雌激素與老年性癡呆的關系

賈海伏 鄭清蓮

710077西安航空延光醫院1

710077西安交通大學第一附屬醫院2

摘 要 老年性癡呆是一種老年性疾病，與多因素有關，本文就常見的病理因素β淀粉蛋白、白介素水平、腦血管病變、APOE分別與雌激素加以論述，說明他們與雌激素的關系以及雌激素在老年性癡呆發病過程中對各個環節的影響。

關鍵詞 雌激素 老年性癡呆 β淀粉蛋白 白介素水平 腦血管病變

血清β淀粉蛋白沉積與雌激素

老年性癡呆的特征改變為老年斑，病變核心由類淀粉前體（App）斷裂后產生的多肽組成。β類淀粉蛋白存在于新皮質、海馬、視丘、杏仁核等結構。在老年斑附近可見免疫炎性反應，包括大量膠質細胞增生和激活的小膠質細胞。β淀粉樣蛋白學說認為，Aβ凝集和聚集是老年性癡呆的病理發生、發展的起始因素，其他病理改變如腦內神經纖維纏結、神經元的功能紊亂和丟失等，均被認為是由于Aβ解離與聚集、清除與產生的失衡所引發的。而雌激素可能提高Pkc的表達水平，使淀粉樣前體的代謝生成Aβ1-40減少來保護海馬部位膽堿能神經元，從而預防老年性癡呆的發生。蔣波等[1]觀察長期口服雌激素或復方雌激素對去卵巢大鼠大腦海馬結構內β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積的影響，結果去卵巢組海馬結構內各亞區Aβ陽性神經元數量和平均光密度明顯高于其他4組(均P<0.05)。結論，長期雌激素缺乏導致大鼠海馬結構內Aβ沉積增加，減少Aβ的沉積可能是雌激素神經保護的重要機制之一，雌激素與復方雌激素效果相同。提示雌激素的重要作用。

白介素水平與雌激素

老年性癡呆特征性病理改變為老年斑，老年斑附近可見免疫炎性反應。朱幼麗等[2]用酶標法測定老年性癡呆患者45例及無智能障礙腦血管病患者48例外周血中IL-2、IL-6及IL-8含量比較共差異，結果顯示VAD患者外周血中IL-2、IL-6及IL-8的含量與對照間差異有顯著性意義（P＜0.01），且降低的水平與癡呆的嚴重程度呈正相關，提示細胞免疫炎性反應可能增加了小血管性癡呆的發病機制。雌激素受體β是介導雌激素發揮作用的一個重要的受體，大量的研究發現該受體在基底前腦、間腦、中腦、海馬、杏仁體、大腦皮質、小腦皮質等均有廣泛分布，且具有性別差異。其可能參與了雌激素對認知、情緒、內分泌、神經營養、生殖、腫瘤發生等多種神經功能的調節。

腦血管病變與雌激素

在老年性癡呆的研究中，傳統的Aβ學說顯示出局限性并受到挑戰和質疑，而血管因素在老年性癡呆的發病機理中的作用正逐漸受到重視。老年性癡呆是一種血管性疾病的新觀點被提出。大量的流行病學、臨床及基礎研究均為此提供了依據。在許多臨床及基礎研究顯示[3]，雌激素對腦缺血具有保護作用，它能通過多種途徑增加缺血區的血流量，減少在灌注損傷，有利于殘存的神經元恢復功能。從分子機制上，雌激素能抑制缺血區腫瘤壞死因子α（TNFα）等炎癥細胞因子及粘附分子的表達，能作用鈣通道抑制鈣離子超載和興奮性氨基酸釋放；誘發BCL2等抗凋亡蛋白的表達。多種實驗表明，雌二醇對全腦缺血/再灌流損傷具有保護作用。董氏等研究發現，在神經系統發育的早期階段，某些腦區的神經元表達催化細胞內雌激素合成的關鍵酶——芳香酶。同時，在相同區域有雌激素受體的表達。因此可以推測:神經元合成的雌激素可能通過雌激素受體影響神經系統的發育。結合近期的研究進展，本文從以下四個方面初步回答此問題：①雌激素對大腦皮層神經元的存活、遷移、聚集的促進作用；②雌激素對海馬神經元突觸形成以及海馬不成熟神經細胞增殖的影響；③雌激素對背根神經節內感覺神經元存活的調節；④雌激素對神經前體細胞增殖、分化的影響。通過實驗大鼠及病人證實雌激素水平的提高和改善學習記憶。

APOE基因相關因子與雌激素

在老年性癡呆的研究中，關于APOE基因相關因子的研究，何江等[4]研究烏魯木齊市老年人群的性別、年齡及所受教育程度這三種與APOE相關危險因子與AD發病風險之間的關系，應用PCR-KFLP等技術對60例AD患者和90例對照的APOE基因進行分型。結果顯示：①女性的ε4等位基因頻率在AD和對照組間有顯著性差異；②小于75歲的AD患者ε4等位基因頻率大大高于同齡對照組（P＜0.01）；③文盲和小學文化程度的AD患者ε4等位基因頻率明顯高于對照組，而高中文化程度的AD患者ε4等位基因頻率卻低于對照組。結論示：①攜帶ε4等位基因的女性AD發病風險高于男性；②而75歲以下ε4攜帶具有較高的AD發病風險；③受教育程度低且攜帶ε4等位基因者易患AD。崔氏等探討外周白介素6（IL-6）與老年性癡呆（AD）載脂蛋白APOE等位基因型的相互關系，結果顯示：AD患者外周學可能存在炎性反應，其與AD的病理、生理有關。推測AD患者的炎性反應受APOEε4等位基因影響，且與癡呆嚴重程度有關。考慮 雌激素參與對APOE的影響。

綜上所述，雌激素在老年性癡呆發病的各個環節中均參與其中，雌激素對AD的預防作用及其分子機制重要又以下幾個方面：①促進神經突觸的生長并增加神經生長因子機器手提的表達，這種作用是通過雌激素和受體介導的基因組機制起作用。②雌激素通過信號轉導途徑從而減少β-淀粉樣蛋白的沉積。③雌激素通過其抗炎、抗氧化機制拮抗β-淀粉樣蛋白的毒性作用。可用雌激素的替代療法治療老年性癡呆，雌激素對機體的作用有待于進一步研究。

參考文獻

1 蔣波，等.長期口服雌激素或復方雌激素對去卵巢大鼠海馬結構內β-淀粉樣蛋白沉積的影響.臨床神經病學雜志，2006，（1）：42-45.

2 朱幼麗，周紅，孫姬.血管性癡呆患者外周白介素IL-2、IL-6及IL-8的表達特征.中國全科醫學，2005，(15):45-46.

3 寇宗莉，黃前.雌激素對腦缺血保護作用的分子機制.中國臨床藥理血與治療學，2004，(2):5-8.

4 何江，周桂文.烏魯木齊地區老年人人群三種與APOE基因相關因子與Alzheimer’s病的相關性研究.中國優生與遺傳雜志，2004，(5):40-41.