圍，以減少其以病變指標為出發點來認識中醫的“證”而容易忽視可能有意義的尚未被發現的異常指標或正常范圍內多指標間的相關變化及其意義的缺點^[3]。為求了解動脈硬化和心肌缺血損傷的程度，檢測了血脂水平及ECG、心肌酶學；為求分析心功能狀態，進行了心臟彩色多譜勒檢測；為求佐證造模的成功與否，進行了病理組織學檢測；為求血瘀程度的評定，進行了血小板的功能及形態變化檢測，并對各指標間的相關變化及意義進行了分析評判，以避免遺漏對陽虛血瘀證造模有意義的異常指標。

我們在檢測指標的同時，還要注意對心陽虛、脾陽虛和腎陽虛的鑒別。因為陽虛并非孤立、單一地局限于某一臟腑，往往表現出全身性的功能活動低下，易出現多臟腑的病變，難以界定單一臟腑證候模型的病變范圍。因此，我們通過檢測腎功能以明確其是否兼有腎陽虛，檢測膽堿酯酶以明確其是否兼有脾陽虛，以進一步證明冠心病陽虛血瘀證動物病證結合模型建立的合理性和準確性。

2.2.3 同病同證 造模施加因素要均衡一致，以防“證”的輕重程度不一。通過大量的臨床觀察發現，因其所處病理階段不同，冠心病陽虛血瘀證患者臨床表現有輕重之分。初期多為以氣短、神疲、乏力、胸痛、胸悶、心悸為主要臨床表現的氣虛血瘀證；繼以心悸、氣短、胸痛、胸悶、四肢欠溫等心陽不振兼有血瘀的癥狀為主；中、后期常出現心悸怔忡、氣短不足以吸，動則尤甚，甚則心胸憋悶而痛、畏寒肢冷、舌質紫暗有瘀點、瘀斑等陽虛血瘀的臨床表現。最后甚至會出現心痛劇烈、冷汗淋漓、四肢厥冷、口唇青紫、脈微欲絕等心陽暴脫的臨床表現。由此可見，在施加作用因素于動物時，要保證均衡一致，使其損傷程度一致，以確保陽虛血瘀證的輕重程度相同。因此，準確把握冠心病陽虛血瘀證模型在疾病過程中所處的病理階段，是造模成功與否的關鍵。我們在設計陽虛血瘀證的客觀診斷指標時，考慮到:①心陽虛證可出現心氣虛即心功能減退的病理改變，應具備心功能下降的客觀指標，而心功能下降目前臨床公認的客觀指標是左室舒縮功能減退，故心功能檢測指標必不可少；②心陽虛證應具備虛寒癥狀，故以造模后大鼠出現的扎堆、踡臥、體溫下降、舌紫等來佐證陽虛寒盛的病理改變；③血瘀證應具備的表現是：舌質紫暗，微循環障礙，血脂增高，血管內皮細胞（血栓素B2（TXB2）、6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）、血管性假血友病因子(vWF)和血小板功能方面（血小板α顆粒膜蛋白140(GmP-140)）、血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa復合物的改變^[4]，血小板體積(MPV)及寬度分布(PDW)增高^[5]，血小板聚集率加快，電鏡下血小板形態改變^[6]；④組織學方面:心肌纖維水腫、斷裂，嚴重者心肌纖維溶解性壞死、波浪狀改變，附壁血栓，心臟重量增加，肺泡壁增厚、毛細血管擴張，肺水腫，肺有血栓和心衰細胞，肝濁腫、瘀血，中央靜脈擴張，心包、胸腔積液等，可驗證心衰和血瘀程度。

以上從建立病證結合動物模型的必要性和冠心病陽虛血瘀證動物模型建立的理論基礎（分清證候標本虛實、造模施加因素要均衡一致、突出臨證病機特點）兩方面，就病證結合的冠心病陽虛血瘀證動物模型進行了理論探討。分析可知，病證結合的冠心病陽虛血瘀證動物模型的表現和客觀化指標檢驗，均符合冠心病陽虛血瘀的發病機理和臨床癥狀特征，因此，中西醫結合復合造模與西醫或中醫單純造模相比，更符合中醫證候的發病機理與臨床特征。

參考文獻：

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