中藥酚酸的體內代謝研究進展

摘 要：中藥酚酸是一類廣泛分布在藥用植物具有多個酚羥基的化合物，有較強的抗氧化活性，具有多種保健和藥理作用。對近5年國內外關于中藥酚酸類化合物吸收和代謝研究的文獻進行檢索、整理分析和歸納總結，綜述了中藥酚酸類化合物的種類，著重從吸收、分布、代謝與排泄四個方面綜述了中藥酚酸代謝動力學的研究進展，為進一步認識、開發、利用中藥酚酸物質提供參考。

關鍵詞：中藥酚酸；吸收；代謝

中圖分類號：R285.6 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197(2008)06-049-03

中藥酚酸是一類以酚羥基為母核結構的單/多酚酸聚合物超家族，廣泛分布在藥用植物中，如忍冬科忍冬屬的金銀花，薔薇科的托盤根，菊科的蒲公英、燈盞花，唇形科的鼠尾草，橄欖科的方欖，傘形科的當歸、川芎等。另外，紅酒、咖啡、茶葉等亦是植物酚酸的重要來源。中藥酚酸具有多種有益于人體健康的生物學活性和藥理學作用，如清除氧自由基、抗炎、抗病毒、免疫調節、抗凝血及抗腫瘤等藥理學作用。近期研究顯示，中藥酚酸可參予基因表達調控，具有調節胞內外信號轉導通路及轉錄因子表達水平的作用。病理學研究顯示，長期食用中藥酚酸類食物和/或飲料可有效抵抗多種疾病的侵襲，如由大量水果蔬菜、魚及少量脂肪組成的地中海飲食可顯著降低心血管疾病的發生率；法國人膳食中的脂肪含量遠高于西方發達國家，但其心腦血管疾病的發生率卻低于這些國家及地區，其主要原因就在于法國人多喜飲用紅酒，而后者則含有豐富的中藥酚酸。

鑒于中藥酚酸所表現出的良好的藥理學活性，其在機體內的代謝機制及藥效學作用已引起眾多國內外學者的關注，并為此開展了大量研究。本文結合作者的研究工作，就近年來中藥酚酸在動物體內的代謝研究進展進行綜述，以供同仁參考。

1 吸收

因中藥酚酸多以口服方式給藥，故其在體內的代謝將首先進入吸收相，爾后進入分布相與消除相。現有研究表明，小腸為多數中藥物酚酸的主要吸收部位，但也有部分酚酸可經胃直接吸收，如阿魏酸、咖啡酸等。

為研究表沒食子兒茶精在機體內的吸收部位，Matsumoto等以口服方式將表沒食子兒茶精(50mg/只)給予6周齡小鼠，于藥后不同時間點檢測胃腸內容物及排泄物中的藥物含量。結果顯示，口服給藥后，表沒食子兒茶精迅速從胃消失，并于藥后3h開始出現于大腸內容物中，且其在后者中的含量隨著給藥時間的延長而迅速增加。作者認為，藥后2h內消失的表沒食子兒茶精中約20%通過小腸壁被直接吸收進入機體^[1]。Suganuma等將H³標記的表沒食子兒茶精(48.1GBq/mmol)以灌胃方式給予CD-1小鼠后，于不同時間點檢測各生理器官的放射性。結果表明，藥后1h，小鼠的胃、小腸及結腸中的放射性分別占總放射性的30.7%、40.6%及3.9%。藥后24h胃腸道的總放射性則降至14.5%~18.2%。與其它器官相比，胃腸道中的放射性最高，提示有相當部份的表沒食子兒茶精滯留于胃腸內容物中。藥后11、16及24h，小鼠血液中的放射性分別為22.0~24.0×10³、189.0~235.0×10³及269.0~288×10³d.p.m/mL。其中，藥后24h，血液中的放射性約占總放射性的2%，提示表沒食子兒茶精確實可經胃腸道吸收入血^[2]。Adam等將阿魏酸于胃液中溫孵25min后，在胃內容物及胃黏膜中未檢測到阿魏酸代謝物，表明FA可穩定存在于胃內容中^[3]。

研究表明，咖啡酸等單酚酸可經胃腸道直接吸收，而多酚酸或多酚酸酯的生物利用度較低，主要在胃腸道中被腸道菌、酯酶、pH等降解為單酚酸后，以單體形式入血。Yutaka等以口服給藥方式，分別給予Wistar大鼠咖啡酸及迷迭香酸(100 umol/kg)后，于不同時間點檢測門靜脈血液中的原形藥物含量。結果證實，藥后0~1.5h，咖啡酸的總血漿AUC約為迷迭香酸的9.7倍，提示咖啡酸的吸收效率遠高于較迷迭香酸^[4]。上述研究證實，單體酚酸較多酚酸具有更高的生物利用度。

中藥酚酸的吸收機制可分為被動擴散及主動轉運兩大類，后者主要包括Na+-依賴的主動轉運及單羧酸轉運載體(monocarboxylic acid transporter，MCT)介導的主動轉運兩種方式。總體言，單體酚酸多以被動擴散形式吸收入血，而多酚酸多以主動轉運形式入血，而酚酸的分子結構及分子量則是決定其吸收機制的主要因素。訖今，沒食子酸、原兒茶酸等多種小分子酚酸已被證實為被動吸收^[5]；肉桂酸類多酚酸主要經Na+-依賴的轉運載體被吸收^[6]；而咖啡酸及阿魏酸除可經被動擴散、Na+-依賴主動轉運形式入血外，還可經MCT介導轉運，此亦是其具有高生物利用度的主要原因^[4]。由于酚酸分子中羥基、側鏈及酯鍵的存在將直接影響其與轉運載體的結合，故迷迭香酸、綠原酸、丹酚酸B等多酚酸只能以被動擴散形式入血^[6]。另一方面，多酚酸相對較高的分子量將限制其吸收速率的大小，因此，多酚酸的口服生物利用度要顯著低于單體酚酸。

2 代謝

以口服或靜脈方式給藥后，中藥酚酸在血漿中主要以甲基化、葡萄醛酸化、硫酸化、硫酸化-葡萄糖醛酸化形式存在，表明酚酸在機體內主要以II相結合形式被代謝。亦有部分酚酸首先發生I相代謝，并在I相轉化的基礎上進一步進行II相結合反應。由于I/II相代謝酶在肝臟、腸道、腎臟乃至腸道菌中的廣泛性分布，中藥酚酸在體內的代謝也表現出一定的非特異性^[7]。

Siranoush等將五倍子酸(0.3mmol/人)以口服方式給予志愿者后，于不同時間點收集血樣及尿樣并檢測其原藥濃度。結果顯示，五倍子酸呈現出緩慢吸收、快速代謝的特點，且60%以上的代謝產物為4-氧甲基五倍子酸形式，表明五倍子酸在體內主要以甲基化形式為主^[8]。Li等將紫草酸以靜脈給藥方式(20mg/kg)給予Wistar大鼠后，同時監測膽汁及血漿中的原藥及代謝產物，證實紫草酸在大鼠體內主要以3-甲基紫草酸及3，4-雙甲基紫草酸形式存在，二者共占總代謝產物的75.4%^[9]。紫草酸B在Wistar大鼠體內的代謝產物亦被證實為單/雙/三甲基紫草酸B形式^[10]。上述研究充分證明，甲基化是植物酚酸在動物機體內的重要代謝形式。

除甲基化外，多數中藥酚酸在體內主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化形式存在。Zhao等研究證實，阿魏酸主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化及葡萄糖醛酸/硫酸化形式而非單體原形存在于Wistar大鼠體內。其中，結合型阿魏酸在血漿總阿魏酸含量中的比例高達93.8%^[11]。與阿魏酸相比，咖啡酸經吸收入血后，既可以游離形式存在，亦可以結合形式(如硫酸化、葡萄糖醛酸化等)存在，二者在Wistar大鼠血漿中大致以等比例存在^[12]。此外，迷迭香酸、槲皮素、蘆丁等植物酚酸業已被證實主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化和/或甲基化反應為其在體內的主要代謝形式^{[5，13，14]}。

Xu等將原兒茶醛(40mg/kg)以口服灌胃方式給予SD大鼠后，收集藥后15min的血、尿、糞及膽汁樣品并對其進行質譜分析，在此基礎上作者初步給出了原兒茶醛在大鼠體內的代謝途徑^[15]：①部分原兒茶醛首先被氧化成原兒茶酸，后者進一步發生甲基化或葡萄糖醛酸化結合；②未發生I相代謝的原兒茶醛將直接進行葡萄糖醛酸化結合；③微量原兒茶醛可發生甘氨酸結合。上述結果提示，中藥酚酸在機體內的代謝較為廣泛，這可能與酚酸分子的水溶性大小及側鏈基團的差異有關。

I/II相代謝酶在機體內分布的廣泛性決定了中藥酚酸代謝部位的非特異性。研究表明，以原形形式入血后，游離型阿魏酸在門靜脈血液中的比例要遠高于其在股動脈血液中的比例，提示肝臟是阿魏酸的主要代謝器官^[4]。Vanssa等則研究表明，槲皮素經大鼠胃腸道吸收入血時將在腸上皮細胞中發生葡萄糖醛酸化及硫酸化反應，從而證實了胃腸道為槲皮素的主要代謝部位^[16]。因植物酚酸多以口服形式給藥，故胃腸pH值、腸道菌等生理環境因素將對多數酚酸的體內命運產生至關重要的影響。例如，丹酚酸A及丹酚酸B在胃腔酸性環境中表現出較高的穩定性，但在腸堿性條件下則迅速發生降解^[17]。Olthof等在研究綠原酸的體內代謝時發現，正常志愿者的代謝物中可檢測到馬尿酸的存在，而在結腸切除志愿者體內則未發現此代謝物^[18]。作者進一步研究表明，在正常志愿者體內，約2/3的綠原酸將被結腸中的微生物群水解為咖啡酸和奎尼酸，后者在機體內繼續發生I相代謝，最終以苯甲酸形式排出體外。王素軍等亦通過Wistar大鼠腸灌流實驗證實了此結論^[19]。

3 排泄

中藥酚酸在機體內的排泄一般有以下三種途徑：①被腸道菌或腸上皮細胞代謝后分泌至腸腔，直接由糞便排泄；②經膽汁分泌至十二指腸，間接由糞便排泄；③通過腎臟的超濾過作用被清除。

大量文獻研究表明，腎臟及肝臟是中藥酚酸的重要排泄器官，如阿魏酸(70μmol/kg)經口服灌胃方式給予Wistar大鼠后，其代謝產物約72%經尿排出，僅1%由糞便排泄^[3，20]。Seigo等將紫蘇提取液以口服方式給予人體后，對提取液中的主要成分迷迭香酸進行監測，結果顯示，在藥后0~6h之間約75%迷迭香酸原形及其II相代謝產物經尿排泄^[21]。Olthof等將綠原酸(5.5mmol/人次)以口服方式給予人體后，發現其主要代謝產物馬尿酸幾乎全部經尿排泄^[20]。上述結果進一步證實，腎臟是植物酚酸的主要代謝器官。

經糞便排泄亦是中藥酚酸的重要排泄途徑。在研究槲皮素在Wistar大鼠體內的吸收機制時，Vanssa等發現，槲皮素在胃腸上皮細胞中發生II相結合后，約52%的結合型槲皮素將重新分泌入腸腔，并最終經糞便排至體外^[18]。Xu等研究腸道菌對丹酚酸B的作用時發現，有相當比例的丹酚酸B將在腸道中被腸道菌直接降解后經糞便排泄^[22]。

4 展望

雖然中藥酚酸的體內代謝研究已取得相當大的進展，但仍存在許多亟待完善的地方：①因中藥酚酸在國內外主要以保健品或飲食上市，故現有文獻多集中于動物(尤其大鼠)的體內代謝研究，而有關其在人體內的臨床前和/或臨床藥代動力學研究尚缺乏足夠的支持數據。中藥酚酸在機體內主要經II相代謝清除，鑒于II代謝酶本身具有較大的種屬差異，作者認為，開展中藥酚酸在人體內的代謝研究甚為必要；②前期的研究工作多建立在色譜分析基礎之上，而多數多酚酸的口服生物利用度在1%以下，故在中藥酚酸的代謝研究中需要建立更為精密的分析技術及分析方法，如熒光分析、LC-MS分析或LC-MS/MS分析等，以實現微量、復雜生物樣品的定性及定量檢測；③建立和完善藥代動力學模型，為中藥酚酸的研發及臨床合理用藥提供依據，并盡可能的將其體內代謝機制與藥效學機制相關聯，以期發現具有藥用價值的前體化合物；④明確參與生物轉化的I/II相代謝單酶。由于生物樣品的復雜性，多數中藥酚酸類在機體內的代謝酶譜尚未確定。

綜上所述，隨著藥學現代化進程的發展，中藥酚酸作為一類重要的飲食/藥用物質，其在機體內的代謝研究必將更為深入。預期隨著對中藥酚酸的藥效學本質認識的不斷加深，其對于人類健康的貢獻必將日趨重要。

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(責任編輯：王尚勇)