沒食子結(jié)腸定位膠囊體內(nèi)靶向性研究

摘 要：目的：考察沒食子結(jié)腸定位膠囊在犬體內(nèi)的結(jié)腸靶向性。方法：用X射線掃描法考察膠囊在犬體內(nèi)的釋藥情況。結(jié)果：沒食子結(jié)腸定位膠囊成功在犬的結(jié)腸部位釋藥。結(jié)論：沒食子結(jié)腸定位膠囊具有結(jié)腸靶向性。

關(guān)鍵詞：沒食子；結(jié)腸定位膠囊；X射線掃描

中圖分類號：R944.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號：1673-2197(2008)06-038-02

沒食子是一種維吾爾醫(yī)常用藥材，主要含有鞣質(zhì)等化學(xué)成分，具有固澀、收斂和消炎等作用。由其制備的灌腸液用于臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎，療效顯著。但是該制劑使用不便，患者順應(yīng)性差，考慮到藥物的性質(zhì)與結(jié)腸的生理特點(diǎn)，我們采用薄膜包衣法制備了沒食子口服結(jié)腸定位膠囊，使用X射線顯影法^[1，2]進(jìn)行觀察，該膠囊成功地在兩只犬結(jié)腸溶解，具有結(jié)腸靶向性。

1 材料與方法

1.1 主要材料

沒食子提取物(由新疆維吾爾醫(yī)研究所提供)：水分散體FS30D(批號：B070165002，德國Degussa公司)；RCZ-8A溶出實(shí)驗(yàn)儀(天津大學(xué)精密儀器廠)；HPMC膠囊殼(蘇州膠囊廠)；醫(yī)用硫酸鋇(南京艾貝爾動(dòng)物醫(yī)院提供)；X-101A型X光機(jī)(南京普愛射線影像設(shè)備有限公司)，健康beagle犬兩只(雌雄各一，體重15~18kg)，(中國藥科大學(xué)新藥篩選中心提供)。

1.2 方法

1.2.1 硫酸鋇包衣膠囊的制備

稱取硫酸鋇與沒食子原料(1∶1)，混勻，無水乙醇制粒，加入1%超細(xì)滑石粉，混勻后灌入0號羥丙甲纖維素膠囊殼，每粒膠囊含藥約0.5g，膠囊外層包以FS30D：TEC(3∶1)，增重約4.5%。

1.2.2 體外釋放度試驗(yàn)

將制備好的膠囊置于900mL不同釋放介質(zhì)中，分別置于pH1.5的人工胃液1h，pH6.8的人工腸液3h，pH7.8的人工結(jié)腸液1h；轉(zhuǎn)籃法測定，轉(zhuǎn)速為100r/min，溫度為(37±0.5)℃，肉眼觀察藥物的釋藥情況。

1.2.3 體內(nèi)靶向性試驗(yàn)

取健康試驗(yàn)動(dòng)物Beagle犬兩只，雌雄各一，體重15~18kg，禁食12h后給予上述硫酸鋇包衣膠囊4粒，開始計(jì)時(shí)，每隔1h在61kv，12.5mA/s儀器條件下進(jìn)行一次X射線掃描，觀察該結(jié)腸定位膠囊釋藥的位置和時(shí)間。

2 結(jié)果與討論

(1)曾嘗試設(shè)計(jì)綜合時(shí)滯效應(yīng)和PH差異的定位膠囊，即內(nèi)層包HPMC控制腸溶時(shí)間，外層包Eudragit S和Eudragit L的混合物，但是膠囊外層衣膜不易破裂，溶出不完全，且包衣工藝復(fù)雜，增重不易控制，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。沒食子結(jié)腸定位膠囊采用pH依賴型高分子材料水分散體FS30D包衣，它是一種陰離子型丙烯酸樹脂，其結(jié)構(gòu)中的羧酸基團(tuán)在pH低時(shí)不解離，隨pH升高，聚合物分子發(fā)生離子化而逐漸溶解。加入增塑劑TEC，同時(shí)提高其成膜性^[3，4]。制備得到的包衣膠囊外觀光潔，衣膜完整。包衣膠囊在人工胃液1h、人工腸液3h均沒有釋放，緩沖液透明澄清，在人工結(jié)腸液中10min衣膜破裂，緩沖液逐漸渾濁，呈棕黃色漸變深，1h藥物釋放完全，膠囊基本溶解，說明本包衣膠囊在體外有良好的結(jié)腸定位效果。

(2)沒食子中含有大量結(jié)構(gòu)相近的鞣質(zhì)類化合物，極易在體內(nèi)互相轉(zhuǎn)化，難以采用常規(guī)方法進(jìn)行監(jiān)測。為評價(jià)沒食子結(jié)腸膠囊體內(nèi)釋藥情況，以醫(yī)用硫酸鋇代替部分藥物，采用X射線檢測，效果直觀。

(3)兩只犬的胃排空時(shí)間為1~2h，小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間4~5h，3h后藥物均在結(jié)腸部位釋藥，可見藥物的釋放部位不受胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間差異的影響。當(dāng)包衣膠囊在犬體內(nèi)未崩解時(shí)，顯影為一個(gè)點(diǎn)，可看見完整膠囊形狀，膠囊崩解后，硫酸鋇溶出，如在胃內(nèi)崩解，可顯現(xiàn)出胃的形狀；在結(jié)腸崩解，可看見明顯的結(jié)腸形狀。從圖1體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)情況可以看出，犬口服包衣膠囊1h后，四粒膠囊在犬胃中形狀完整，均呈現(xiàn)點(diǎn)狀(圖1A)，表明藥物未在胃內(nèi)溶解。2~6h包衣膠囊在犬小腸內(nèi)運(yùn)動(dòng)，但未溶解(圖1B，C)，7h時(shí)后，藥物到達(dá)結(jié)腸部位，并開始緩慢釋藥，膠囊形狀開始模糊(圖1D)，10h時(shí)，藥物已完全溶出，硫酸鋇分散于結(jié)腸內(nèi)，可清晰看見結(jié)腸形狀(圖1E)，待12h時(shí)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至直腸，模糊可見直腸形狀，即將排出體外(圖1F)。表明本結(jié)腸定位膠囊體內(nèi)也達(dá)到了定位釋藥的目的。

圖1 犬口服給藥不通時(shí)間X射線掃描結(jié)果

注：A：給藥1h，B：給藥2h，C：給藥4h，D：給藥7h，E：給藥10h，F(xiàn)：給藥12h

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(責(zé)任編輯：陳涌濤)

Study on the Targeting Property of Kuijiean Colon-specific Coated Capsule

XUE Mei¹，GAO Xiaoli¹，SI Lafu，SHANG Jing，YIN Lifang，CHENG Kaisheng³

(1.Xinjiang Medical University，Urumqi 830054)

Abstract：Objective：To investigate the targeting property of the Kuijiean colon-specific coated capsule.Method：The releasing site and time of the drugs from the colon-specific coated capsule in dogs were screened by X scintigraphy.Results：The coated capsules were disintegrated successfully in dogs colon.Conclusion：Kuijiean colon-specific coated capsule had the colon targeting characteristics.

Key words：Turkish galls；Capsule；X scintigraphy；Colon-targeting