中藥藥效／藥動學（ＰＫ／ＰＤ）研究進展

摘 要：綜述了中藥藥效/藥動學(PK/PD)近十幾年來的研究進展，包括其研究目的和內容、研究方法等，以及所面臨的問題。

關鍵詞：中藥；藥效； 藥動學；研究進展

中圖分類號：R285;R969.1文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2008）02-068-03

中藥是中國勞動人民與疾病作斗爭的產物。在“回歸自然”的世界潮流中，傳統藥物將會在世界醫療保健中發揮更大的作用。中藥的藥效/藥動學研究借助于動力學原理， 研究中草藥活性成分、組分、中藥單方和復方體內吸收、分布、代謝和排泄的動態變化規律及其體內時量-時效關系， 并用數學函數加以定量描述［1，2］。本文就這方面的研究進展做一綜述。

1 中藥藥代研究目的和內容

藥代研究的目的是為了深入了解藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄等過程，以提高藥物的臨床控制程度，以更好地指導臨床用藥。

1.1 常規藥動學

常規意義上的藥代動力學，建立測定藥物有效成分或指標成分的方法和動物模型，通過測定血液/組織/器官等部位的藥物濃度隨時間變化過程，擬合模型并計算藥代參數，為臨床用藥或進一步深入研究提供參考［3］。

1.2 時辰藥動學

時辰藥動學是基于生物體在生命過程中具有內在的時間演化規律而建立的一門學科。體內許多內外分泌激素、細胞因子等的分泌也都具有時間節律，表現為在血中的濃度曲線隨四季、日夜、晨昏的不同而有高低變化的特性，進而外推用以探討藥物在體內的動力代謝過程也是否具有相應的時辰節律，不同時間用藥藥物的動力學過程可能不同，并進一步導致藥效和毒性出現差異［4］。

1.3 群體藥動學

群體藥動學是通過對藥物在少數代表性人群中的藥代研究，了解其中的個體間變異程度，進而外推到整個人群，以反映藥物在所使用目標人群中藥代的動態變遷過程，為中藥的作用機理探討提供依據［5］。

1.4 證治藥動學

證治藥動學是90 年代由黃熙［6］等提出的新假說，包括辨證藥動學(Syn-PK) 和復方藥動學(Tre-PK) 兩部分。其主要目的在于將中醫藥基本理論與藥代研究相結合，通過藥代研究結果為中醫藥基本理論提供新的詮釋和依據。

1.5 中藥血清藥理學

中藥血清藥理學是近幾年發展起來的一種研究中藥的新方法［7］。其基本研究方法是:將中藥的粗提物經口服給藥后一定時間采血，分離血清，用此含藥物成份的血清代替中藥粗提物進行體外實驗。用含藥血清進行體外實驗有以下優點:①血清中所含藥物是經過體內一系列生物轉化后真正發揮作用的有效成份，也包括內生性有效成份；②血清的理化性質與細胞所處的內環境基本相同；③保留了體外實驗的優點。若將動力學原理引入中藥血清藥理學，應能得到相應的藥動學參數。

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2 中藥藥效/藥動學研究方法

中藥復方藥物藥動學研究大體分為體內藥物濃度法和生物效應法兩大類。體內藥物濃度主要適用于有效成分明確的中藥復方藥物，生物效應法可用于有效成分不明確，缺乏化學檢測方法的復方藥物。

2.1 體內藥物濃度法

體內藥物濃度法是藥動學研究的經典方法，其原理是利用藥物在血、尿或其它體液、組織中的濃度與其藥理效應大體呈平行關系，測定給藥后體內的血(尿)藥濃度，建立藥動學模型，計算藥動學參數，了解藥物在體內的變化規律。顧宜等［8］利用高效液相色譜法測定五靈膠囊中五味子乙素在家兔血漿中的濃度，并觀察其經時過程，結果表明:五味子乙素的分布半衰期為1123h，消除半衰期為4180h，達峰時間為3108h，經時曲線下面積為28114mg#8226;h#8226;L，相對生物利用度為97.55%。

2.2 生物效應法

生物效應法是以藥效為指標進行藥代動力學研究，求取藥動學參數。可分為：

2.2.1 藥物累積法

藥物累積法是將藥物動力學中血藥濃度多點動態測定原理與用動物急性死亡率測定藥物蓄積性的方法結合起來，以估測藥代動力學參數。如王堯先等［9］用此法估測了胃福沖劑、健腦抗栓膠囊、補腎抗栓片和生脈飲4種復方制劑的藥動學參數，結果皆按一級動力學消除，胃福沖劑和補腎抗栓片呈一室模型分布，健腦抗栓膠囊和生脈飲按二室模型分布。此法能體現中藥藥物復方配伍的整體性。但給藥劑量、給藥途徑及觀察指標都與臨床給藥稍有差別，且毒理效應可能與藥效不平行。此法比較適用于毒性較大的中藥及其復方藥物的藥動學研究。

2.2.2 藥理效應法

藥理效應法是假定藥物在體內呈線性配置，藥物在作用部位的藥量與給藥量成正比，而作用部位的藥量與藥效強度有對應的函數關系。測定出的藥效T1/2反映了中藥復方藥物在體內藥效成分與效應及時間的關系，也直接反映了藥物在作用部位的濃度動態變化規律。如盧賀起等［10］以血小板聚集抑制率為藥效指標，得出家兔口服四物湯后的體內過程符合一室模型，藥物吸收、消除半衰期分別為0137、0147h。此法比較符合中醫藥的整體思想、理法方藥、辨證論治等傳統理論。但中藥復方藥物的藥理作用往往是多方面的，其某種作用的藥動學過程并不能完全代表該藥的特點；同一方劑其藥效指標不同，所得的相應藥動學參數可有較大差異。

2.2.3 微生物指標法

微生物指標法是選擇適宜的敏感菌株測定體液中抗菌中藥復方藥物的濃度，然后擬合模型計算藥動學參數。如以抑菌效應為指標，測定川芎揮發油藥動學參數， 結果其藥動學參數符合一室開放模型［11］。此法簡便易行，靈敏度高(10μg/ml)，體液用量少(3～5μl)，可不進行分離，測定指標直接反映藥效。適用于有抗菌活性的中藥復方藥物。

2.3 應用同一含藥血清平行進行PK-PD研究

了解方中各味藥的主要有效成分及成分的化學群與藥理效應的關系，這將有助于探明中醫方藥作用的物質基礎，闡明其作用原理。由于化學結構和特性，各成分進入體循環的程度亦不同，如果按照血藥濃度法分析中藥復方制劑中每個成分的動態行為，將可以得出眾多的動力學參數。因此探討不同類別化學成分血藥濃度法與生物效應法，即PK-PD模型就具有重要的意義。

定量地統一研究藥物體內過程與生物效應的動態規律，對于中藥復方制劑來說，有一定的困難。這一方面是由于成分復雜，同時還可能出現原發和繼發反應間血清藥物濃度與藥效反應間的關系可變性。含藥血清本身的復雜性對實驗也會有一定干擾，有時還會出現血清藥物濃度與效應間存在的時滯現象。因此，應用同一血清樣品先分別進行藥代與藥效動力學研究，然后建立PK-PD 模型，通過藥量與時間關系，把劑量與藥效反應聯系起來，是解決上述困難的可行方法［12］。

3 結語

近年來，中藥藥動學從單一有效成份的血藥濃度測定到諸多方法聯合研究方劑中多種成份的體內代謝及其相互作用，已經有了長足的發展。但中藥藥物藥動學研究起步較晚，其理論體系和研究方法還不夠成熟，總體上水平還不高，其中方法學問題仍是主要的研究內容，特別是效應動力學、效量動力學和毒效動力學的異同性，以血藥濃度為指標的藥動學與以生物效應為指標的藥動學相關性。如何克服血藥濃度法和生物效應法在研究中藥復方藥物藥動學的不足之處，如何將血藥濃度法與生物效應法結合起來，同時測定有效成分的血藥濃度和進行生物效應觀測，建立中藥復方藥物藥代動力學與藥效動力學同步分析統一模型，逐步完善中藥復方藥物的藥動學研究方法，真實客觀地反映中藥復方藥物的體內藥動學過程，將有待深入研究。

參考文獻：

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(責任編輯：王尚勇)

Study Progress of PK/PD Research of Traditional Chinese Medicine

Li Jie1， Lai Hongshan1， Hao Jing1， Zhang Xuping2

(1.West China School of Pharmacy， Sichuan University， Chengdu 610041， China；

2. Chengdu Second Peoples Hospital， Chengdu 610017， China)

Abstract:This paper reviews the advance in PK/PD research of traditional Chinese drugs， including the objectives， content and methods of PK/PD research of traditional Chinese drugs. The problems involved in PK/PD research of traditional Chinese drugs are presented， too.

Key words: Research advance； Traditional Chinese drugs； Pharmacodynamics； Pharmacokinetics