藥品生產企業使用藥包材中存在的問題及對策

摘 要 目的：通過分析上海市藥品生產企業使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器的質量情況，探尋其中存在的問題，提出藥品生產企業加強藥包材管理的對策。方法：分析上海市食品藥品監督管理局2006和2007年度藥包材的抽驗數據，匯總2008年的抽驗中發現的問題。結果與討論：藥品是一種特殊的商品，當藥品生產質量管理水平逐漸提高的同時，藥品生產企業還應該充分重視藥包材的質量，保證藥品安全有效。

關鍵詞 藥包材 藥品生產企業 質量管理 

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2008)11-0492-03

作為藥品的重要組成部分，直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱“藥包材”），由于伴隨著藥品生產、流通及使用全過程，其質量好壞直接影響藥品質量。《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（以下簡稱《辦法》）于2004年6月18日經國家食品藥品監督管理局局務會審議通過，并以第13號局令的形式于同年7月20日起實施。該局令作為管理藥包材的最直接依據，在實際工作中有很大的運用價值。近年來，上海市食品藥品監督管理局每年都對全市范圍內生產和使用的藥包材進行抽驗。本文旨在通過分析上海市藥品生產企業使用藥包材的情況，探尋其中存在的問題，提出藥品生產企業加強藥包材管理的對策。

1 上海市藥品生產企業使用的藥包材質量抽驗情況

1.1 2006年和2007藥包材抽驗結果匯總［1］

2006年抽驗藥包材250件，其中不合格26件，不合格率為10.40%。其中對58家藥品生產單位，共抽驗174件，不合格23件，不合格率為13.22%。

2007年抽驗藥包材202件，其中不合格28件，不合格率為13.86%。對41家藥品生產企業，共抽驗125件，不合格13件，不合格率為 10.40%。

1.2 不合格藥包材情況分析

比較兩年上海市藥品生產企業使用藥包材的質量情況，可見不合格率呈下降趨勢。尤其是安瓿、丁基膠塞和塑料瓶等2006年不合格率較高的品種在2007年的抽驗中不合格率明顯降低。經分析后認為，主要是由于經過前一年的抽驗，特別是對不合格藥包材的立案查處，對藥品生產企業起到正向引導作用。一方面藥品生產企業會停止使用質量較差的藥包材，選擇較為可靠的藥包材供應商；另一方面，藥包材生產企業為了維持市場份額，加強質量控制，努力提高產品質量。

分析前兩年藥包材的不合格項目可以看出，每個品種的不合格項目都比較集中。比如安瓿的折斷力，由于藥品生產企業希望安瓿有較高的上機率，安瓿生產企業為了滿足客戶要求，生產的安瓿往往高于標準中設定的數值，造成了較高的不合格率。但通過抽驗和在案件查處中的宣傳教育，安瓿生產和使用單位取得了共識，以符合國家標準為生產產品的第一要件。丁基膠塞的熾灼殘渣項目，完全是由于藥包材生產單位擅自更改配方造成。幾大類藥包材的正己烷浸出物項目不合格，也大多是因為藥包材生產單位添加劑使用不當或原料中的殘留物超標所致。

1.3 檢驗不合格引出的未經注冊藥包材

1.3.1 紅外圖譜不符合規定

歷年的抽驗中都出現紅外圖譜項目不合格的包材，尤其集中在丁基膠塞、復合膜和塑料瓶中。主要是由于藥包材生產企業未取得某些產品的“藥包材注冊證”（以下簡稱“注冊證”），例如某些藥包材生產企業僅取得了丁基膠塞的注冊證而無涂膜丁基膠塞的注冊證；復合膜的某一層或幾層系非注冊申報的材質；塑料瓶用的原料粒子和申報時的不一致。雖然只是一個檢測項目存在偏差，但按照《辦法》的界定，仍被視為使用了未獲得“注冊證”的藥包材。

1.3.2 三氧化二硼含量不符合規定

自從廢止了管制玻璃瓶的通則標準后，國家藥包材標準對鈉鈣玻璃管制玻璃瓶、低硼硅玻璃管制玻璃瓶和中性玻璃瓶等有各自的標準。其中最明顯的區分是三氧化二硼含量。某藥品生產企業提供了低硼硅玻璃管制玻璃瓶注冊證及其生產廠家對應的出廠報告，生產廠家未取得中性玻璃管制玻璃瓶的注冊證。產品外包裝標識也是“低硼硅玻璃管制玻璃瓶”。而檢驗顯示，樣品為中性玻璃管制玻璃瓶。雖然普遍認知上，中性管制玻璃瓶質量和對藥物的影響都優于低硼硅玻璃管制玻璃瓶，但從管理秩序來說，該藥品生產企業仍屬使用了未獲得注冊證的藥包材。

2 2008年調研上海市藥品生產企業使用藥包材發現的問題

2008年筆者通過對上海市藥品生產企業在用藥包材的調研，發現了抽驗質量不符合規定之外的幾種常見情況。

2.1 使用無效注冊證藥包材

在調研中發現，藥品生產企業使用未獲得注冊證的藥包材，主要原因是疏忽了對藥包材的供應商審計。

2.1.1 注冊證過期

特別是一些進口藥包材，進口注冊往往由一些國內的代理公司操辦，而其中非專業的代理公司往往會疏忽注冊證到期等情況，造成藥品生產單位使用注冊證過期的藥包材(即未獲得注冊證的藥包材)。

2.1.2 地方文號轉國家文號

2007年起是國內絕大部分藥包材的換證年。一些地方文號的藥包材注冊證到期，按規定要換發國家文號。在換證過程中，往往一個注冊證產品會拆成幾個產品進行注冊。例如地方文號的管制玻璃瓶，再注冊時往往會被要求拆成鈉鈣玻璃管制玻璃瓶、低硼硅玻璃管制玻璃瓶和中性玻璃管制玻璃瓶等分別注冊。根據“關于藥包材再注冊等有關問題的復函”（食藥監注函［2006］65號），只有其中的一個品種可以作為再注冊提出申請，其他的作為新品重新注冊。根據國家食品藥品監督管理局“關于藥包材注冊證有效期問題的復函”（食藥監注函號［2007］70號，以下簡稱“復函”），凡已正式受理的再注冊申請，其藥品批準文號在再注冊審查期間可以繼續使用。藥品使用單位如疏于管理，很可能將幾種藥包材混為一談。

2.1.3 再注冊被拒

某些藥包材生產企業，在再注冊時，提出要對產品進行配方或者工藝的調整，這種情況下，受理單位往往會拒絕作為再注冊形式受理，而要求作為新產品注冊。由于進行藥物相容性實驗等需要較長的周期，且不適用“復函”中的情況。藥品生產單位一旦購入使用，則被認為使用了未獲得注冊證的藥包材，后果十分嚴重。

2.2 標準本身存在問題

藥包材標準本身可能不是特別合理，造成在標準執行過程中發生偏差，此類情況在企標品種或進口品種中常見。以下兩種情況有一定代表性。

2.2.1 低密度聚乙烯固體藥用膜、袋

該品種抽驗中常會發現正己烷不揮發物項目不合格的情況，該品種質量標準YBB00072005中，指標有不合理之處。由于正己烷不揮發物的檢驗結果與材質的厚度有直接關系，厚度越薄，正己烷不揮發物結果越低。厚度薄了，產品的阻隔性能（水蒸氣透過率、氧氣透過率）會達不到要求。這一對矛盾的指標往往會使生產企業無所適從，顧此失彼。

2.2.2 某些進口的丁基膠塞

此類丁基膠塞同一生產廠家也會有眾多配方，而注冊時往往選擇一種配方的產品。制定的參數很可能不適用于其他配方產品。而藥品生產單位無法判別膠塞的配方。往往會造成使用不合格藥包材的情況。

3 提高藥品生產企業藥包材管理水平的對策

分析上海市藥品生產企業存在的問題，根據在調研中掌握的情況，筆者認為可以通過以下幾方面提高使用藥包材過程中的管理水平。

3.1 規范對藥包材的供應商管理

藥品生產企業對藥包材供應商的管理要體現在全過程中。首先，在選擇供應商時就要對國家食品藥品監督管理局的基礎數據庫進行檢索，確認選擇有注冊證的產品。并搜集歷年各地藥包材抽檢的結果，選擇那些抽檢質量可靠的廠家。

藥品生產企業要將藥包材的審計納入原輔料的審計管理，如條件允許，應進行現場審計，以確定藥包材生產企業的生產管理和質量管理能力。審計通過后，還要確認再次審計的周期，定期對藥包材生產企業進行回訪和有關材料的更新。符合審計要求的供應商產品列入合格供應商目錄，供物流部門收貨驗收時參考。

3.2 加強對購入藥包材的驗收管理，提高檢測能力

對于購入的藥包材，藥品生產企業應要求藥包材廠家出具全檢報告書（非每批必檢項目除外）。如供應商生產地址改變或外包裝標識內容與批準內容不符，倉庫驗收人員應拒收產品。

藥品生產企業應提高對藥包材的檢測能力，除了保證上機率的一些外觀、尺寸指標外，應該逐步提高對各類藥包材易不合格項目的檢測能力。對于藥包材的理化項目檢測，藥品生產企業基本具備檢測條件。比如玻璃瓶的內表面耐水性、塑料瓶的正己烷浸出物、丁基膠塞的熾灼殘渣項目。部分較難開展的檢測項目可委托第三方檢測機構進行。藥品生產企業也可以定期要求藥包材生產企業送檢或自行送檢，以評估對產品的檢測能力。

3.3 提高藥品生產企業對藥包材的管理水平

藥品生產企業對每個使用的藥包材進行材料整理歸檔，定期檢查，及時發現注冊證過期等情況。質量管理部門應由專人跟蹤市場上藥包材的質量情況和藥包材的質量標準變化情況，比對企業使用的藥包材，進行調整。

3.4 藥品生產企業對抽驗不合格藥包材的處置

對于不合格藥包材，藥品生產企業應該立即停止使用，如印刷有企業標識的產品應該就地銷毀；如非專屬藥包材，且材料可以回收利用，可經過藥監部門同意，進行處置。《辦法》中“已包裝藥品的藥包材應當立即收回并由藥品監督管理部門監督處理”的條款很難理解。已使用不合格藥包材的產品，特別是注射劑類高風險品種，筆者認為不宜進行內包裝的返工。上海局在案件查處實踐中，會采取專家評估各類藥包材不合格項目風險的方法。如果經評估，藥包材不合格項目確實屬于高風險項目，會對藥品質量產生不良影響，則要求藥品生產企業對使用了不合格包材的藥品進行召回并銷毀。

4 結語

藥品是一種特殊的商品，在藥品生產管理水平逐漸提高的同時，藥品生產企業還應該充分重視直接接觸藥品的包裝材料和容器的質量和法律法規符合性，提高企業對藥包材的管理水平，保證藥品安全、有效。

參考文獻

1 胡駿.上海市藥包材質量現狀和監管對策［J］.上海醫藥，2008，29（5）：200－201.

2 胡駿.查處藥包材案的幾點思考［N］.中國醫藥報，2008－06－28（A06）.

(收稿日期：2008-10-14)