米非司酮配伍甲基睪丸素治療圍絕經期婦女子宮肌瘤的療效觀察

摘 要：目的：觀察米非司酮配伍甲基睪丸素治療圍絕經期子宮肌瘤的臨床療效。方法：40歲以上有異常子宮出血的子宮肌瘤患者57例隨機分為：Ⅰ治療組31例，給米非司酮12.5mg/日口服、甲基睪丸素5mg/日含服，連續三個月；Ⅱ對照組26例，甲基睪丸素7.5mg/日含服，連續三個月。結果：治療期間，Ⅰ組均發生閉經(100%)，其中15例(48.4%)直接進入絕經期，治療后瘤體平均縮小48.2%(P<0.01)；Ⅱ組閉經者6例，其中5例(19.2%)絕經，另16例出血減少，經期縮短，瘤體平均縮小12.5%(P>0.05)。結論：米非司酮配伍甲基睪丸素，其對抗雌孕激素的作用對圍絕經期子宮肌瘤是較為安全而有效的保守療法。

關鍵詞：子宮肌瘤；米非司酮；甲基睪丸素

中圖分類號：R711.74 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197(2008)06-057-02

子宮肌瘤是性激素依賴性腫瘤，30歲以上的婦女發病率高達20%。近年來的研究表明，子宮肌瘤的發生和消長不但和雌激素，同時也和孕激素密切相關。處于圍絕經期的子宮肌瘤患者，由于卵巢功能的衰退，體內雌激素水平的波動和肌瘤本身原因等所致的月經紊亂和異常出血的臨床表現更為突出。我院于1997年3月~2000年2月對圍絕經期有異常出血的子宮肌瘤患者采用米非司酮配伍甲基睪丸素治療，進行療效觀察，現報道如下：

1 資料與方法：

1.1 研究對象

圍絕經期有異常出血的子宮肌瘤患者57人，按就診順序隨機分為兩組：Ⅰ組為治療組31例，平均年齡46.7±3.34歲，Ⅱ組為對照組26例，平均年齡47.1±6.13歲。研究對象的入選標準①年齡≥40歲，有子宮肌瘤病史并經B超證實為子宮壁間肌瘤，一個或多個瘤體，瘤體最小直徑≥2.3cm；②有明顯的月經量過多、經期延長、或不規則陰道出血、經診刮除外內膜惡性病變者；③子宮體積≤12周妊娠大小；④不伴有子宮附件的其他腫瘤及病變者；⑤肝腎功能正常，除外心血管、血液系統、內分泌系統疾病；⑥無使用米非司酮的禁忌癥。

1.2 方法

全部病例均于治療前行刮宮術，病理除外惡性病變后，治療組給予米非司酮(北京第三制藥廠生產)12.5mg/日，同時配伍甲基睪丸素5mg/日，連續服用三個月為一療程，對照組給予甲基睪丸素7.5mg/日，連續服用三個月為一療程。

1.3 觀察指標

全部病例均于清宮術前一周內及療程結束后、停藥三個月后分別行B超檢查，由專人操作，測量子宮及肌瘤的三維徑線、子宮內膜厚度，同時檢測血常規、肝腎功能并記錄服藥期間的副反應。肌瘤體積的計算公式為：V=4/3Лabc.^[1]肌瘤體積的變化公式為：ΔV=(1-a1b1c1/abc)×100%(公式中的a.b.c分別代表肌瘤的三維半徑a1.b1.c1分別代表治療后肌瘤的三維半徑，對多發性子宮肌瘤以計算最大肌瘤體積作為代表)。全部病例均隨訪6個月，部分病例隨訪12個月。

1.4 統計學處理

兩組治療效果的顯著性比較采用t檢驗及X²檢驗。

2 結果

2.1 月經變化

服藥期間治療組全部病例均發生閉經，僅兩例有點滴陰道出血，其中有15例直接進入絕經期，余16例于停藥后37~80天恢復月經，其中6例月經稀發，異常出血未出現反復。對照組有6例出現閉經，16例經期縮短到7d以內，經量較治療前有不同程度減少，4例癥狀無變化，其中2例行子宮全切除術，2例改服米非司酮治療。療程結束后，6例閉經中除1例于停藥后27d復經外，其余5例直接進入絕經期。

2.2 血紅蛋白變化

治療前兩組病例共36人，有不同程度貧血，治療組21人，平均血紅蛋白90.4±5.9g/L，對照組15人，平均血紅蛋白91.9±6.8g/L；服藥3個月后，治療組病例貧血全部得到糾正，血紅蛋白平均升高29.7±7.61g/L，對照組血紅蛋白平均升高13.9±7.8g/L，經比較兩組差異顯著(P<0.01)。

2.3 子宮及肌瘤體積的變化

治療前兩組病例子宮及肌瘤平均體積無明顯差異，服藥3個月后，治療組子宮及肌瘤的平均體積縮小程度明顯高于對照組(P<0.01)。見表1

2.4 子宮內膜厚度與內膜病理類型變化比較：見表2

經觀察，兩組病例于治療前后子宮內膜厚度變化顯著(P<0.05)，治療后的內膜厚度較治療前明顯變薄，部分病例治療結束后取內膜做病檢，結果顯示無一例表現為內膜增生過長。

2.5 藥物副反應及隨訪

全部病例于服藥三個月后復查肝功，無一例表現肝功異常。服藥期間，治療組有6例，對照組有2例于服藥兩個月后出現輕度潮熱、出汗，停藥后癥狀消失。全部病例均隨訪6個月，異常出血癥狀均無反復。除對照組4例中斷治療外，其余病例均于停藥后3個月復查肌瘤體積無明顯增大。此外，治療組15人，對照組5人于治療后直接進入絕經期，隨訪12個月，經B超觀察，肌瘤體積繼續縮小，以治療組病例表現更為明顯。

3 討論

近年研究證明子宮肌瘤是多元性單克隆腫瘤，具有顯著的細胞遺傳學特征，通常包括常染色體與性染色體異常^[2]在子宮肌瘤的發生與發展過程中與卵巢甾體激素，尤其是雌激素(E2)，孕激素(P)密切相關。目前普遍認為，子宮肌瘤是E2、P依賴性腫瘤。E2誘發并促進肌瘤增長，肌瘤中的E2和雌激素受體(ER)濃度以及ERmRNA水平顯著高于正常子宮肌組織，P過去認為有對抗E2抑制肌瘤生長發展的作用。然而近年研究表明黃體期、孕期子宮肌瘤增大，有絲分裂活性增高，肌瘤中孕激素受體(PR)濃度及PRmRNA均高于周圍正常肌組織。筆者認為P也是促進肌瘤發生生長的重要因素。最近還有人提出，P可提高肌瘤細胞上ER含量，并能提高上皮生長因子和上皮生長因子受體含量，間接刺激肌細胞增生^[3]。基于上述理論應用抑制卵巢甾體激素的制劑可達到使肌瘤縮小、癥狀減輕的目的。1993年Murphy等^[4]，首開應用孕激素受體拮抗劑米非司酮治療子宮肌瘤之先河以來，國內外多項研究及臨床實踐表明長期應用米非司酮可以抑制肌瘤的生長，造成肌瘤萎縮。楊幼林等^[5]在應用米非司酮治療子宮肌瘤的療效觀察中發現，近絕經期的婦女服用米非司酮后可提前閉經，瘤體縮小，癥狀減消，因此可能使這些患者避免手術。我們的統計亦顯示有同樣的效果。

米非司酮是化學合成的炔諾酮的衍生物，具有更強的與PR相結合的能力。它通過①與P相似的結構與孕酮競爭PR；②抑制孕酮活性，使黃體溶解、孕酮水平降低；③抑制孕激素受體基因轉錄酶和翻譯過程，使靶組織中PR含量降低；④長期服用時，通過非競爭性對抗雌激素作用于丘腦下部-垂體-卵巢軸，抑制排卵及黃體形成，使P處于低水平。同時米非司酮還有通過抑制肌瘤細胞的有絲分裂抑制肌瘤增長的作用。這也是本文中使用與不使用米非司酮兩組對照療效差異的原因。治療組在服藥期間異常子宮出血被控制，所有病例均出現閉經，貧血糾正。其中15例(48.4%)成功的誘導絕經，而對照組僅有6例出現閉經，其中5例(19.2%)直接進入絕經期。兩組病例服藥后肌瘤體積均有不同程度的縮小，但個體差異較大，從5%~80%不等，整體比較兩者差異顯著。治療組在療程結束后，最大肌瘤平均體積縮小48.2%，本結果與易村犍等^[6]報道的米非司酮配伍甲基睪丸素治療子宮肌瘤瘤體縮小52.2%的結果相似。而對照組瘤體縮小僅12.5%，這可能與雄激素的作用機制有關。雄激素直接對抗雌激素，使子宮內膜萎縮，并直接作用于子宮肌層和血管使平滑肌收縮，出血減少。而米非司酮則通過阻斷孕激素的作用抑制肌瘤細胞的有絲分裂，抑制瘤細胞的增長改善癥狀。從而提示單用雄激素治療，遂能達到抑制肌瘤生長，縮小瘤體，減少經量的目的，但其療效明顯低于應用米非司酮與甲基睪丸素配伍兼具抗雌、孕激素作用的效果。

張岱等^[7]在對圍絕經期異常出血的子宮肌瘤患者應用米非司酮治療后，對子宮內膜超微結構觀察后指出，治療后的子宮內膜病理呈增殖期和/或分泌期變化，未見異型。本研究亦得到相似結果。部分病例于治療三個月后取內膜病檢，無一例表現為增生過長及其他異常病理類型。治療前后經B超監測子宮內膜厚度發現，治療后的子宮內膜厚度比治療前明顯變薄，差異顯著(P<0.05)，可能與雄激素的對抗雌激素使內膜萎縮以及米非司酮使內膜發生退行性變有關。

服藥期間僅有少數病例有輕度潮熱、出汗反應，停藥后癥狀消失。經隨訪無一例表現為肝功異常，異常出血無反復。對持續閉經病例隨訪12個月瘤體有繼續縮小。說明米非司酮與甲基睪丸素配伍治療圍絕經期子宮肌瘤較為安全和理想。

參考文獻：

[1] 鐘蕙芳，胡象蓮.米非司酮治療子宮肌瘤的療效觀察[J].實用婦產科，1997，13(3)：148.

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[6] 易村犍，梅卓賢，梁潔萍，等.米非司酮配伍與不配伍甲基睪丸素治療子宮肌瘤的臨床研究[J].中國實用婦科與產科，1998，14(3)：159.

[7] 張岱，李克敏.米非司酮對圍絕經期子宮肌瘤患者療效及子宮內膜的影響[J].中國婦產科臨床，2000，1(4)：197.

(責任編輯：姜付平)